臨床研究方案設(shè)計(jì)

1、2021/3/141 主要內(nèi)容 臨床研究的步驟 科研設(shè)計(jì)的基本原則 臨床研究設(shè)計(jì)方法 臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 2021/3/142 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 2.形成研究假設(shè) 3.設(shè)計(jì)研究方案 4.實(shí)施研究項(xiàng)目 5.分析研究數(shù)據(jù)形成研究報(bào)告 6.應(yīng)用研究結(jié)果解決臨床問題或?yàn)檫M(jìn)一步 研究指明方向 2021/3/143 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 創(chuàng)新性 重要性 有趣性 倫理性 2021/3/144 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 臨床實(shí)踐 國(guó)內(nèi)外同行研究 新思想、新技術(shù) 導(dǎo)師 敢于懷疑傳統(tǒng)觀念敢于懷疑傳統(tǒng)觀念,豐富的

2、想象力豐富的想象力 2021/3/145 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 2.形成研究假設(shè) 根據(jù)臨床問題,形成研究假設(shè),如可能表達(dá)為假 設(shè)檢驗(yàn)具體形式 例如,我們可能對(duì)某種處理因素的效果感興趣, 如均數(shù)（mean）,率（rate）,比值比 （oddsratio,OR）,風(fēng)險(xiǎn)比（relative risk,RR）等的不同 2021/3/146 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 2.形成研究假設(shè) H0: 1= 2 H1: 1 2 或 H0: 1= 2 H1: 1 2 2021/3/147 一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 臨床實(shí)踐 國(guó)內(nèi)外同行研究 新思想、新技術(shù) 導(dǎo)

3、師 敢于懷疑傳統(tǒng)觀念敢于懷疑傳統(tǒng)觀念,豐富的想象力豐富的想象力 2021/3/148 二、科研設(shè)計(jì)的基本原則二、科研設(shè)計(jì)的基本原則 重復(fù)（replication） 隨機(jī)化（randomization） 對(duì)照（control） 盲法（blanding） 2021/3/149 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 根據(jù)對(duì)研究對(duì)象是否需要干預(yù)分為 觀察性研究 客觀地反映事物的實(shí)際情況, 未加任何干預(yù) 干預(yù)性研究（實(shí)驗(yàn)研究）根據(jù)研究目標(biāo) 主動(dòng)加以干預(yù)措施,控制非實(shí)驗(yàn)因素的干 擾,回答研究假設(shè)所提出的問題 2021/3/1410 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 根據(jù)對(duì)研究對(duì)象是否需

4、要干預(yù)分為 觀察性研究 客觀地反映事物的實(shí)際情況, 未加任何干預(yù) 干預(yù)性研究（實(shí)驗(yàn)研究）根據(jù)研究目標(biāo) 主動(dòng)加以干預(yù)措施,控制非實(shí)驗(yàn)因素的干 擾,回答研究假設(shè)所提出的問題 2021/3/1411 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 2021/3/1412 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 病例對(duì)照研究 病例組:患有某種疾?。ɑ蛘哂心撤N結(jié)局 或特征）的患者 對(duì)照組:沒有患某種疾病健康人或患有其 他疾病的患者 通過兩組比較,研究某種危險(xiǎn)因素與疾病 （結(jié)局,特征）的潛在關(guān)系,某種因素是否 出現(xiàn),或定量關(guān)系。 2021/3/1413 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 斷

5、面研究斷面研究 2021/3/1414 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 橫斷面研究 在特定的一段時(shí)間內(nèi),在特定人群中研究疾?。ń】迪?關(guān)特征）與相關(guān)變量（因素）之間的關(guān)聯(lián); 在特定的一段時(shí)間內(nèi),在研究人群或抽取的樣本中,研究 每個(gè)人疾病的發(fā)生（是,否）,其它因素存在（是,否,或 定量） 具有（不具有）某種（某些因素）不同亞組間疾病的 患病的情況,患病與不患病的組間某些因素的不同 記錄患病率,而不是發(fā)病率 不能界定因果關(guān)系 2021/3/1415 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 隊(duì)列研究 分析已經(jīng)或?qū)⒁┞叮ú煌剑┗虿槐┞队谀逞芯?因素的人群發(fā)生疾?。ㄆ渌Y(jié)局）的

