第16章_顆粒劑

1、第第1616章章 顆粒劑顆粒劑 【本章講述內(nèi)容本章講述內(nèi)容】 1 1顆粒劑的含義、特點；（掌握）顆粒劑的含義、特點；（掌握） 2. 2. 顆粒劑的類型顆粒劑的類型 （熟悉）熟悉） 3. 3. 顆粒劑的制備方法顆粒劑的制備方法 （掌握）（掌握） 4. 4. 顆粒劑的質(zhì)量要求。顆粒劑的質(zhì)量要求。 （掌握）（掌握） 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、顆粒劑的含義一、顆粒劑的含義 顆粒劑顆粒劑(Granule (Granule 、GranulaeGranulae) )系指系指中藥提取物中藥提取物 與與適宜的輔料適宜的輔料制成的具有一定粒度的干燥顆制成的具有一定粒度的干燥顆 粒狀劑型。粒狀劑型。 曾稱沖劑或沖

2、服劑（板藍根沖劑）。曾稱沖劑或沖服劑（板藍根沖劑）。 是在中藥湯劑和干糖漿等劑型基礎(chǔ)上發(fā)展起是在中藥湯劑和干糖漿等劑型基礎(chǔ)上發(fā)展起 來的新劑型。來的新劑型。 特點 1顆粒劑為何比湯劑受歡迎，應用為何如此廣 泛？與湯劑相比有何優(yōu)點？ 2顆粒劑有何缺點？ 3 易吸濕： 注意包裝 和貯藏 1保持了湯劑吸收快、顯效迅速的特點；克服了湯劑 臨用時煎煮不便、服用量大、易霉變等缺點； 2體積小，服用方便，服用量小，味道可口； 3載藥量大，符合中醫(yī)特色； 4運輸、攜帶及貯藏均較方便，適于工業(yè)生產(chǎn)； 二、中藥顆粒劑的發(fā)展：二、中藥顆粒劑的發(fā)展： （1 1） 始于始于2020世紀世紀7070年代年代 （2 2）由

3、于其劑型特點以及新技術(shù)、新工藝、新輔料）由于其劑型特點以及新技術(shù)、新工藝、新輔料 和新設(shè)備的不斷應用，近和新設(shè)備的不斷應用，近4040年來，其品種和質(zhì)量均年來，其品種和質(zhì)量均 有了顯著提高有了顯著提高中成藥的主要固體新劑型中成藥的主要固體新劑型 （3 3）20002000版藥典版藥典2929種，種，20052005版藥典版藥典5252種種 （5 5）單味中藥配方顆粒（免煎中藥）單味中藥配方顆粒（免煎中藥） （6 6）無糖型顆粒，滿足不同患者的需要）無糖型顆粒，滿足不同患者的需要 （7 7）新浸提方法等，提高生物利用度的研究）新浸提方法等，提高生物利用度的研究更大更大 發(fā)展發(fā)展 中國與日本顆粒劑

4、比較中國與日本顆粒劑比較 中國中國 日本日本 方法：方法： 濕法制粒濕法制粒 噴霧干燥制粒噴霧干燥制粒 粒度：粒度： 大，大，1000m2000m 小小 ，數(shù)，數(shù)m 輔料用量：輔料用量： 大，膏量的大，膏量的34倍倍 小，膏量的小，膏量的10%- 50% 輔料：輔料： 糖粉、糊精、藥粉糖粉、糊精、藥粉 乳糖、甘露醇乳糖、甘露醇 服用量：服用量： 大，大，15-20g/次次 小，小，1-3g/次或次或5-6g 成分含量：成分含量： 低低 ， 高高 外觀色澤：外觀色澤： 色深、體積大色深、體積大 色淺、體積小色淺、體積小 提取精制：提取精制： 水提醇沉水提醇沉 水提、高速離心、超濾水提、高速離心、

