藥物性肝病的治療

1、 藥物性肝病 治病 ? 藥物 致病 ? 藥物人體肝損害肝損害 藥物或/代謝產(chǎn)物 可以引起肝損害藥物 600多種 黃疸住院病人 25% “急性肝炎” 10% 暴發(fā)性肝功能衰竭 25% (臨床發(fā)生率:僅次于皮膚粘膜損害、藥物熱） 藥物的生物轉(zhuǎn)化？ 肝臟（微粒體、線粒體、胞液） （降解、滅活或轉(zhuǎn)化） 極性小或無極性藥物極性物質(zhì)體外 藥物的生物轉(zhuǎn)化 一、氧化、還原和水解（第一相）（第一相） 肝臟 （細(xì)胞色素P450 、b5 混合功能氧化酶、 胺氧化酶、水解酶 ） 氧化 藥物 還原 水解 藥物的生物轉(zhuǎn)化 二、結(jié)合反應(yīng)（第二相）（第二相） 膽汁排泄 藥物 尿液排泄 葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷

2、胱甘肽、甘氨酸 藥物的生物轉(zhuǎn)化 三、藥物和代謝產(chǎn)物的運(yùn)輸（第三相）（第三相） （將第一相和第二相的產(chǎn)物分泌入膽汁）（將第一相和第二相的產(chǎn)物分泌入膽汁） 目前研究最透徹目前研究最透徹：P P糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein PgpP-glycoprotein Pgp） MRP-2MRP-2 二者均存在于毛細(xì)膽管，負(fù)責(zé)將某些藥物和二者均存在于毛細(xì)膽管，負(fù)責(zé)將某些藥物和/ /或代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物 泵入膽汁。泵入膽汁。 藥物引起肝損害的機(jī)制（1） 損害肝細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體） 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體 脂肪代謝障礙 細(xì)胞膜、線粒體、溶 酶體損傷 脂肪肝 肝細(xì)胞壞死 藥物引起肝損害

3、的機(jī)制（2） 藥物的毒性代謝產(chǎn)物 肝內(nèi)大分子物質(zhì) 共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合 肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞壞死 （異煙肼（異煙肼 異煙酸異煙酸+ +乙酰肼）乙酰肼） 藥物引起肝損害的機(jī)制（3） 分子水平干擾細(xì)胞代謝 肝內(nèi)淤膽 和和/ /或或 細(xì)胞脂肪變性 藥物引起肝損害的機(jī)制（4） 藥物或代謝產(chǎn)物 抗抗 原原 肝特異蛋白質(zhì) 過敏反應(yīng) 肝細(xì)胞損害 （大量免疫復(fù)合物在肝內(nèi)沉積 重癥肝炎） 藥物引起肝損害的機(jī)制（5） 增加血凝、降低供肝血量和和/ /或或損傷肝血管內(nèi)皮細(xì)胞 缺氧、缺血缺氧、缺血 肝細(xì)胞變性、壞死 雌激素血凝 心得安肝血供 藥物引起肝損害的機(jī)制（6） 加重原有的潛在肝臟疾病 巴比妥、黃胺類肝卜啉病 免疫調(diào)節(jié)

4、劑（左旋咪唑）慢性肝炎的肝壞死 藥物引起肝損害的機(jī)制（7） 藥物對(duì)肝臟損害大致分為二類 1、可預(yù)測(cè)的藥物對(duì)肝臟的損害 （本質(zhì)性肝中毒） 、直接肝損害 ccl4、金屬鹽 、間接肝損害 a、細(xì)胞毒型 四環(huán)素、氨甲喋呤、6巰基嘌呤 b、膽汁淤積型 抗精神病藥 氯丙嗪 抗癜癇藥 卡馬西平 抗高血壓藥 開博通 抗代謝藥 磺脲類降糖藥、硫氧嘧啶 抗結(jié)核藥 性激素 中藥 千里光、蒼術(shù)、消核片 藥物引起肝損害的機(jī)制（7） 藥物對(duì)肝臟損害大致分為二類 2、不可預(yù)測(cè)性肝損害 (特異體質(zhì)) 、過敏反應(yīng) 、特異性代謝 可預(yù)測(cè)性與不可預(yù)測(cè)性肝毒性特點(diǎn) 特點(diǎn)特點(diǎn) 可預(yù)測(cè)可預(yù)測(cè) 不可預(yù)測(cè)不可預(yù)測(cè) 劑量依賴性 常見 不常 潛

