速碧林-低分子肝素之大不同

1、低分子肝素之大不同低分子肝素之大不同 2 2 醫(yī)生短信注冊（會議現(xiàn)場）醫(yī)生短信注冊（會議現(xiàn)場） 參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽獎參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽獎 短信格式：會議代碼，醫(yī)院名稱，科室，醫(yī)生姓名短信格式：會議代碼，醫(yī)院名稱，科室，醫(yī)生姓名 請編輯短信：請編輯短信： KHF*，廣西醫(yī)科大一附院，心內(nèi)科，醫(yī)生姓名，廣西醫(yī)科大一附院，心內(nèi)科，醫(yī)生姓名 發(fā)送至發(fā)送至請核對收到確認(rèn)短信，內(nèi)容為請核對收到確認(rèn)短信，內(nèi)容為“您已經(jīng)成功注冊本次會議，您已經(jīng)成功注冊本次會議， 祝您參會愉快祝您參會愉快” 3 3 低分子肝素低分子肝素(LMWH)是不同的是不同的

2、權(quán)威共識權(quán)威共識 美國藥品與食品管理局（美國藥品與食品管理局（FDA）1 “FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某 一特定LMWH不能與其他LMWH互換” 美國胸科醫(yī)師學(xué)會（美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）2 “LMWH是通過不同的方法解聚而 成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學(xué)特性和抗凝活性存在差異， 并且在臨床應(yīng)用時(shí)不可相互替代 國際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟國際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2006專家共識（專家共識（ICS）3 “目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。 LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認(rèn)對這些藥物進(jìn)行治療 互換是不合適的” 世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（

3、WHO）4 “本機(jī)構(gòu)認(rèn)為所有的LMWHs在許多方面的確是不同的， 包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ” 1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672. 2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61. 4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Hepari

4、n,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999. 4 4 普通肝素是一個復(fù)雜的混合物普通肝素是一個復(fù)雜的混合物 肝素是一類糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以14 鍵連 接起來的重復(fù)二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含10 30 個二糖單位不等,分子量300030000, 平均分子量 15000。 肝素中包含10 種不同的單糖(4 種糖醛酸和6 種葡萄糖 胺) , 從而使得肝素的整個結(jié)構(gòu)變得異常復(fù)雜, 到目前為 止, 肝素的精確結(jié)構(gòu)還不清楚。 成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能與AT(抗凝血酶 ) 結(jié)合 肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展.高寧國

5、等,生物工程進(jìn)展1999,Vo l. 19,No. 5 Chest 2001; 119;64S-94S 5 5 普通肝素抗凝機(jī)制普通肝素抗凝機(jī)制 肝素加速抗凝血酶反應(yīng)依賴于一個獨(dú)特的戊糖序列, 約占自 然肝素鏈的三分之一。含戊糖序列的肝素鏈與A T具有高度 親和性, 并且誘導(dǎo)構(gòu)象變化從而激活A(yù) T 。缺乏該序列的肝 素對AT的親和性低1000 倍, 并且激活能力也很弱。 AT對Xa 的抑制只需要構(gòu)象的變化, 因而只需戊糖序列, 而 對II a 的抑制不僅需要戊糖序列, 至少還需要戊糖序列附近 的13 個糖殘基, 這樣長度的肝素鏈才能作為橋梁, 使A T 與 II a 都結(jié)合上形成一個三元復(fù)合體

6、, 加速對II a 的抑制。 肝素結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展.高寧國等,生物工程進(jìn)展1999,Vo l. 19,No. 5 IIa Xa ATIII 6 6 低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素由普通肝素制成 低分子肝素都是以未分級肝素（低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）為原料，用物理、化學(xué)等方法將）為原料，用物理、化學(xué)等方法將 其分解或降解所得。其分解或降解所得。 低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。 普通肝素和低分子肝素間藥代動力學(xué)普通肝素和低分子肝素間藥代動力學(xué),抗凝活性及其他生物活性不同抗凝活性及其他生物活性不同,主要主要 源自兩者和循

7、環(huán)及細(xì)胞上蛋白的結(jié)合屬性不同。源自兩者和循環(huán)及細(xì)胞上蛋白的結(jié)合屬性不同。 物理：過濾物理：過濾 化學(xué)：解聚化學(xué)：解聚 酶學(xué)：肝素酶酶學(xué)：肝素酶 高親和力戊糖結(jié)構(gòu)高親和力戊糖結(jié)構(gòu) 普通肝素 分子量15000 低分子肝素 分子量5000 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 7 7 低分子肝素血漿蛋白結(jié)合更少低分子肝素血漿蛋白結(jié)合更少 低分子肝素低分子肝素 （平均分子量（平均分子量5000） 普通肝素普通肝素 （平均分子量（平均分子量15000） AT血漿蛋白血漿蛋白 低分子肝素與AT以外的蛋白結(jié)合少于UFH 劑量的量效關(guān)