5、超濾 我國的顆粒劑制備工藝有很大的改進空間 可溶性顆粒劑可溶性顆粒劑 混懸顆粒劑混懸顆粒劑 泡騰顆粒劑泡騰顆粒劑 三、三、 顆粒劑類型顆粒劑類型 溶解性能和狀態(tài) 水溶顆粒（小柴胡顆粒） 酒溶顆粒（木瓜酒顆粒）： 應能溶于白酒，服用時加飲用酒 成藥酒 沖服時呈均勻混懸狀（復脈顆粒） 利用有機酸弱堿CO2 H2O +有 機酸鹽; 促使顆粒迅速崩解、氣體釋放 而呈沸騰狀 根據(jù)成品形狀，尚有塊狀顆粒劑：機壓法或模壓法制成 第二節(jié)第二節(jié) 顆粒劑的制備方法顆粒劑的制備方法 一、一、 水溶性顆粒劑制備水溶性顆粒劑制備主要內(nèi)容主要內(nèi)容 二、酒溶性顆粒的制備二、酒溶性顆粒的制備 三、混懸型顆粒劑的制備三、混懸型

6、顆粒劑的制備 四、泡騰型顆粒劑的制備四、泡騰型顆粒劑的制備 五、塊狀沖劑的制備五、塊狀沖劑的制備 中藥顆粒劑，一般都需要把處方中中藥飲 片按規(guī)定方法進行提取、純化、濃縮成規(guī) 定相對密度的清膏，再干燥、制粉、制顆 粒 4. 制 顆 粒 一般制備流程一般制備流程 2. 提取液純化 整粒 包裝 干燥 3. 輔 料 一、水溶性顆粒劑的制備一、水溶性顆粒劑的制備 1. 中藥提取 1. 中藥的提取 一般采用煎煮法提取有效成分 一般2次 1-2hr，8-10倍煎水 1-1.5hr 4-6倍經(jīng)水過濾，合并煎液。 也可采用滲漉法、回流法、浸漬法 含揮發(fā)油的藥材還可用“雙提法”（水蒸氣蒸餾法+ 煎煮法）。 其它新

7、方法：超臨界流體（高于臨界壓力和溫度時 的一種單一相態(tài)；提取效率高、速度快）提取法等 2. 提取液的純化 常采用乙醇沉淀法：水煎液濃縮至一定濃度時 （相對密度1.05左右或1ml藥液含中藥1g），再加 入等量乙醇，充分混合均勻，靜置冷藏12小時以 上，濾過，濾液濃縮至清膏（相對密度1.31.35）， 或繼續(xù)干燥成干浸膏備用。 也可采用高速離心、大孔樹脂吸附等方法去除雜 質(zhì)，純化液直接噴霧干燥后用濕法或干法制粒。 3. 輔料 系指主藥以外的一切附加劑的總稱，常用的有： （1）糖粉：優(yōu)良賦形劑，一般低溫（60度）干燥， 粉碎過80100目篩 （粘合作用，矯味） （2）糊精：淀粉的水解產(chǎn)物，吸濕作用

8、好，便于 顆粒成型。 用量不宜過多，否則易使顆粒過硬，易形成膠 體溶液影響澄明度 制備時可加入矯味劑和芳香劑：如乙基香草醛 芳香揮發(fā)性藥物（如揮發(fā)油）采用-環(huán)糊精包合 的作用：使液體藥物粉末化、增加油性藥物的溶 解度以及顆粒劑的穩(wěn)定性。 制顆粒是顆粒劑制備的關(guān)鍵工藝技術(shù)，它直接影制顆粒是顆粒劑制備的關(guān)鍵工藝技術(shù)，它直接影 響到顆粒劑的質(zhì)量。響到顆粒劑的質(zhì)量。 制顆粒的方法制顆粒的方法 v濕法制粒（濕法制粒（wet granulationwet granulation） 應用最為廣應用最為廣 泛（包括泛（包括擠出制粒、快速攪拌制粒、流化噴霧擠出制粒、快速攪拌制粒、流化噴霧 制粒等。最常用的是擠出