6、不同 觀察大的樣本經(jīng)過較長(zhǎng)的時(shí)間,不同暴露組疾?。ńY(jié)局） 發(fā)生率 觀察人群足夠長(zhǎng)的人年,以便獲得人群子集的可靠的疾 病的發(fā)生率,死亡率 2021/3/1416 回顧性隊(duì)列研究 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 2021/3/1417 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 實(shí)驗(yàn)性研究:臨床試驗(yàn) 有干預(yù) 前瞻性 經(jīng)典的為RCT 2021/3/1418 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 研究數(shù)據(jù)的來源 病例總結(jié) 注冊(cè)登記 大隊(duì)列研究 基于人體標(biāo)本的研究 多中心隨機(jī)對(duì)照研究 2021/3/1419 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 怎么選擇設(shè)計(jì)方法 根據(jù)研究

7、某的,采用較（最）小的資源,獲得有效且精確 的疾病與暴露因素的關(guān)系 科學(xué)性 證據(jù)級(jí)別 局限性 可行性 成本:時(shí)間,人,財(cái),物 倫理性 2021/3/1420 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 觀察性研究vs試驗(yàn)性研究 觀察性研究 研究涉及治療,預(yù)防或危險(xiǎn)因素 中-大效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)不倫理,不可行,太昂貴 試驗(yàn)性研究 研究涉及治療,預(yù)防或危險(xiǎn)因素 較小的效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)合乎倫理,有足夠的資金 2021/3/1421 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 隊(duì)列研究vs病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究 對(duì)暴露了解很少 一種暴露產(chǎn)生多種效應(yīng) 暴露情況很少見 研究人群固定 病例對(duì)照研究 對(duì)疾病了解很少 疾

8、病很少見 疾病有很長(zhǎng)的誘發(fā)期或潛伏期 暴露數(shù)據(jù)的獲得很昂貴 研究人群動(dòng)態(tài)變化 2021/3/1422 三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 回顧性隊(duì)列研究vs前瞻性隊(duì)列研究 回顧性隊(duì)列研究 疾病有很長(zhǎng)的誘發(fā)期或潛伏期 有歷史暴露 想節(jié)約時(shí)間和金錢 前瞻性隊(duì)列研究 疾病有較短的誘發(fā)期或潛伏期 現(xiàn)在有暴露數(shù)據(jù) 想獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù) 2021/3/1423 四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1.研究題目 2.研究目的,研究背景 3.研究設(shè)計(jì)的類型 4.組別的設(shè)置,隨機(jī)化分組方法 5.設(shè)盲的水平 6.受試者的入選標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),選擇受試者 的步驟,受試者分配的方法 7.

9、根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到研究預(yù)期目的所需的病 例數(shù) 8.研究用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、 給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定,以及對(duì)包裝和 標(biāo)簽的說明 2021/3/1424 四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 9. 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)等 10.研究用藥品的登記與使用記錄、傳遞、分發(fā)方式及 收藏條件 11.臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 12.終止臨床研究的標(biāo)準(zhǔn),結(jié)束臨床研究的規(guī)定 13.療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn),包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、 記錄與分析 14.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手 續(xù) 15. 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良

10、事件的報(bào)告方法、 處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸 16.研究用藥品編碼的建立和保存、解盲方法和緊急情 況下破盲的規(guī)定 2021/3/1425 四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 17. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 18.數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 19.臨床研究的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 20.研究相關(guān)的倫理學(xué) 21.臨床研究預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 22.研究結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 23. 參考文獻(xiàn) 2021/3/1426 臨床試驗(yàn)案例臨床試驗(yàn)案例 2021/3/1427 臨床試驗(yàn)案例臨床試驗(yàn)案例 研究目的研究目的,研究背景研究背景 In a single-center

11、 study published more than a decade ago involving patients presenting to the emergency department with severe sepsis and septic shock, mortality was markedly lower among those who were treated according to a 6-hour protocol of early goal-directed therapy (EGDT), in which intravenous fluids, vasopres

12、sors, inotropes, and blood transfusions were adjusted to reach central hemodynamic targets, than among those receiving usual care. We conducted a trial to determine whether these findings were generalizable and whether all aspects of the protocol were necessary. 2021/3/1428 比較的類型比較的類型 臨床研究中比較的類型,按計(jì)學(xué)

13、的中假設(shè)檢驗(yàn)可分為傳 統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢 驗(yàn) 傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)（又稱顯著性檢驗(yàn)）在臨床研究中不能 準(zhǔn)確區(qū)分兩種藥物（方案）療效差異的方向性,不能體 現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義。 2021/3/1429 比較的類型比較的類型 優(yōu)效性檢驗(yàn):顯示實(shí)驗(yàn)組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組 等效性檢驗(yàn):確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨 床上并無重要意義,即研究藥與陽性對(duì)照藥療效上相當(dāng) 非劣效性檢驗(yàn):顯示試驗(yàn)組（研究藥）的治療效果在臨 床上不劣于陽性對(duì)照組（藥） 2021/3/1430 比較的舉例比較的舉例 We tested sequentially whether protocol-