5、伏期 數(shù)小時(shí)數(shù)天 數(shù)周數(shù)月 對(duì)個(gè)體的依賴性 低 高 組織學(xué)表現(xiàn) 小葉帶狀壞死 壞死,膽汁郁積 脂肪變性 肉芽腫性病變 膽管損傷 系統(tǒng)表現(xiàn) 多器官毒性 藥物變態(tài)反應(yīng) 藥物舉例 阿斯匹林 大約900種 CCl4 治療藥物 藥物引起肝損害的機(jī)制（總結(jié)） 安全途徑 藥物 清除 活性代謝產(chǎn)物 非免疫機(jī)制 免疫 機(jī)制 壞死、調(diào)亡壞死、調(diào)亡 適應(yīng) 影響藥物對(duì)肝臟毒性的因素 藥酶誘導(dǎo)劑：促使藥酶活性增加加快藥物代謝 巴比妥、利福平、眠爾通、乙醇、苯妥英鈉等 藥酶抑制劑：促使另一種藥物代謝遲緩 保太松、雙香豆素抑制甲磺丁脲的代謝 用藥劑量： 增加藥物性肝損害發(fā)生率及嚴(yán)重性的危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)因素 代表性藥物 重要性

6、 年齡 INH、夫喃妥因、曲格列酮 60歲以上發(fā)病率、嚴(yán)重性 丙戊酸、水楊酸 兒童常見 性別 氟烷、雙氯芬酸、夫喃妥因 女性多見 阿莫西林-克拉維酸鹽、咪唑嘌呤 男性多見 劑量 對(duì)乙酰氨基酚、中草藥 肝毒性取決血藥濃度 抗腫瘤藥、氧青霉素類 部分與劑量有關(guān) 甲氨喋呤、witA 總量、次數(shù)、用藥時(shí)間 遺傳因素 磺胺藥、苯妥英、氟烷 家族性發(fā)病 阿莫西林-克拉維酸鹽 與HLA關(guān)系密切 丙戊酸 家族性發(fā)病，與線粒體 酶缺陷有關(guān) 增加藥物性肝損害發(fā)生率及嚴(yán)重性的危險(xiǎn)因素（續(xù)） 危險(xiǎn)因素 代表性藥物 重要性 過量酒精攝入 對(duì)乙酰氨基酚 降低閾值，加重癥狀 甲氨喋呤、INH 增加肝損傷及纖維化危險(xiǎn) 肥胖

7、曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺 增加肝損傷及纖維化危險(xiǎn) 禁食 對(duì)乙酰氨基酚 增加肝臟毒性的危險(xiǎn) 腎功能衰竭 四環(huán)素、甲氨喋呤 增加肝損傷及纖維化危險(xiǎn) HIV/AIDS 磺胺類 增加超敏性 器官移植 硫唑嘌呤、白消安 增加血管毒性的危險(xiǎn) 藥物性肝病的病理學(xué)改變（1） 1、區(qū)帶狀壞死（zonal necrosis） 2、肝炎 、病毒性肝炎樣反應(yīng)（virual hepatitis-like reactions） 如：苯妥英鈉、磺胺類、INH等 、非特異性肝局灶性肝炎 如：阿斯匹林、半合成青霉素等 、慢性肝炎 如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等 3、膽汁淤積 、非炎性膽汁淤積 、炎性膽汁淤積 如：紅霉素、磺酰