9、制粒制粒等。最常用的是擠出制粒） v干法制粒干法制粒 4. 制顆粒制顆粒 不同制粒方法的應用不同制粒方法的應用 制粒方法制粒方法應用應用 擠出制粒擠出制粒小量：手工制粒篩 大生產(chǎn)：搖擺式制粒機 黏性差：旋轉(zhuǎn)式制粒機制粒 快速攪拌制粒 流化噴霧制粒 （沸騰制粒、一步制粒） 多用于無糖型、低糖型顆粒劑的制 備 干法制粒1.輔料用量少 2.減小劑量 3.避免濕熱條件下有效成分的損失 4.提高顆粒的穩(wěn)定性和溶化性 4.4. 制顆粒制顆粒 1）擠壓制粒）擠壓制粒： 藥物浸膏 （或干膏粉） 賦形劑 粘合劑 潤濕劑 擠壓制粒機 攪拌混勻 手捏成團 輕按即散 制軟材 擠壓過篩 顆粒 u制備： 濕顆粒要求：濕顆

10、粒應有沉重感，顆粒大小均勻整齊，細粉少，濕顆粒要求：濕顆粒應有沉重感，顆粒大小均勻整齊，細粉少， 無長條，塊狀物，置于掌上簸動數(shù)次，不應有粉碎情況無長條，塊狀物，置于掌上簸動數(shù)次，不應有粉碎情況 影響軟材的因素：影響軟材的因素： 清膏清膏性質(zhì)、性質(zhì)、輔料輔料種類及用量、種類及用量、潤濕劑潤濕劑用量、用量、 藥粉藥粉性質(zhì)、性質(zhì)、混合時間和溫度混合時間和溫度等。等。 軟材調(diào)整：軟材調(diào)整： 過軟：過軟：粘篩、成條，粘篩、成條，加干粉加干粉（藥粉或輔料）；（藥粉或輔料）； 過粘：過粘：成團不易過篩，成團不易過篩，加高濃度乙醇加高濃度乙醇迅速制粒；迅速制粒； 過干：過干：粘性不足，顆粒疏松，細粉多，粘性

11、不足，顆粒疏松，細粉多，加水或粘加水或粘 合劑合劑重制。重制。 記憶 軟材干濕黏度好 手捏成團輕觸散 清膏糖粉糊精比 131 是要牢記 輔料總量5 和2 清膏料多干膏少 常見擠壓式制粒常見擠壓式制粒 機機 u擠壓式制粒的特點：擠壓式制粒的特點： 粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，粒子形狀為圓柱狀，粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，粒子形狀為圓柱狀， 粒度分布較窄；粒度分布較窄； 擠壓壓力不大，制成松軟顆粒，不適合粘性較差擠壓壓力不大，制成松軟顆粒，不適合粘性較差 的物料；的物料； 制粒過程經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強制粒過程經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強 度大。度大。 輔料不宜超過清膏輔料不宜超過清

12、膏5倍。倍。 （2）快速攪拌制粒）快速攪拌制粒 將藥物粉末、輔料和粘合劑加入一個容器內(nèi)，靠將藥物粉末、輔料和粘合劑加入一個容器內(nèi)，靠 高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的攪拌作用迅速完成混合并制高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的攪拌作用迅速完成混合并制 成顆粒的方法。成顆粒的方法。 通過調(diào)整攪拌槳葉和制粒刀的轉(zhuǎn)速可控制粒度的通過調(diào)整攪拌槳葉和制粒刀的轉(zhuǎn)速可控制粒度的 大小大小 高高 速速 混混 和和 制制 粒粒 機機 （3）流化噴霧制粒）流化噴霧制粒 指利用指利用氣流使藥粉呈懸浮流化狀態(tài)氣流使藥粉呈懸浮流化狀態(tài)，再噴入粘合，再噴入粘合 劑液體，使粉末凝結(jié)成粒的方法。劑液體，使粉末凝結(jié)成粒的方法。 特點：改變攪拌槳的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)粘

13、合劑用量及操特點：改變攪拌槳的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)粘合劑用量及操 作時間可制備致密、強度高的適用于膠囊劑的顆作時間可制備致密、強度高的適用于膠囊劑的顆 粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒，因此在制粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒，因此在制 藥工業(yè)中的應用非常廣泛。藥工業(yè)中的應用非常廣泛。 流化噴霧制粒設(shè)備 （4）干法制粒 將噴霧干燥等方法制成的干膏細粉與輔料混勻后， 用較大壓力的壓片機壓成薄片，然后再粉碎成所 需大小的顆粒。 可防止有效成分的損失，提高顆粒穩(wěn)定性、崩解 性和溶散性，輔料用量少，劑量減少。 5、干燥、干燥 注意：注意： 1）應及時，放置過久結(jié)塊或變形。）應及時，放置過久結(jié)塊或變形。 2）80

