血液透析治療的抗凝選擇專家

1、合理選擇抗凝藥物 美 國(guó)*中 國(guó)* CKD患病率10.0%13.1%10.8% CKD患病人數(shù)2千萬(wàn)1.2億 血液透析人數(shù)300,00034萬(wàn) （截止2014年底） ESRD患者 年醫(yī)療費(fèi)用 $39.5 billions240 billions *US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report. 2010. *Josef Coresh. JAMA.2007,298(17):2038-2047. *Luxia Zhang, Haiyan Wang. Lancet. 2012;379:815-822. 中華醫(yī)學(xué)雜志.2015 34：(95):

2、 2748 -2753 中國(guó)：年齡18歲的人群，其中北方地區(qū)（16.9%15.118.7）和西南地區(qū) （18.3%16.420.4）高于其他地區(qū) ESRD：終末期腎臟疾病 中華醫(yī)學(xué)雜志.2015 34：(95): 2748 -2753 我國(guó)慢性CKD患者1.2億 其中3期以上CKD患者1900余萬(wàn) 目前僅有34萬(wàn)患者進(jìn)行血液透析； 隨著國(guó)家醫(yī)療保障制度的不斷完善，維持性血液透析患者數(shù)量 將出現(xiàn)持續(xù)高速增長(zhǎng)的局面 中國(guó)血液透析充分性臨床實(shí)踐指南： 孫雪峰.中國(guó)血液凈化，2008(6):335-337. 123 預(yù)防因血液透析引 起血液凝血活化所 誘發(fā)的血栓栓塞性 疾病 防止血液透析過(guò)程 中血液活

3、化所誘發(fā) 的炎癥反應(yīng) ，提高 血液透析的生物相 容性 維持血液在血管 通路和透析器中 的流動(dòng)狀態(tài)，保 證血液透析的順 利實(shí)施 評(píng)估治療前凝血狀態(tài) 明確抗凝劑的使用禁忌 選擇抗凝劑種類 選擇抗凝劑劑量 監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài) 處理并發(fā)癥 透析治療前 透析過(guò)程中 透析結(jié)束后 調(diào)整劑量 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 2007年 中國(guó)7個(gè)血液凈化中心842例血液透析患者 抗凝治療的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 2010年 中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生部組織專家編制了 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 2012年 再次對(duì)上述7個(gè)血液凈化中心1175患者進(jìn)行 了血液透析抗凝治療的流行病學(xué)調(diào)查 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì) 2014 年血液凈化論壇 結(jié)論：

4、肝素為血液透析的主要 抗凝劑。各血液凈化中 心實(shí)施血液透析抗凝治 療為經(jīng)驗(yàn)性用藥，缺乏 必要凝血監(jiān)測(cè)，抗凝劑 使用缺乏標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范 孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581 調(diào)查內(nèi)容結(jié)果 抗凝藥的應(yīng)用UFH:71.5% LMWH:26.5% 抗凝藥的選擇不同原發(fā)病以及是否合并出血、血 栓、血小板減少或血紅蛋白低下的 患者 抗凝劑選擇無(wú)明顯差異 抗凝藥的劑量合并出血患者肝素劑量減少； 合并血栓患者抗凝劑劑量無(wú)明顯增 加 凝血指標(biāo)檢測(cè)率檢測(cè)率為45.7% 與原發(fā)疾病、出血或血栓無(wú)明顯關(guān) 聯(lián) 孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581 1. 以UFH為主

5、2. 抗凝藥選擇缺乏個(gè)體化 3. 抗凝劑的劑量也缺乏個(gè)體化 4. 凝血指標(biāo)檢測(cè)不到一半 72 55 26.5 42.1 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2007年2012年 使用LMWH總體比例顯著增加 普通肝素占比LMWH占比 Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87. 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2007年2012年 伴出血性風(fēng)險(xiǎn)患者 使用LMWH比例顯著增加 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2007年2012年 糖尿病腎病患者 使用LMWH

6、比例顯著增加 Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87. 200767.964.963.465.564.665.6 201250.457.848.553.150.953.4 出血血栓 血小板100*1 09/L 血小板100*10 9/L 血紅蛋白90g/ L 血紅蛋白90g/ L 0 10 20 30 40 50 60 70 不同亞組患者，使用LMWH平均劑量（U/KG） Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16):