8、脲類、阿莫西林-克拉維酸 、膽管的膽汁淤積 如：卡馬西平、氟氧西林等 、硬化性膽管炎 如：5-氟脫氧脲嘧啶等 藥物性肝病的病理學(xué)改變（2） 4、脂肪變性 、巨泡性脂肪變性 如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等 、微泡性脂肪變性 如：四環(huán)素、丙戊酸等 、磷脂貯積癥（phospholidosis）如：心舒寧、胺碘酮等 5、肉芽腫性病變（肝炎）（granulomatous hepatitis） 如：奎尼丁、苯妥英鈉、別嘌呤等 6、肝纖維化待 如：甲氨喋呤、無機(jī)砷、維生素A 7、血管病變 、肝紫癜病 、肝靜脈血栓形成 8、腫瘤 藥物性肝病的診斷-1 原則原則 尋找藥物與肝病發(fā)生關(guān)系的合理依據(jù) 排除其他疾病的存

9、在 尋找藥物副作用的其他依據(jù) 結(jié)合病理組織學(xué)特點(diǎn) 藥物性肝病的診斷-2 注意注意 1、藥物攝入與肝損害起始時(shí)間的關(guān)系 2、重復(fù)用藥情況 3、停藥后的反應(yīng) 4、肝外臨床表現(xiàn) 5、排除其他原因引起的肝損害 6、肝組織活檢 7、特異性診斷實(shí)驗(yàn) 8、在攝入的多種藥物中確定導(dǎo)致肝損藥物 藥物性肝病的診斷-3 藥物可能成為肝損害原因的一些情況藥物可能成為肝損害原因的一些情況 、最近36個(gè)月，開始服用一種新的藥物（包括中草藥等） 、存在肝外表現(xiàn)（特別是皮疹、淋巴結(jié)腫大、伊紅細(xì)胞增多） 、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代謝或免疫性疾病解釋 、存在不典型的肝病特征：肝細(xì)胞性和淤膽性的混合性反映 、淤膽而肝膽影

10、像學(xué)檢查提示膽管正常 、淤膽而常見原因已排除，尤其是老年人 、淤膽或急性肝炎病例的組織學(xué)特征提示藥物性肝病或肉芽腫 、慢性肝炎不伴有自身抗體或高球蛋白血癥 、用多種藥物情況下，肝功能實(shí)驗(yàn)異常 、多年服用性激素、免疫抑制劑或其他藥物的患者不能解釋的 肝病 藥物性肝病的診斷-4 藥物性肝病作為一種排除診斷需考慮的因素藥物性肝病作為一種排除診斷需考慮的因素 肝炎病毒：血清學(xué)和分子病毒學(xué)（尤其HCV-RNA） 其他感染：EBV、CMV、HIV等 自身免疫性肝?。篈NA、SMA、抗LKM、IgG等 急性膽道梗阻 代謝性肝?。篧ilson病、非酒精性脂肪肝（TG、GLU、C肽） 肝臟血管病變 嗜酒 細(xì)菌感

11、染 肝轉(zhuǎn)移性腫瘤 系統(tǒng)惡性疾病或淋巴瘤 藥物性肝病的診斷-5 與急性肝功能衰竭相關(guān)的藥物與急性肝功能衰竭相關(guān)的藥物 鎮(zhèn)痛藥/NSAIDS 對(duì)乙酰氨基酚；布洛芬；吡羅昔康；來氟米特；尼美舒利等 抗微生物藥 阿莫西林-克拉維酸鹽；環(huán)丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；INH、利福平； 酮康唑；四環(huán)素；高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物等（齊多夫定、司他夫定） 心血管藥物 胺碘酮；卡托普利；拉貝洛爾；等 內(nèi)分泌藥物 甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等 消化道藥物 奧美拉唑；雷尼替丁等 精神病藥物 卡馬西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等 抗腫瘤藥物 卡鉑；氟他氨等 其他 別嘌呤醇；可卡因；a-干擾素；煙酸等 藥物性

12、肝病的診斷-6 與膽管消失綜合征有關(guān)的藥物與膽管消失綜合征有關(guān)的藥物（膽汁淤積） 阿莫西林-克拉維酸鹽；氨芐青霉素；克林霉素；四環(huán)素；紅 霉素；D-青霉胺 磺胺甲基異噁唑；雙氯西林等 巴比妥類；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等 賽庚啶 雌二醇；甲睪酮等 甘草甜素甘草甜素 西米替丁 布洛芬 藥物性肝病的診斷-7 抗微生物制劑的肝損傷 青霉素、氨芐青霉素 阿莫西林、羧芐青霉素 阿莫西林-克拉維酸鹽 氟氯西林 頭孢菌素類 氯霉素 紅霉素 喹諾酮 磺胺類 四環(huán)素 急性肝炎；肉芽腫性肝炎 AT輕度非特異性升高 伴有膽道損傷的膽汁淤積性肝炎 伴有膽道損傷的膽汁淤積；VBDS 輕度肝損；膽汁淤積性肝炎；急性肝炎