14、以下鼓風干燥以下鼓風干燥 3）溫度應逐漸升高）溫度應逐漸升高，過快表面結(jié)殼而影響內(nèi)部水分，過快表面結(jié)殼而影響內(nèi)部水分 的蒸發(fā)，且濕糖粉高溫時熔化，冷后變堅硬；的蒸發(fā)，且濕糖粉高溫時熔化，冷后變堅硬； 尤與檸檬酸共存時明顯尤與檸檬酸共存時明顯 4）干燥程度，）干燥程度，一般控制水分于一般控制水分于2以內(nèi)以內(nèi) 5）干顆粒）干顆粒質(zhì)量要求質(zhì)量要求：手握干顆粒放松后不粘結(jié)成團，：手握干顆粒放松后不粘結(jié)成團， 手掌無細粉，手捻搓無潮感。手掌無細粉，手捻搓無潮感。 設(shè)備：烘箱、烘房、沸騰干燥床、遠紅外干燥機設(shè)備：烘箱、烘房、沸騰干燥床、遠紅外干燥機 6、 整粒：整粒： 因干燥后顆粒可能結(jié)塊，因干燥后顆粒可

15、能結(jié)塊，需過需過1號篩（號篩（12-14目）除目）除 大顆粒，再過大顆粒，再過4號篩號篩(60目目)除小顆粒和細粉除小顆粒和細粉 目的是使顆粒均勻，整齊。除去的大、小顆粒可回目的是使顆粒均勻，整齊。除去的大、小顆?？苫?收利用。收利用。（注意：粒度檢查要求是（注意：粒度檢查要求是15號篩號篩） 揮發(fā)性成分，香精：用揮發(fā)性成分，香精：用45%乙醇溶解噴灑于干顆粒乙醇溶解噴灑于干顆粒 上攪拌，密閉一定時間，或?qū)⑵渲瞥砂衔镂锱c干上攪拌，密閉一定時間，或?qū)⑵渲瞥砂衔镂锱c干 顆?；靹??；蝾w?；靹??；虿捎貌捎?CD制成包合物制成包合物 為防潮、掩蓋不良氣味，為防潮、掩蓋不良氣味，顆粒劑也可包薄膜衣顆粒

16、劑也可包薄膜衣 7、包裝：、包裝： 復合鋁塑袋包裝，密閉干燥，貯藏，防止吸嘲，軟復合鋁塑袋包裝，密閉干燥，貯藏，防止吸嘲，軟 化。化。 二、酒溶性顆粒劑制備：二、酒溶性顆粒劑制備： 1、 要求要求 1）有效成分應易溶于稀乙醇中）有效成分應易溶于稀乙醇中 2）溶劑為乙醇（與）溶劑為乙醇（與60度酒相當）度酒相當） 3）賦形劑能溶于酒中）賦形劑能溶于酒中 4）單劑量包裝）單劑量包裝 2、制備：、制備： 提取多提取多用用60%左右乙醇滲漉提取左右乙醇滲漉提取，回收乙醇，回收乙醇， 濃縮成稠膏用于制粒。濃縮成稠膏用于制粒。 制備工藝基本同水溶性顆粒劑制備工藝基本同水溶性顆粒劑 三、三、 泡騰性顆粒劑的

17、制備。泡騰性顆粒劑的制備。 1、定義：、定義：是利用有機酸與弱堿遇水作用產(chǎn)生二氧化是利用有機酸與弱堿遇水作用產(chǎn)生二氧化 碳氣體，使藥液產(chǎn)生氣泡呈泡騰狀態(tài)的一種顆粒劑。碳氣體，使藥液產(chǎn)生氣泡呈泡騰狀態(tài)的一種顆粒劑。 2、特點、特點：產(chǎn)生二氧化碳：產(chǎn)生二氧化碳顆粒易崩裂，顆粒易崩裂，速溶速溶性；二性；二 氧化碳水中呈酸性，氧化碳水中呈酸性，刺激味蕾刺激味蕾，矯味。，矯味。 3、賦形劑：有機酸：檸檬酸、酒石酸等賦形劑：有機酸：檸檬酸、酒石酸等 弱堿：碳酸氫鈉、碳酸鈉等。弱堿：碳酸氫鈉、碳酸鈉等。 4、制法：藥材稠膏或干膏粉，分成二份，一份中加、制法：藥材稠膏或干膏粉，分成二份，一份中加 入有機酸制成