7、2881-87. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì) 2014 年血液凈化論壇 孫雪峰等.中華醫(yī)學(xué)雜志：2009; 89(9): 577-581 肝素仍然是最常用的抗凝劑，LMWH應(yīng)用比例上升； 抗凝劑的選擇和抗凝劑量更加重視個(gè)體化； 凝血指標(biāo)檢測(cè)率提高（從45.7%上升到64%），且合并出血及血栓患者 的檢測(cè)率明顯高于其他患者 隨著血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的推廣普及， 中國(guó)血液透析抗凝治療正逐漸規(guī)范，更加重視個(gè)體化； 但仍需要進(jìn)一步改進(jìn) 血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀 常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH 抗凝藥物劑量的調(diào)整 依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢(shì) 英國(guó)108名血透患者，1,489 人次使用UFH，

8、1,823人次使 用LMWH。觀察期UFH 2個(gè) 月+LMWH 2個(gè)月。結(jié)果表明 LMWH減少透析患者血栓形成、 出血等不良事件發(fā)生，拔除針 頭后出血時(shí)間更短（平均出血 時(shí)間，p0.004）。 Kate Bramham. Nephron Clin Pract.2008;110:c107-c113. 34 4 22 13 0 16 0 5 10 15 20 25 30 35 40 血栓形成出血低血壓 透析過(guò)程不良事件發(fā)生例數(shù) UFH LMWH 42 12 1 43 3 0 0 10 20 30 40 50 =20min 針頭拔除后出血時(shí)間例數(shù)分布 UFH LMWH Palamaner Subas

9、h Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835 2015年發(fā)表的薈萃分析顯示： LMWH組體外循環(huán)血栓事件發(fā)生率和UFH組無(wú)差異 Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835 2015年發(fā)表的薈萃分析顯示： LMWH組出血事件發(fā)生率和UFH組無(wú)差異 0.06 0.77 0.59 0.03 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 透析前透析中期透析結(jié)束時(shí)下次透

10、析前 使用LMWH患者，透析過(guò)程中抗a活性變化 Lord H, Jean N, et al. Am J Nephrol . 2002; 22: 5866 LMWH使用方便，透析開(kāi)始時(shí)動(dòng)脈端注射一次（起始劑量：3500AaIU 或4500AaIU），最佳劑量下即可保持整個(gè)透析過(guò)程中達(dá)到有效抗凝活 性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平 UFHLMWH 首劑量0.3 0.5 mg/kg 追加劑量5 10 mg/h 間歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用） 血液透析結(jié)束前30 60 min 停止追加 依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整劑量 治療前給予60 80 U/kg 靜脈注射 無(wú)需追加劑量 有條件的單位

11、應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿抗凝血因子X(jué)a 活性，根 據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整劑量 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:63-71. HD患者 n=76 LMWH 12個(gè)月 UFH 12個(gè)月 (n=38) 5000-7000 U LMWH 12個(gè)月 (n=38) 2500-5000 AXa IU 36121824 （月） 透析過(guò)程中，分5次檢測(cè)TC、HDL-C、LDL-C、TG、Apo A1、Apo B、Lp（a） Mos

12、es S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157. 76例患者在前12個(gè)月使用 LMWH可見(jiàn)TC、TG、ApoB顯 著下降（平均值，p0.01） 在12月-24月內(nèi)：38例患者繼 續(xù)使用LMWH，TC、TG、 ApoB、LDL-C均顯著下降 （ 平均值，p0.05） 余38例患者后12個(gè)月?lián)Q用UFH， 所有的脂質(zhì)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。 Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157. 血脂異常是糖尿病患者CVD主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于因糖尿病腎病透析 的這部分患者，尤其需要考慮肝素類藥物對(duì)脂代謝的影響。本研究表 明LM

13、WH對(duì)于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治療是有利的。 Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390. 10名臺(tái)灣糖尿病伴慢性腎衰竭患 者，前6個(gè)月使用LMWH，可見(jiàn) 甘油三酯明顯降低34%（From 430.4101.1 to 283.770.3 mg/dl，p0.05 ）。后6個(gè)月 使用UFH，甘油三酯水平回升至 起始狀態(tài)。 膽固醇/HDL比率前6個(gè)月降低 19%（From 7.721.08 to 6.240.57， p0.05 ）；后6 個(gè)月進(jìn)入平臺(tái)期。 Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390. Th

14、romb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7 LMWH和UFH均可濃度依賴性地抑制骨丘的形成 LMWH和UFH均可濃度依賴性地降低ALP活性 發(fā)揮同等的抑制作用LMWH的濃度需是UFH的6-8倍 血鉀（mM） 血漿醛固酮/腎素活性比 血漿醛固酮/ 腎素活性比 （pg/ng/h） 能排除腎素活 性變化對(duì)醛固 酮生成的影響 C. Hottelart. Artificial Organs. 1998; 22 (7):614-617. 優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn) 肝 素安全，抗凝作用快速消失， 經(jīng)濟(jì) 半衰期短，需要持續(xù)輸入或 間歇給藥 HIT 容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、影響脂 質(zhì)代謝 LMWH一次給

