滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展

1、 治療指數(shù)小的藥物通常需控速給藥，而為此設(shè)計(jì)的各種輸液治療指數(shù)小的藥物通常需控速給藥，而為此設(shè)計(jì)的各種輸液 裝置具有費(fèi)用高、使用不便等缺點(diǎn)，因此控釋制劑的研制成為藥裝置具有費(fèi)用高、使用不便等缺點(diǎn)，因此控釋制劑的研制成為藥 劑學(xué)的重要課題?？蒯屩苿┬柙谔囟ǖ臅r(shí)間內(nèi)按特定的速率釋放劑學(xué)的重要課題。控釋制劑需在特定的時(shí)間內(nèi)按特定的速率釋放 一定量的藥物。通過擴(kuò)散控釋屏障一定量的藥物。通過擴(kuò)散控釋屏障(如骨架釋藥系統(tǒng)如骨架釋藥系統(tǒng))給藥，雖靈給藥，雖靈 活可靠，但最大釋藥速度為每小時(shí)活可靠，但最大釋藥速度為每小時(shí)0.2ug/cm，故應(yīng)用受到了限故應(yīng)用受到了限 制。而以滲透壓為釋藥動(dòng)力的滲透泵，速率可比

2、擴(kuò)散釋藥高幾個(gè)制。而以滲透壓為釋藥動(dòng)力的滲透泵，速率可比擴(kuò)散釋藥高幾個(gè) 數(shù)量級(jí)，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。數(shù)量級(jí)，較骨架系統(tǒng)的恒釋特征更明顯，是最理想的控釋制劑。 滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展 滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展 含義：含義：利用滲透泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透利用滲透泵技術(shù)制成的控釋制劑，它是利用體系與環(huán)境滲透 壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計(jì)的一類制劑。壓差產(chǎn)生恒速釋藥原理而設(shè)計(jì)的一類制劑。 應(yīng)用滲透原理設(shè)計(jì)的體系：應(yīng)用滲透原理設(shè)計(jì)的體系： （1）口服：）口服：大多為滲透泵片大多為滲透泵片 （2）非口服：）非

3、口服：滲透泵栓、微型泵、電滲透控制閥滲透泵、滲滲透泵栓、微型泵、電滲透控制閥滲透泵、滲 透泵膜、眼用滲透泵透泵膜、眼用滲透泵 n滲透泵控釋片：滲透泵控釋片：以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。 將水溶性藥物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣將水溶性藥物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣 層，用激光鉆孔機(jī)在片劑衣層穿插一適宜大小的釋藥層，用激光鉆孔機(jī)在片劑衣層穿插一適宜大小的釋藥 孔，在消化液中透過衣膜滲入的水溶解固體藥物而形孔，在消化液中透過衣膜滲入的水溶解固體藥物而形 成膜內(nèi)外的滲透壓差，藥物至釋放孔中流出。成膜內(nèi)外的滲透壓差，藥物至釋放孔中流出。 滲透泵控釋制劑的研

4、究進(jìn)展?jié)B透泵控釋制劑的研究進(jìn)展 特點(diǎn)特點(diǎn)：（1）滲透壓為釋放動(dòng)力滲透壓為釋放動(dòng)力 （2）零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)特征）零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)特征 （3）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境）釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、值、 胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響 （4）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等）體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等 目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。目前已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。 既使胃腸道內(nèi)容物及黏液包裹了 體系表面，藥物仍能同樣釋放 通過體外溶出度實(shí)驗(yàn)可預(yù) 測體內(nèi)釋藥速率 控釋制劑 滲透泵控釋制劑的發(fā)展過程滲透泵控釋制劑的發(fā)展過程 最早出現(xiàn)：最早出現(xiàn)：Rose- Nelson型滲透泵型滲透泵 奠定基礎(chǔ)：奠定基