8、系更可預(yù)測 藥代動力學(xué)更容易掌控劑量 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 8 8 低分子肝素與血小板和低分子肝素與血小板和PF4結(jié)合更少結(jié)合更少 研究顯示，肝素與血小板和研究顯示，肝素與血小板和PF4的結(jié)合與糖鏈的長度相的結(jié)合與糖鏈的長度相 關(guān)。糖鏈越長，結(jié)合越多。關(guān)。糖鏈越長，結(jié)合越多。 低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和PF4的結(jié)的結(jié) 合，從而使肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（合，從而使肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生率）的發(fā)生率 大大降低。大大降低。 使用UFH的患者

9、發(fā)生率為13（牛源性比豬源性肝素更常見）。 使用LMWH的患者發(fā)生率為00.8。 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition CHEST 2009; 135:16511664 9 9 低分子肝素與骨細(xì)胞結(jié)合更少低分子肝素與骨細(xì)胞結(jié)合更少 低分子肝素更少的跟骨細(xì)胞結(jié)合，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞激活影響小，低分子肝素更少的跟骨細(xì)胞結(jié)合，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞激活影響小， 從而減少骨質(zhì)流失。從而減少骨質(zhì)流失。1 研究顯示，低分子肝素顯著改善研究顯示，低分子肝素顯著改善UFH引起的骨代謝異常。引起的骨代謝異常。2 1. Hirsh J,

10、etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 2. Lai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif Organs, 2001;24(7);447-455 1010 Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8 與與UFHUFH相比，相比， 速碧林速碧林顯著改善血透患者血脂顯著改善血透患者

11、血脂 1111 從普通肝素到低分子肝素從普通肝素到低分子肝素 肝素的分子量顯著降低肝素的分子量顯著降低 使用方便性和安全性大大提高使用方便性和安全性大大提高 1212 低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因 制備工藝不同制備工藝不同 分子結(jié)構(gòu)和分子量不同分子結(jié)構(gòu)和分子量不同 療效與安全性不同療效與安全性不同 1313 低分子肝素的制備方法低分子肝素的制備方法 物理分離法物理分離法 主要方法有：有機(jī)溶劑沉淀法（如乙醇分級沉淀法）、凝膠過濾法、親 和層析法、離子交換層析法、超濾法 大多用于結(jié)構(gòu)測定及生物活性的研究，目前尚未見到大批量生產(chǎn)的報(bào)道 化學(xué)裂解法化學(xué)裂解法 主要有：亞硝酸控制解聚降解法、

12、過氧化物降解法、 消除降解法、自由 基催化降解法、肝素酶降解法等 不同的降解反應(yīng)所得的產(chǎn)品的末端結(jié)構(gòu)不同，從而導(dǎo)致其生物功能也不 盡相同。 1414 不同低分子肝素的制備方法不同低分子肝素的制備方法 低分子肝素都是以未裂解肝素（低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）為原料，用物理、）為原料，用物理、 化學(xué)等方法將其分解或降解，得到的具有較低相對分子質(zhì)化學(xué)等方法將其分解或降解，得到的具有較低相對分子質(zhì) 量（量（Mr）的組分或片段。）的組分或片段。 目前目前FDA批準(zhǔn)的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝批準(zhǔn)的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝 酸裂解法（那屈肝素、達(dá)肝素），酸裂解法（那屈肝素、達(dá)

13、肝素），消除化學(xué)解聚法（依消除化學(xué)解聚法（依 諾肝素），諾肝素）， 肝素酶消化法（亭扎肝素）肝素酶消化法（亭扎肝素） 目前國內(nèi)的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。目前國內(nèi)的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。 Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 中國生化藥物雜志 2004年第25卷第1期 1515 歐洲和中國藥典針對歐洲和中國藥典針對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同標(biāo)準(zhǔn)不同 2008歐洲藥典 中國生化藥物雜志 2004年第25卷第1期 歐洲藥典對各個品種的歐洲藥典對各個品種的LMWH有明確的細(xì)分標(biāo)準(zhǔn)有明確的細(xì)分標(biāo)準(zhǔn) ，中國藥典尚未細(xì)分，中國藥典尚未細(xì)分LMWH，只有