15、藥，不需要監(jiān)測(cè)； HIT及骨病的發(fā)生率低 對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂影響小 價(jià)格較UFH貴 Seminars in Dialysis. 2010, 23(5 ):510515 European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:64. ERA-EDTA指南指出： LMWHs相較于UFH具 有安全性、有效性、使 用便捷性優(yōu)勢(shì)， LMWH改善脂質(zhì)代謝 、更少高鉀血癥、更少 失血風(fēng)險(xiǎn) 抗凝藥物患者的凝血狀態(tài) UFH 臨床上沒(méi)有出血性疾病的發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)； 血漿抗凝血

16、酶活性50%以上； 血小板數(shù)量、血漿部分活化凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際 標(biāo)準(zhǔn)化比值、D-二聚體、纖維蛋白原定量正?；蛏?LMWH臨床上沒(méi)有活動(dòng)性出血性疾?。?血漿抗凝血酶活性在50% 以上；血小板數(shù)量基本正常； 但脂代謝和骨代謝的異常程度較重，或血漿部分凝血活酶時(shí)間、 凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值輕度延長(zhǎng)具有潛在出血風(fēng)險(xiǎn) 3. 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010 版） 血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀 常用抗凝藥的選擇：LMWH vs. UFH 抗凝藥物劑量的調(diào)整 依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢(shì) 孫雪峰.中國(guó)血液凈化，2008(6):335-337. 反映血透過(guò)程

17、中體外循環(huán)的凝血狀態(tài) 血透管路動(dòng)脈端： 血液剛從患者體內(nèi) 流出 檢測(cè)動(dòng)脈端血液 凝血指標(biāo) 反映血透過(guò)程中患者的體內(nèi)凝血狀態(tài) 血透管路靜端： 血液剛流經(jīng)濾器 和管路 檢測(cè)靜脈端血液 凝血指標(biāo) 對(duì)于第一次進(jìn)行血液凈化的患者 l治療前、治療過(guò)程中和結(jié)束后，全程監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài) l確立合適的抗凝劑劑量 對(duì)于某個(gè)具體患者 l每次血液凈化過(guò)程的凝血狀態(tài)差別不大 l確定抗凝藥物劑量后，無(wú)需每次監(jiān)測(cè)，僅需定期（13 個(gè)月）評(píng)估 采集樣本目的 透析前動(dòng)脈端樣本了解患者基礎(chǔ)凝血狀態(tài)，指導(dǎo)透析過(guò)程中抗 凝劑的劑量選擇 透析中需同時(shí)從 動(dòng)脈端和靜脈端 采集樣本 靜脈端樣本了解透析過(guò)程中體外循環(huán)是否達(dá)到充分抗凝 動(dòng)脈端樣本

18、了解患者體內(nèi)凝血狀態(tài)受到抗凝劑影響的程 度，是否易于出血 透析后動(dòng)脈端樣本了解患者透析結(jié)束后凝血狀態(tài)是否恢復(fù)正常， 是否具有出血傾向 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 治療過(guò)程中或結(jié)束后管路動(dòng)脈端采集血樣 lPT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍（阿加曲班，枸櫞酸） lINR1.5 治療過(guò)程中管路靜脈端采集血樣 lPT和ACT基礎(chǔ)值的2.5倍 lINR2.5 lAPTT基礎(chǔ)值的3.0倍 抗凝劑劑量偏大，應(yīng)適當(dāng)減少或停止應(yīng)用抗凝劑 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 治療過(guò)程中管路靜脈端采集血樣 lPT 、ACT和APTT基礎(chǔ)值的1.5倍 lINR1.5 治療結(jié)束后管路動(dòng)脈端采集血樣 l血小板計(jì)

19、數(shù)下降（需注意排除HIT） lD-dimer水平升高 抗凝劑劑量不足，應(yīng)適當(dāng)增加抗凝劑劑量 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010 版 血液透析患者抗凝治療現(xiàn)狀 常用抗凝藥的選擇：UFH vs. LMWH 抗凝藥物劑量的調(diào)整 依諾肝素用于血液透析抗凝的優(yōu)勢(shì) Klingel R, Schwarting A, Lotz J, et al. Kidney Blood Press Res 2004;27:211-217. 德國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模、多中心臨床觀察，評(píng)估依諾肝素對(duì)慢性透析患者療效和安全性。于透析治療 前、15min、2h和透析結(jié)束分別測(cè)定抗a活性，下圖為以50 IU/kg動(dòng)脈端注射時(shí)抗a活性 在透析期間的變