5、礎(chǔ)：Higuchi-Theeuwes型滲透泵片型滲透泵片 走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用：初級(jí)單室滲透泵走向工業(yè)化生產(chǎn)和臨床實(shí)際應(yīng)用：初級(jí)單室滲透泵 水室水室藥室藥室 鹽室鹽室 （滲透活性物質(zhì)）（滲透活性物質(zhì)） 釋藥孔釋藥孔 彈性隔膜彈性隔膜 不透性剛性膜不透性剛性膜 半透性剛性膜半透性剛性膜 Rose-Nelson 型滲透泵模式圖型滲透泵模式圖 Rose-nelson osmotic pump 半透性剛性膜半透性剛性膜 釋藥孔釋藥孔 滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì) （鹽室）（鹽室） 藥室藥室 不透性彈性隔膜不透性彈性隔膜 Higuchi-Theeuwes型滲透泵片模式圖型滲透泵片模式圖 Higuch

6、i-theeuwes osmotic pump 滲透活性物質(zhì)（藥室）滲透活性物質(zhì)（藥室） 半透膜半透膜 釋藥孔釋藥孔 初級(jí)單室滲透泵片模式圖初級(jí)單室滲透泵片模式圖 Elementary osmotic pump 影響滲透泵釋放藥物的因素影響滲透泵釋放藥物的因素 q半透膜材料的性質(zhì) q滲透活性物質(zhì) q釋藥孔 q半透膜的厚度 q滲透泵的表面積 WVTR（膜對(duì)水蒸氣的透過速率）大， 滲透泵吸水速率大，釋藥快 用量多少?zèng)Q定零級(jí)釋放時(shí)間的長短，要求系 統(tǒng)內(nèi)滲透壓比胃腸道體液的滲透壓大67倍 孔徑大小是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵?？讖教。幰号挪怀?去，孔徑太大，則無法控釋，通常為100 300um 與體系零級(jí)釋藥

7、速率成正比 過薄，影響膜的堅(jiān)固度，過厚，釋藥速率達(dá) 不到要求 滲透泵控釋制劑的制備工藝滲透泵控釋制劑的制備工藝 成膜材料的選擇成膜材料的選擇 滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇 釋藥孔徑的設(shè)計(jì)釋藥孔徑的設(shè)計(jì) 滲透泵控釋制劑的制備工藝滲透泵控釋制劑的制備工藝 成膜材料成膜材料 成膜材料 增塑劑 致孔劑 主要是多元醇類及其衍生物或水溶性高分 子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液 和水分子均可以通過膜孔上的微孔。在一 定程度上增強(qiáng)膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵 制劑的制備工藝簡化。 調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐 受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所產(chǎn)生的較大 的滲透壓，保證用藥的安全性。 最常用的是醋酸纖維素，

8、醋酸纖維素的乙?；蕸Q 定其對(duì)水的滲透性 成膜材料的選擇成膜材料的選擇 成膜材料：成膜材料：醋酸纖維素（最常用）、乙基纖維素、醋酸纖維素（最常用）、乙基纖維素、 聚氯乙烯、聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯、乙烯乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物等丙烯聚合物等 增塑劑：增塑劑：鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯 磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等 致孔劑：致孔劑：多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料 如如PEG400、PEG600 、PEG1000、PEG1500 、羥丙基甲

9、羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯醇、尿素等基纖維素、聚乙烯醇、尿素等 滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇 滲透活性物質(zhì)：滲透活性物質(zhì)： 又稱滲透促進(jìn)劑，是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)。 促滲透劑 促滲透聚合物 適用于初級(jí)滲透泵 適用于多室滲透泵 滲透活性物質(zhì)的選擇滲透活性物質(zhì)的選擇 主要用于初級(jí)滲透泵控釋制劑：主要用于初級(jí)滲透泵控釋制劑： 氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、 甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等 主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)：主要用于多室滲透泵控釋活性物質(zhì)： 分子量為分子量為30005000000的聚羥基甲基丙烯