14、一個標(biāo)準(zhǔn)。，只有一個標(biāo)準(zhǔn)。 歐洲藥典中對產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目較多，尤其對歐洲藥典中對產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目較多，尤其對 雜質(zhì)控制有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典的規(guī)定比較簡雜質(zhì)控制有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典的規(guī)定比較簡 略。略。 1616 歐洲和中國藥典對歐洲和中國藥典對LMWH標(biāo)準(zhǔn)不同標(biāo)準(zhǔn)不同 歐洲藥典中國藥典 分子量標(biāo)準(zhǔn) 平均MW在8000以下，小于 8000的級分不少于60 達(dá)肝素56006400 依諾肝素38005000 那屈肝素36005000 平均MW在8000以下，小于 8000的級分不少于60 抗凝活性標(biāo)準(zhǔn) 抗Xa因子與抗IIa因子活性不 小于1.5 抗Xa因子與抗IIa因子活性不小 于1.5 雜

15、質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 涵蓋產(chǎn)品性狀，亞硝酸鹽含量， 亞硝胺含量等標(biāo)準(zhǔn) 無明確規(guī)定 2008歐洲藥典 中國生化藥物雜志 2004年第25卷第1期 1717 速碧林獨(dú)特制備工藝速碧林獨(dú)特制備工藝 1818 亞硝酸鹽亞硝酸鹽 低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì)低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì) 亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì)亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質(zhì) 亞硝酸降解法是一種常見的低分子肝素制備方法 亞硝酸鹽廣泛應(yīng)用與食品、工業(yè)生產(chǎn)中 亞硝酸鹽過量會導(dǎo)致帶遺傳毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生亞硝酸鹽過量會導(dǎo)致帶遺傳毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生 Kilfoy, BA，2010，Int J Cancer. Coss, A. Am J Epid

16、emiol 2004;159(7): 693-701 Huang, Y. G，Mutat Res1996， 358(1): 7-14 Rogers, M. A., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995， 4(1): 29-36. 1919 研究顯示研究顯示 那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達(dá)肝素那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達(dá)肝素 G. Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49 (2009) 1179-1184 NO2- 亞硝酸鹽 NNO 亞硝胺 注： 亞硝酸鹽是亞硝胺類 化合

17、物的前體物質(zhì)。 亞硝胺是強(qiáng)致癌物， 2020 制備工藝和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的不同，使各種低分子制備工藝和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的不同，使各種低分子 肝素表現(xiàn)出不同的分子結(jié)構(gòu)和分子量分布肝素表現(xiàn)出不同的分子結(jié)構(gòu)和分子量分布.從從 而各種低分子肝素的藥代動力學(xué)特點(diǎn)而各種低分子肝素的藥代動力學(xué)特點(diǎn),抗凝療抗凝療 效和安全性也不同。效和安全性也不同。 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 2121 低分子肝素為什么會不同低分子肝素為什么會不同 制備工藝不同制備工藝不同 分子結(jié)構(gòu)和分子量不同分子結(jié)構(gòu)和分子量不同 療效與安全性不同療效與安全性不同 222

18、2 低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)各不相同低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)各不相同 那屈肝素 依諾肝素 達(dá)肝素 1 2+ Ca3/2 n -O 3SO - HO CH2OH O O OH R OR O O NHR O OR CH2OR O - OH CO2 OSO3 HO O 2 R3 ONa OR1HO NH HO R2 HO ONa OR1OR1 OR1R1O NH R2 R n R1 = R2 = H SO3Na or orSO3Na CH3 2323 各種低分子肝素的平均分子量不同各種低分子肝素的平均分子量不同 低分子肝素平均分子量 速碧林36005000道爾頓 克賽35005500道爾頓 法安明56006

19、400道爾頓* 立邁青8000道爾頓 萬脈舒8000道爾頓 博璞青36005000道爾頓 齊征7500道爾頓道爾頓) 速碧林速碧林的分子量的分子量7500道爾頓的長鏈的比例最少道爾頓的長鏈的比例最少: 7500 道爾頓道爾頓 (%) Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91 2525 分子量的不同會帶來什么樣的差異？分子量的不同會帶來什么樣的差異？ 2626 含有與AT高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖 (18糖，即5400道爾頓) 含有高親合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖 (5糖,約1800道爾頓,5400 抗Xa抗IIa 或 無抗凝活性 IIaII 纖維