20、化曲線。表明在透析4小時(shí)內(nèi)，依諾肝素能保持0.4U/l的有效抗凝活性，且最 大抗a活性中位數(shù)0.81 U/l，安全性良好，無(wú)出血并發(fā)癥。 n=781（79家透析中心） 監(jiān)測(cè)32周 與UFH相比，在透析患者中應(yīng)用依諾肝素抗凝更少發(fā)生出血和血凝塊 20.80% 18.20% 13%13% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 出血血凝塊 UFH依諾肝素 Al-Arrayed S. and Seshadri R. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2002;13(2):146-150 一項(xiàng)前瞻性、干預(yù)性臨床研究，分三個(gè)階段。 共納入236名患者，隨訪7年，包括609

21、87個(gè)透析療程。 Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245. Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245. 在研究的第二階段，共有54例血透患者3479例血透次數(shù)， 血凝塊發(fā)生率為0.8% 出血發(fā)生率為0.4% 血液透析期間長(zhǎng)期運(yùn)用依諾肝素不影響血小板 Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245. UFH B

22、ernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245. 血液透析期間長(zhǎng)期運(yùn)用依諾肝素不會(huì)導(dǎo)致血脂代謝紊亂 UFH 普通普通肝素肝素 亞硝酸裂解法制備亞硝酸裂解法制備 那屈肝素 達(dá)肝素 依諾肝素亭扎肝素 消除堿水解解聚法消除堿水解解聚法 消除肝素酶解聚法消除肝素酶解聚法 Linhardt RJ, Gunay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(3):

23、5-16. 低分子肝素平均分子量（道爾頓）抗 Xa/ IIa活性比 依諾肝素45003.6 達(dá)肝素60002.5 那屈肝素43003.2 亭扎肝素65001.5 Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular weight heparin products. J Thromb Haemost 2009;7:1218-21. 克賽說(shuō)明書 那屈肝素說(shuō)明書 不能互相替代不能互相替代 藥代動(dòng)力學(xué)、抗凝特征、推薦的治療方案不相同藥代動(dòng)力學(xué)、抗凝特征、推薦的治療方案不相同 低分子肝素制備時(shí)采用不同的解聚方法低分子肝素制備時(shí)采用不同的解聚方法 Garcia DA, et

24、-al. Chest 2012; 141(2 Suppl):e24S-e43S. 國(guó)際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2006專家共識(shí)（ICS）3 “目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自 特定的適應(yīng)證需要通過(guò)臨床的確認(rèn) 對(duì)這些藥物進(jìn)行治療互換是不合適的” 世界衛(wèi)生組織（WHO）4 “本機(jī)構(gòu)認(rèn)為所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化 特性、抗Xa:IIa比等 ” 美國(guó)藥品與食品管理局（FDA）1 “FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定LMWH 不能與其他LMWH互換” 美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）2 “LMWH是通過(guò)不同的方法解

25、聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動(dòng)力學(xué)特性和 抗凝活性存在差異， 并且在臨床應(yīng)用時(shí)不可相互替代” 1. JAMA.1993;270:1672 2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3. Int Angiol.2006;25:101-61 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999 血液透析患者需要進(jìn)行積極有效的體外抗凝治療 評(píng)估患者凝血

26、狀況，監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，合理選擇抗凝藥物 低分子肝素因其可靠的安全性、有效性及使用便捷性，對(duì)脂 質(zhì)代謝和骨代謝影響小，獲歐洲指南推薦 依諾肝素具有良好的藥理學(xué)效應(yīng)，在透析患者中長(zhǎng)期使用的有效性、 安全性得到證實(shí)。注意低分子肝素之間是不同的，不能互相替代。 美 國(guó)*中 國(guó)* CKD患病率10.0%13.1%10.8% CKD患病人數(shù)2千萬(wàn)1.2億 血液透析人數(shù)300,00034萬(wàn) （截止2014年底） ESRD患者 年醫(yī)療費(fèi)用 $39.5 billions240 billions *US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report. 2010.

27、*Josef Coresh. JAMA.2007,298(17):2038-2047. *Luxia Zhang, Haiyan Wang. Lancet. 2012;379:815-822. 中華醫(yī)學(xué)雜志.2015 34：(95): 2748 -2753 中國(guó)：年齡18歲的人群，其中北方地區(qū)（16.9%15.118.7）和西南地區(qū) （18.3%16.420.4）高于其他地區(qū) ESRD：終末期腎臟疾病 72 55 26.5 42.1 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2007年2012年 使用LMWH總體比例顯著增加 普通肝素占比LMWH占比 Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87. 英國(guó)108名血透患者，1,489 人次使用UFH，1,823人次使 用LMWH。觀察期UFH 2個(gè) 月+LMWH 2個(gè)月。結(jié)果表明 LMWH減少透析患者血栓形成、 出血等不良事件發(fā)生，拔除針 頭后出血時(shí)間更短（平均出血