基礎(chǔ)藥理學(xué)--治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

1、第十七章第十七章 治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥 中樞退行性疾病 指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性 進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 主要包括： 帕金森?。≒arkinsons disease, PD) 阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis) 抗帕金森病藥抗帕金森病藥 PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲 緩。主要由錐體外系功能失控所致。 分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩 類， 后者

2、可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒 等。 原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進行性變性引起 假說 1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡 假說2：DA氧化自由基學(xué)說 抗帕金森病藥抗帕金森病藥 正常時黑質(zhì)紋狀體有 正常時兩者處于動態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)機體運動機能: 多巴胺能神經(jīng)元對脊髓前角運動神經(jīng)起抑制作用； 膽堿能神經(jīng)元對脊髓前角運動神經(jīng)起興奮作用。 輕癥: 抗膽堿藥和MAO-B抑制藥 重癥: L-dopa，無效者用DA-R激動藥 擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥 （一）多巴胺的前體藥 左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)： 酪氨酸L-多巴DA 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 口

3、服給藥 約1%透過血腦屏障進入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成 DA，補充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。 其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚?能透過血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴重 不良反應(yīng)。 若同時服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使 進入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時減少外周的不良 反應(yīng)。 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 臨床應(yīng)用 1. 治療PD?。浩鸩〕跗诏熜Ц@著。 起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1- 6個月獲得最大療效。 對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和 老年患者療效較差。 對肌肉僵直和運動困難的療效較肌肉震 顫好，對癡呆癥狀不容易改善。 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 臨

4、床應(yīng)用 2. 治療肝昏迷 使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不?改善肝功能，不能根治。 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?1.胃腸道反應(yīng): DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中 D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。 2.心血管反應(yīng): 30在治療初期出現(xiàn)低血壓 DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放； DA作用于動脈壁DAR，擴管； DA作用于心臟R，用相應(yīng)的阻斷藥有效。 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 3. 長期反應(yīng)： 運動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主 運動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療； 癥狀波

5、動：服用35年后，4080出現(xiàn)癥狀波 動：“開關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DAAADC抑制藥 緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭， 少量多次服藥等方法防治； 精神障礙；1015出現(xiàn)精神錯亂，夢幻、幻 覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。 左旋多巴左旋多巴(levodopa) 藥物相互作用： 維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強外 周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多， 增強左旋多巴的外周副作用。 膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 代表藥：苯海索（安坦） 適應(yīng)證： 輕癥PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或 動脈硬化 引起的震顫麻痹 不良反應(yīng)：與阿托品相似

6、 老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致 的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽 象思維能力喪失，分為阿爾茨海默癡呆 （AD）和血管性癡呆（VD）。 AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先 有精神死亡，繼之肉體死亡。 老年性癡呆老年性癡呆 組織學(xué)變化特征： 老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積 解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮 功 能 基 礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙； AchR變性； 神經(jīng)元數(shù)目減少。 治療以改善癥狀為主： 膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥 改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥 膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥 他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥。 可促Ach釋放、增N-R密度、加強神經(jīng)-

7、肌肉 傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、 促葡萄糖攝取等。 可延緩病程112個月 （注意肝毒性）。 多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶 抑制藥。 石杉堿甲（Huperzine A）：強效、可逆性 膽堿酯酶抑制藥。 腦代謝激活藥腦代謝激活藥 吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨 吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進蛋 白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴 胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、 酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。 改善微循環(huán)藥物改善微循環(huán)藥物 甲磺酸雙氫麥角堿： -R阻斷藥，擴管 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善 腦循環(huán)和腦供氧。 腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等 。 鈣拮抗