20、 蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 外源性途徑內(nèi)源性途徑 Xa Chest 2001; 119;64S-94S 低分子量肝素,是各種糖胺分子的混合物, 具有較強(qiáng)的抗Xa 作用和較弱的抗 IIa 作用, 其體外特性常以抗Xa/IIa 值表示。 抗凝血因子IIa的分子在血漿中迅速消失,低分子肝素藥代動力學(xué)參數(shù)(半衰期 等)是根據(jù)血漿中抗凝血因子Xa活性的改變來進(jìn)行的。 2828 低分子肝素，共性與個性低分子肝素，共性與個性 共性: o 都是混和物,較UFH糖鏈更短，平均分子量更低; o 主要通過腎臟清除,與AT(抗凝血酶)以外的血漿蛋白和血小板結(jié)合得更少 o 藥代動力學(xué)可預(yù)測性更強(qiáng),個體差異更小,不需常規(guī)

21、監(jiān)測. 個性: o 低分子肝素間的抗凝活性差異源于不同的分子結(jié)構(gòu)及分子量構(gòu)成 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 藥物說明書 生物利用度達(dá)峰時(shí)間單位包裝劑量WHO抗Xa單位 那屈肝素近 100%2.25-4.5小時(shí)0.3ml(2850IU) 3075IU anti-Xa 依諾肝素近 100%3-5小時(shí)0.4ml(40mg)4000IU anti-Xa 達(dá)肝素876%4小時(shí)0.2ml(16mg)2500IU anti-Xa 2929 低分子肝素為什么會不同低分子肝素為什么會不同 制備工藝不同制備工藝不同 分子結(jié)構(gòu)分子量

22、不同分子結(jié)構(gòu)分子量不同 療效與安全性不同療效與安全性不同 3030 與其它與其它LMWH相比相比 速碧林速碧林抗凝活性最高抗凝活性最高 3131 速碧林速碧林抗抗a因子因子0.5IU/L患者百分?jǐn)?shù)患者百分?jǐn)?shù) 明顯高于達(dá)肝素明顯高于達(dá)肝素 邱朝輝等.老年醫(yī)學(xué)與保健.2008; 14(4): 207-211 研究設(shè)計(jì)：本研究采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、單中心設(shè)計(jì)，76例入選的ACS患者隨 機(jī)分為依諾肝素組（1mg/kg）、那屈肝素組（0.01mg/kg）和達(dá)肝素組 （120IU/kg）,每12小時(shí)皮下注射一次，至少使用48小時(shí)后行冠狀動脈造影或PCI， 所有手術(shù)在末次注射LMWH后8小時(shí)內(nèi)完成，術(shù)中不

23、追加LMWH或UFH，比較三藥的 抗凝活性 3232 不同不同LMWHLMWH的血小板活化情況的血小板活化情況 研究證實(shí)在多種研究證實(shí)在多種LMWHLMWH中：那屈肝素與血小板活化作用最小，中：那屈肝素與血小板活化作用最小， 與血小板相互作用少則出血少與血小板相互作用少則出血少 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 那屈肝素那屈肝素依諾肝素依諾肝素達(dá)肝素達(dá)肝素 UFHUFH 血小板活化血小板活化 (%)(%) Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353 達(dá)肝素比其他達(dá)肝素比其他LMWH

24、LMWH接近接近UFHUFH （兔模型研究結(jié)果） 3333 不同不同LMWH的出血時(shí)間不同的出血時(shí)間不同 出血時(shí)間（秒） Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353 （兔模型研究結(jié)果） 3434 Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700 (%) 7.3% 11.5% p=0.012，NNH*=24 0 2 4 6 8 10 12 14 依諾肝素 40 mg 那屈肝素 0.3 mL FX140研究中研究中,主要出血事件的比較主要出血事件的比較 在腫

25、瘤手術(shù)患者在腫瘤手術(shù)患者VTE的預(yù)防研究中，的預(yù)防研究中， 與依諾肝素相比，速碧林與依諾肝素相比，速碧林的出血事件發(fā)生率更低的出血事件發(fā)生率更低 n多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù) n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依諾肝素 40 mg (4000 IU) qd, 36 *NNH: number needed to harm, 預(yù)防1 例不良事件的發(fā)生， 需要治療的總例數(shù) 3535 1.4% 1 DVT; 0 PE (%) 0.2% 0.5 1.0 1.5 p 0.05 5 DVT; 5 PE 依諾肝素 40 mg 那屈肝素 0.3 mL FX

26、140研究中，臨床的癥狀性VTE發(fā)生率 n多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù) n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依諾肝素 40 mg (4000 IU) qd, 在腫瘤手術(shù)患者在腫瘤手術(shù)患者VTE的預(yù)防研究中，的預(yù)防研究中， 與依諾肝素相比速碧林與依諾肝素相比速碧林的癥狀性的癥狀性VTE發(fā)生率更低發(fā)生率更低 Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700 速碧林速碧林是唯一被證實(shí)較是唯一被證實(shí)較UFH， 顯著降低普外科手術(shù)后顯著降低普外科手術(shù)后VTE的低