14、based care (EGDT and standard-therapy groups combined) was superior to usual care and whether protocol-based EGDT was superior to protocol-based standard therapy. 2021/3/1431 組別的設(shè)置舉例組別的設(shè)置舉例 We randomly assigned patients, in a 1:1:1 ratio, to one of three groups: 1.protocol-based EGDT, 2.protocol-bas

15、ed standard therapy, 3. usual care. 2021/3/1432 評(píng)價(jià)的指標(biāo)評(píng)價(jià)的指標(biāo) 主要指標(biāo) 1-2個(gè) 次要指標(biāo) 一般為多個(gè) 確主要指標(biāo)過多的話,會(huì)增加犯一類錯(cuò)誤的可能性 A值的調(diào)整 2021/3/1433 評(píng)價(jià)指標(biāo)舉例評(píng)價(jià)指標(biāo)舉例 The primary end point was 60-day in-hospital mortality. Secondary outcomes included longer-term mortality and the need for organ support. 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 20

16、21/3/1434 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例1 at least 18 years of age, who met two or more criteria for systemic inflammatory response syndrome11, and who had refractory ypotension or a serum lactate level of 4 mmol per liter or higher. We initially required the fluid challenge to be 20 ml or more per kilogram of

17、body weight, administered over the course of 30 minutes, but in April 2010, we simplified the requirement to a challenge of 1000 ml or more administered over the course of 30 minutes. atients did not have to be in shock on arrival in the emergency department but had to be enrolled in the study in th

18、e emergency department within 2 hours after the earliest detection of shock and within 12 hours after arrival. 2021/3/1435 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例2 The criteria for inclusion were fulfillment of two of four criteria For the systemic inflammatory response syndrome and a systolic blood pressure no higher t

19、han 90 mm Hg (after a crystalloid-fluid challenge of 20 to 30 ml per kilogram of body weight over a 30-minute period) or a blood lactate concentration of 4 mmol per liter or more 2021/3/1436 受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)舉例 The criteria for exclusion from the study were an age of less than 18 years ,pregnancy,

20、or the presence of an acute cerebral vascular event, acute coronary syndrome, acute pulmonary edema, status asthmaticus, cardiac dysrhythmias(as a primary diagnosis ),contraindication to central venous catheterization, active gastrointestinal hemorrhage, seizure, drug overdose, burn injury, trauma,

21、a requirement for immediate surgery, uncured cancer(during chemotherapy), immunosuppression (because of organ transplantation or systemic disease) do-not-resuscitate status, or advanced directives restricting implementation of the protocol. 2021/3/1437 樣本量的估算樣本量的估算 設(shè)計(jì)的類型,比較的類型（優(yōu)效,非劣效,等效） 檢驗(yàn)假設(shè),單側(cè)還是雙側(cè)

22、 主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量或分類指標(biāo)） 指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差（S） 臨床上認(rèn)為有意義的差值 I類錯(cuò)誤的概率, II類錯(cuò)誤的概率, 2021/3/1438 樣本量的估算樣本量的估算 2021/3/1439 樣本量的估算舉例樣本量的估算舉例 We initially calculated that with a sample of 1950 patients, the study Would have at least 80% power to detect a reduction in mortality of 6 to 7 percentage points at an alpha level of 0.

23、05 for both hypotheses, assuming mortality of 30 to 46% with usual care. 2021/3/1440 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄,保證將數(shù)據(jù)正確、 完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表 從病例報(bào)告表錄入到數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫鎖定 數(shù)據(jù)導(dǎo)出 數(shù)據(jù)備份,保存。 2021/3/1441 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 1.統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定與確定 2.檢驗(yàn)水準(zhǔn)（a值）的確定,單側(cè)vs雙側(cè)檢驗(yàn) 3.有無期中分析 4.有無數(shù)據(jù)變換 5.缺失值的處理 6.統(tǒng)計(jì)分析方法 描述性統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)推斷-參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn) 基線協(xié)變量調(diào)整的方法 2021/3/1442 意向性分析意向性分析 根據(jù)意向性分析（intent to treat,ITT）的基本原則,主 要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。需要完整地隨訪 所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果 以想要治療病人（