18、入有機酸制成酸性顆粒酸性顆粒，干燥另一份中加入弱堿制，干燥另一份中加入弱堿制 成成堿性顆粒堿性顆粒，干燥后，干燥后混勻混勻、包裝，即得。、包裝，即得。 五、五、塊狀沖劑的制備塊狀沖劑的制備 模壓法模壓法 機壓法機壓法 中藥提取物中藥提取物 藥材原粉藥材原粉 + 輔料（糖粉）輔料（糖粉） 制粒制粒- 模?。C壓）模?。C壓）-干燥干燥- 包包 裝裝 塊狀沖劑制備的基本步驟塊狀沖劑制備的基本步驟 顆粒顆粒 沖壓機沖壓機 沖壓沖壓 成塊成塊干燥，包裝干燥，包裝 模具壓印模具壓印 模壓法 機壓法 第三節(jié)第三節(jié) 顆粒劑的質(zhì)量檢查顆粒劑的質(zhì)量檢查 一、質(zhì)量要求與檢查一、質(zhì)量要求與檢查 1. 外觀性狀：干燥

19、，顆粒均勻色深一致，無吸濕、外觀性狀：干燥，顆粒均勻色深一致，無吸濕、 軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。 2溶化性溶化性 1)可溶性顆粒劑：可溶性顆粒劑：取取10g（塊狀沖劑（塊狀沖劑1塊）加熱水塊）加熱水20倍，倍， 攪拌攪拌5分鐘，均應全部溶化，分鐘，均應全部溶化，但允許有輕微渾濁。但允許有輕微渾濁。 2)混懸性顆粒劑混懸性顆粒劑：同上操作，應能：同上操作，應能混懸均勻混懸均勻，無焦屑，無焦屑 等異物。等異物。 3)泡騰性顆粒劑泡騰性顆粒劑：加水應后：加水應后立即產(chǎn)生二氧化碳立即產(chǎn)生二氧化碳氣，并氣，并 呈泡騰狀。呈泡騰狀。 3水分水分 按按中國藥典中國藥典附錄水分測定法之

20、一烘干法或之附錄水分測定法之一烘干法或之 二甲苯法（含揮發(fā)性成分）法測定。二甲苯法（含揮發(fā)性成分）法測定。 除另有規(guī)定外，不得超過除另有規(guī)定外，不得超過6.0。 4粒度粒度 單劑量包裝的顆粒劑單劑量包裝的顆粒劑5包包(瓶瓶)，多劑量包裝，多劑量包裝1 包包(瓶瓶)，稱定重量，置藥篩內(nèi)過篩，篩保持水平狀，稱定重量，置藥篩內(nèi)過篩，篩保持水平狀 態(tài)，左右往返輕輕態(tài)，左右往返輕輕篩動篩動3min，不能通過不能通過1號篩和能號篩和能 通過通過5號篩的顆粒和粉末總和，不得超過號篩的顆粒和粉末總和，不得超過15.0。 先過一號去粗， 再過五號去細 5 裝量裝量(或重量或重量)差異：差異： 單劑量包裝顆粒劑應做裝量差異檢查單劑量包裝顆粒劑應做裝量差異檢查 凡規(guī)定做含量均勻度的顆粒劑，可不進行裝量凡規(guī)定做含量均勻度的顆粒劑，可不進行裝量 差異檢查。差異檢查。 塊狀沖劑做重量差異檢查。塊狀沖劑做重量差異檢查。 1) 裝量差異：裝量差異：顆粒劑顆粒劑10包精稱包精稱，每包重與標示，每包重與標示 量或平均重量（規(guī)定含量測定者）之比，超出量或平均重量（規(guī)定含量測定者）之比，超出 規(guī)定限度的不得多于規(guī)定限度的不得多于2包，并不得有一包超出包，并不得有一包超出 限度的限度的1