10、酸烷烴酯，的聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯， 分子量為分子量為10000 360000的聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮 分子量為分子量為80000 200000的的Goodrite聚丙烯酸聚丙烯酸 分子量為分子量為100000 5000000以上的以上的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物聚環(huán)氧乙烷聚合物 釋藥孔徑的設(shè)計(jì)釋藥孔徑的設(shè)計(jì) 小得可以控制藥物的釋放小得可以控制藥物的釋放 大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加 釋藥孔徑的要求釋藥孔徑的要求 機(jī)械鉆孔機(jī)械鉆孔 激光打孔激光打孔 采用改進(jìn)的沖頭采用改進(jìn)的沖頭 包衣膜內(nèi)加入致孔劑包衣膜內(nèi)加入致孔劑 釋藥孔的形成釋藥孔的形成 口服滲透泵制劑

11、的制備工藝口服滲透泵制劑的制備工藝 滲透泵滲透泵 單室滲透泵 雙室滲透泵 擬滲透泵 制備工藝：制備工藝： 用一種生物相容性的聚合物（醋酸纖維素）將滲透活性藥 物（氯化鉀）或非滲透性活性藥物（吲哚美辛）與滲透活性物 質(zhì)（氯化鈉）的混合物核心貯庫加以包衣，形成一半透性膜， 在膜上鉆一適宜的孔即成。 水溶性較好的藥物 難溶于水的藥物 口服滲透泵制劑的制備工藝口服滲透泵制劑的制備工藝 初級(jí)單室滲透泵制劑初級(jí)單室滲透泵制劑普通薄膜包衣片普通薄膜包衣片 制備工藝類似制備工藝類似 制備工藝：制備工藝： 將藥物與粘合劑、填充劑、滲透活性物質(zhì)等混合均勻后， 制粒，干燥，壓成片芯，用醋酸纖維素或醋酸纖維素水分散體

12、 進(jìn)行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成釋藥孔。 單室滲透泵制劑的制備工藝單室滲透泵制劑的制備工藝 舉例：（硫酸沙丁胺醇滲透泵片） 硫酸沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na 混合、制粒，壓片 片芯 包衣（醋酸纖維素與不同量PEG1500溶 解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒） 包衣片 打孔 硫酸沙丁胺醇滲透泵片 雙室滲透泵制劑的制備工藝雙室滲透泵制劑的制備工藝 雙室滲透泵系統(tǒng) 隔膜式 內(nèi)外室式 雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝 釋藥孔 間隔膜 釋藥孔 半透膜 藥庫1 藥庫2 特點(diǎn)：特點(diǎn)：隔膜將泵體分為兩室，每室均含有藥物和滲透活性質(zhì)，每個(gè) 室均有一個(gè)釋

13、藥孔，適用于兩配伍有禁忌的難溶性藥物。 The two compartment osmotic pump with two drug chambers 雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝 舉例：（鹽酸肼苯達(dá)嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片） 藥庫1：鹽酸肼苯達(dá)嗪、甘露醇、HPMC 混合、制粒，壓片 片芯1 將固體醋酸纖維素壓 在片芯上作為隔膜 片芯1加隔膜 鹽酸肼苯達(dá)嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片 藥庫2：富馬酸美多洛爾、PVP 混合、制粒 顆粒2 將顆粒2壓在隔膜上 滲透核心 包衣，打孔 單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝單藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝 半透膜 含藥層 滲

14、透活性聚合物（助推層） 釋藥孔 可推動(dòng)的隔膜 特點(diǎn)：當(dāng)此泵進(jìn)入消化道，滲透活性室的滲透壓升高推動(dòng)隔膜， 減少藥庫的體積，使藥物經(jīng)釋藥孔流出 Two-chamber osmotic tablets with expanding osmotic compartment 半透膜半透膜 含藥層含藥層 滲透活性聚合物滲透活性聚合物 （助推層）（助推層） 釋藥孔釋藥孔 實(shí)例分析實(shí)例分析硝苯地平控釋片（德國拜耳公司）硝苯地平控釋片（德國拜耳公司） 硝苯地平、羥丙甲基纖維素硝苯地平、羥丙甲基纖維素 聚氧乙烯、氯化鈉聚氧乙烯、氯化鈉 聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素 （目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)

