一期臨床試驗(yàn)

1、一期臨床試驗(yàn)一、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期；臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方 案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）首頁；（2）試驗(yàn)藥物簡介，包括中文 名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作 用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果；（3）研究目 的；（4）試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備曰期、 批號、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告 單；（5）受試者選擇，包括志愿受試者來源、人選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及

2、登記表；（6）篩選前受試者簽署知情同意書；（7）工期試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表（CRFs）及知情同意書應(yīng)報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開始I期臨床 試驗(yàn)（8）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法（要點(diǎn)見后）；（9）觀察指標(biāo)（見后）；（侗數(shù)據(jù)處理 與統(tǒng)計(jì)分析；（11）總結(jié)報(bào)告；（末頁。1、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn) 一般采用無對照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試 驗(yàn)。 最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估 算（見李家泰主編臨床藥理學(xué)第二版1998 : 298）。3：最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）。劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與

3、最大劑量之間設(shè)3組.劑量 與臨床接近的組人數(shù)8-10人，其余各組每組56人。由最小劑量組開始逐 組進(jìn)行試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開始下一個(gè)劑量，每人只接 受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞増連續(xù) 試驗(yàn)。(5方案設(shè)計(jì)時(shí)需對試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計(jì)，方 案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表(Case Report forms,CRFs)、流程 圖(Chart)與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。2、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn) 劑量選擇選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、 低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)

4、行臨床II期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3 個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。 受試者選擇選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8-10名健康男性青年志愿者，篩選前 簽署知情同意書。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)。全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組， 每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)后，每名受試者 均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過5個(gè) 半衰期，一般間隔7-10天。+表1三向交叉拉丁方方案隨機(jī)分組第一次試驗(yàn)劑量第二次試驗(yàn)劑量第三次試驗(yàn)劑量 第一組 中高第二組中高低第三組高低中 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。 應(yīng)詳細(xì)寫明具體的測試方法、測試條件和

5、所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠與出廠 曰期。 :藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法精確度(Precision):曰內(nèi)差CV%應(yīng)10%,最好5%o重復(fù)性(Reproducibility):曰間差CV%應(yīng)10%。靈敏度(Sensitivity):要求能測出35個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能 檢測出l/10Cmax濃度；確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān) 系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求。回收率(Recovery):在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回 收率應(yīng)不低于70%。特異性（Specificity）:應(yīng)證明所測藥物為原形藥。相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficie

6、nt）:應(yīng)用兩種方法測定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系 數(shù)R值，并作圖表示。 藥代動(dòng)力學(xué)測定應(yīng)按SFDA審評要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供研究設(shè)計(jì)與研究方法。測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果。每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)土 標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖。對所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對II期臨床試驗(yàn)方案 提出建議。3、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)0）受試者選擇8-10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意 書，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。 受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天） 及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間 點(diǎn)應(yīng)符合審評要求（包括國內(nèi)、國際）。 :全部受試者試