27、分子肝素的低分子肝素 等同于UFH 較UFH， 無癥狀DVT 風(fēng)險(xiǎn)的降低 N=2917 5個研究 N=2921 11個研究 N=2764 10個研究 N=4919 7個研究 P=0.70P=0.55P=0.29P=0.02 相對風(fēng)險(xiǎn)值小于1（并且P值小于0.05），提示該低分子肝素較UFH更有效。 Mismetti P et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88:913-

28、30. 3737 速碧林速碧林在注射部位的局部耐受性最佳在注射部位的局部耐受性最佳 Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992 60 50 40 30 20 10 0 % 血腫血腫腫脹腫脹水腫水腫疼痛疼痛灼熱灼熱瘙癢瘙癢 P0.05 P0.01 圖圖1. 體征和癥狀出現(xiàn)的頻率體征和癥狀出現(xiàn)的頻率 速碧林速碧林0.3ml依諾肝素依諾肝素20mg 依諾肝素依諾肝素40mg 3838 Thrombosis research (2008) 122: 293-298 產(chǎn)品患者人數(shù)治療方案研究結(jié)果 依諾肝素612040mg/天，治療7.5個月BM

29、D大大降低 依諾肝素1640mg/天，治療6個月14%患者BMD下降10% 依諾肝素vs.那屈肝素42例依諾肝素 15例那屈肝素 1mg/kg/天，治療2年 15000IU/天，治療3個月 股骨BMD下降4.8%，腰椎 BMD下降3.8% 股骨BMD下降1.35%，腰 椎BMD下降1.2% 達(dá)肝素vs,對照組55例達(dá)肝素 20例對照組 5000IU/天，治療3442周腰椎BMD下降4.2% 腰椎BMD下降3.6% 長期應(yīng)用低分子肝素治療引起的骨密度下降的臨床研究 BMD: 骨密度 與常用低分子肝素相比，接受那屈肝素與常用低分子肝素相比，接受那屈肝素 （速碧林（速碧林）治療患者骨密度下降少）治療

30、患者骨密度下降少 3939 M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993 速碧林速碧林 世界首創(chuàng)的低分子肝素世界首創(chuàng)的低分子肝素 1976年由法國CHOAY研究所發(fā)明了 全球第一個LMWH（低分子肝素）， 并在1978年獲得專利，這就是那屈肝 素（速碧林 ）。 LMWH（低分子肝素）的問世堪稱抗 凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生 深遠(yuǎn)的影響。 4040 無菌的生產(chǎn)車間無菌的生產(chǎn)車間 嚴(yán)格控制的生產(chǎn)質(zhì)量嚴(yán)格控制的生產(chǎn)質(zhì)量 4141 速碧林速碧林豐富的臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床使用經(jīng)驗(yàn) 超過超過25年年的全球臨床使用經(jīng)驗(yàn)的全球臨床使用經(jīng)驗(yàn) 超過超過15年年的中

31、國臨床使用經(jīng)驗(yàn)的中國臨床使用經(jīng)驗(yàn) 4242 超過200萬中國患者 使用過速碧林 ！ IMS China Hospital Audit 4343 速碧林速碧林豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 心內(nèi)科 Gurfinkel研究，1995 FRAX.I.S研究，1999 骨科 Blanchard研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008 關(guān)于下肢創(chuàng)傷后石膏繃帶固 定患者的研究，1993 腎內(nèi)科 P.LEBON研究，1995 Stefoni研究，2002 婦科 Cyrkowicz研究，2002 血管外科 Prandoni研究，2004 Lopez-Beret研究，2001 呼吸科

32、Fraisse研究，2000 腫瘤科 Marassi研究，1993 MALT研究，2005 FX140研究，2006 PROTECHT研究，2009 4444 總總 結(jié)結(jié) 不同的低分子肝素是不同的不同的低分子肝素是不同的 不同低分子肝素的制備方式是不同的 低分子肝素是一種混合物，不同低分子肝素分子結(jié)構(gòu)平均分子量不同， 進(jìn)而其療效與安全性也會有不同 速碧林速碧林擁有豐富的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床應(yīng)用實(shí)踐，臨床擁有豐富的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床應(yīng)用實(shí)踐，臨床 上最可信賴的低分子肝素上最可信賴的低分子肝素 4545 速碧林用法用量速碧林用法用量 適應(yīng)癥 用量 用法 VTE 治療性 用藥 對已經(jīng)形成VTE 的治療 每次注射劑量85IU； 依據(jù)患者體重范圍， 按0.1