15、品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米）（目前國外上市屬于本類型的產(chǎn)品有：伊拉地平、格列吡嗪、維拉帕米） 內(nèi)外兩室滲透泵制劑的制備工藝內(nèi)外兩室滲透泵制劑的制備工藝 內(nèi)外兩室滲透泵片： 將藥物與滲透活性物質(zhì)分別置于內(nèi)外室中，藥室內(nèi)釋出的高濃 度藥物飽和溶液，先進(jìn)入稀釋室，被其中的液體稀釋后再釋出本裝置。 特點(diǎn)： 由于從滲透泵釋出的藥物溶液為飽和溶液，所以，對(duì)于一些有 強(qiáng)烈刺激性的藥物來說，可能會(huì)在釋藥孔部位（因局部藥物濃度過高 ）引起一定的刺激。如早期的吲哚美辛滲透泵片。而內(nèi)外兩室滲透泵 片可以克服此缺點(diǎn)。 擬滲透泵擬滲透泵-流體壓控釋制劑的制備工藝流體壓控釋制劑的制備工藝 釋藥孔 不透性外殼 可壓

16、縮藥物室 親水膠聚合物 環(huán)形開口 特點(diǎn)：在體內(nèi)通過環(huán)行空隙吸收消化液，引起親水層膨脹產(chǎn)生流 體壓力，壓縮藥庫將藥液從釋藥孔輸送出去。調(diào)節(jié)環(huán)形孔隙和親水 隔層膨脹劑可控制釋藥速率。 針對(duì)藥物溶解度針對(duì)藥物溶解度 難溶性藥物在水中的溶解度很低，難以在滲透泵片心的微 環(huán)境中形成適宜濃度的均勻溶液，因而無法獲得穩(wěn)定完全的釋 藥效果。但是，通過一定的增溶方式可以使許多難溶性藥物的 溶解度提高，從而為將其制成初級(jí)滲透泵型控釋片提供可能。 針對(duì)藥物溶解度針對(duì)藥物溶解度 增溶方式增溶方式 環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑 加入酸堿性助溶劑加入酸堿性助溶劑 將藥物制成鹽類將藥物制成鹽類 滲透

17、泵控釋制劑的制備工藝滲透泵控釋制劑的制備工藝 成膜材料成膜材料 成膜材料 增塑劑 致孔劑 主要是多元醇類及其衍生物或水溶性高分 子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液 和水分子均可以通過膜孔上的微孔。在一 定程度上增強(qiáng)膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵 制劑的制備工藝簡化。 調(diào)節(jié)衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐 受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所產(chǎn)生的較大 的滲透壓，保證用藥的安全性。 最常用的是醋酸纖維素， 醋酸纖維素的乙?；蕸Q 定其對(duì)水的滲透性 口服滲透泵制劑的制備工藝口服滲透泵制劑的制備工藝 初級(jí)單室滲透泵制劑初級(jí)單室滲透泵制劑普通薄膜包衣片普通薄膜包衣片 制備工藝類似制備工藝類似 制備工藝：制備工藝： 將藥物與

18、粘合劑、填充劑、滲透活性物質(zhì)等混合均勻后， 制粒，干燥，壓成片芯，用醋酸纖維素或醋酸纖維素水分散體 進(jìn)行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成釋藥孔。 單室滲透泵制劑的制備工藝單室滲透泵制劑的制備工藝 舉例：（硫酸沙丁胺醇滲透泵片） 硫酸沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na 混合、制粒，壓片 片芯 包衣（醋酸纖維素與不同量PEG1500溶 解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒） 包衣片 打孔 硫酸沙丁胺醇滲透泵片 雙室滲透泵制劑的制備工藝雙室滲透泵制劑的制備工藝 雙室滲透泵系統(tǒng) 隔膜式 內(nèi)外室式 雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝雙藥庫隔膜式滲透泵制劑的制備工藝 舉例：（鹽酸肼苯達(dá)嗪-富馬酸美多洛爾滲透泵片） 藥庫1：鹽酸肼苯達(dá)嗪、甘露醇、HPMC 混合、制粒，壓片 片芯1 將固體醋酸纖維素壓 在片芯上作為隔膜 片芯1