13、肝細(xì)胞性、膽汁淤積性肝炎；VBDS 膽汁淤積性肝炎 主要是膽汁郁積 急性肝炎；膽汁淤積性肝炎；VBDS 微泡性脂肪變性 藥物性肝病的診斷-8 抗真菌藥物相關(guān)的肝損傷 兩性霉素 灰黃霉素 酮康唑 依曲康唑 氟康唑 特比萘芬 氟胞嘧啶 肝細(xì)胞性肝炎 膽汁郁積 肝炎、膽汁郁積、暴發(fā)性肝衰竭 急性肝炎、持續(xù)性膽汁郁積 25%有ALT升高；致命性肝壞死 膽汁郁積、VBDS、暴發(fā)性肝衰竭 10%出現(xiàn)一過性AT升高 藥物性肝病的診斷-9 糖尿病藥物的肝損傷 阿卡波糖（葡萄糖苷酶 抑制劑） 二甲雙胍 人胰島素 磺脲類 噻唑烷二酮類 曲格列酮 羅格列酮 匹格列酮 急性肝炎 膽汁郁積性肝炎；膽汁郁積 混合性肝損傷

14、 急性肝炎；膽汁郁積性肝炎；VBDS 亞大塊或大塊狀肝壞死；膽汁郁積 急性肝炎 急性肝細(xì)胞損傷 藥物性肝病的診斷-10 非甾體類抗炎藥物的肝損傷 阿司匹林 嗅芬酸 塞來昔布 氯美辛 雙氯芬酸 布洛芬 吲哚美辛 萘普生 尼美舒利 保泰松 劑量依賴性肝細(xì)胞損傷；Reye syn 急性肝炎；暴發(fā)性肝衰竭 膽汁郁積性肝炎 急性或慢性肝炎；膽汁郁積性肝炎；肝硬變 急性肝炎；慢性肝炎少見 急性肝炎；VBDS 急性肝炎；膽汁郁積 混合性肝損害 急性肝炎；急性肝衰竭 急性肝炎；膽汁郁積 藥物性肝病的診斷-11 抗腫瘤藥物的肝損傷（1） 抗代謝藥物 硫唑嘌呤 阿糖胞苷 氟脲嘧啶 6-巰基嘌呤 氨甲喋呤 抗生素

15、博萊霉素 環(huán)孢素 放線菌素D 柔紅霉素 絲裂霉素 膽汁郁積；血管損傷；肝紫癜；VOD AT升高；膽汁郁積或肝細(xì)胞損傷 靜脈或動(dòng)脈給藥比較少引起肝損傷 輕度膽汁郁積，肝細(xì)胞性或混合性肝損傷 肢肪變性；肝硬變 肝毒性發(fā)生率低 輕度膽汁郁積（減量后逆轉(zhuǎn)） 肝病-血小板減少綜合征 VOD VOD；脂肪變性 藥物性肝病的診斷-12 抗腫瘤藥物的肝損傷（2） 烷化劑 白消安 苯丁酸氮芥 環(huán)磷酰胺 噻替哌 鉑劑 順鉑 卡鉑 紡錘體抑制劑 長(zhǎng)春新堿 紫杉醇 激素類 氨魯米特 氟他氨 膽汁郁積；VOD；遲發(fā)性卟淋病 肝細(xì)胞性、膽汁郁積性肝炎；急性肝衰竭 肝細(xì)胞性肝炎；VOD 嚴(yán)重肝中毒 AT升高；脂肪變性；膽汁郁積 急性肝衰竭 一過性肝酶升高 AT升高 膽汁郁積 暴發(fā)性肝衰竭；膽汁郁積性肝炎 藥物性肝病的診斷-13 精神性藥物的肝損傷 精神