2020版中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(全文版)

1、2020版中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（全文版）第一部分診療指南肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官,結直腸癌肝轉移是結直腸癌治 療的重點和難點之一。15%25%結直腸癌病人在確診時即合并有肝轉 移，而另有15%25%的病人在結直腸癌原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉移,其 中絕大多數(shù)（80% 90% ）的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除。肝轉移 也是結直腸癌病人最主要的死亡原因，未經治療的肝轉移病人的中位生存 期僅6.9個月，無法切除病人的5年生存率 5% ,而肝轉移灶能完全切 除或可以達到無疾病證據(jù)（no evidence of disease , NED ）狀態(tài)病 人的中位生存期為35個月，5

2、年生存率可達30% 57%。有硏究結果表 明,部分初始肝轉移灶無法根除的病人經治療后可以轉化為可切除或達到 NED狀態(tài)。因此，通過多學科團隊對結直腸癌肝轉移病人逬行全面地評估, 個性化地制定治療目標，開展相應的綜合治療，可以預防結直腸癌肝轉移 的發(fā)生，并提高肝轉移灶手術切除率和5年生存率。為了提高我國結直腸癌肝轉移的診斷和綜合治療水平，受原衛(wèi)生部 臨床重點學科項目資助（2008-2010年），中華醫(yī)學會夕卜科學分會胃腸外 科學組和結直腸外科學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起 聯(lián)合編寫結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（草案）”以指導我國 結直腸癌肝轉移的診斷和治療，并于2010年.

3、2013年先后進行了兩次修 訂。2016年聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸外科醫(yī)師委員會、中 國醫(yī)療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療專業(yè)委員會修訂了該指 南。2018年，編寫組進一步與中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會、 中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉 移委員會聯(lián)合共同修訂了該指南。2020年再與中華醫(yī)學會腫瘤學分會結 直腸腫瘤學組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等一起總結國內外先進經驗和 最新進展修訂中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2020版）（以下簡稱指南）。（注：本指南對結直腸癌肝轉移的診斷、預防、外科手術和其 他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)

4、實際情況予以應用。本指南 中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學證據(jù)分類的界定，詳見附錄1。本指南 內容暫不涉及未在中國大陸范圍內批準應用的技術和藥物）1 結直腸癌肝轉移的診斷與隨訪1.1 結直腸癌肝轉移的定義按照國際共識，同時性肝轉移（synchronous liver metastases ）是指結直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的 肝轉移；而結直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉移稱為異時性肝轉移（metachronous liver metastases ）。本指南為便于診療策略的制 定，將按照結直腸癌確診時合并肝轉移和結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉 移兩方面闡述。1.2 結直腸癌確診時肝轉移的診斷常規(guī) 對已確診結直腸癌的

5、病人, 除血清CEA、CA19-9等月中瘤標記物檢查、病理學分期評估外，應常規(guī)進 行肝臟超聲和腹部增強CT等影像學檢查篩查及診斷肝臟轉移瘤。對于超 聲或CT影像學高度懷疑但不能確診的病人可加行血清AFP、肝臟超聲造 影和肝臟MRI平掃及増強檢查（1 a類證據(jù)，A級推薦），臨床有需要時 可行肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦, 可在病情需要時酌情應用（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉移灶的經皮針刺活組織病理學檢查僅限于病情需要時應用。結直腸癌手術中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉移的可能，對 可疑的肝臟結節(jié)可行術中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術中活檢（3a 類證據(jù)，

6、B級推薦）o1.3 結直腸癌根治術后肝轉移的監(jiān)測 結直腸癌根治術后,應對病人定期隨訪,了解有無肝轉移的發(fā)生。（1 ）每36個月進行1次病史詢問、 體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個月1次直至滿5年，5 年后每年1次。（2 ）每36個月檢測1次血清CEA、CA19-9等腫瘤標 記物，持續(xù)2年，以后每6個月1次直至滿5年（心類證據(jù)，A級推薦）, 5年后每年1次。（3 ） II期和m期的結直腸癌病人，建議每年進行1次 胸、腹、盆腔增強CT掃描，共35年（1b類證據(jù)，A級推薦廠以后 每12年1次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉移瘤但不能確診的病人 應加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保

7、持影像檢查方法的一致 性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。（4 ）術后1年內應進行電子結腸鏡的檢 查，若發(fā)現(xiàn)異常，須在1年內復查；如無異常則推薦術后第3年復查，以 后每5年1次。如果病人發(fā)病年齡 50歲或確診Lynch綜合征則應適當 增加電子結腸鏡的檢查頻度。對于結直腸癌原發(fā)灶切除術前因梗阻等原因 未完成全結腸鏡檢查的病人應在術后36個月內完成首次電子結腸鏡檢 查（心類證據(jù)，A級推薦）。1.4 結直腸癌肝轉移灶達到NED后的隨訪結直腸癌肝轉移灶達到 NED后，對病人也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉移復發(fā)。（1 ）根據(jù) 術前腫瘤標記物的升高情況，建議術后2年內每3個月隨訪血清CEA、 CA19-9

8、等腫瘤標記物，以后第35年內每6個月隨訪1次（心類證據(jù), A級推薦），5年后每年1次。（2）術后2年內每36個月進行1次胸、 腹、盆腔增強CT掃描。臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描，必要 時肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。以后每612個月進行1次， 共5年（心類證據(jù)，A級推薦），5年后每年1次。不推薦常規(guī)PET-CT 掃描。（3）其他隨訪內容和頻次參照結直腸癌原發(fā)灶根治術后的隨訪進 行。1.5 結直腸癌及其肝轉移的相關基因檢測1.5.1 RAS檢測 推薦所有結直腸癌肝轉移的病人均進行KRAS第2、 3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不 僅具有預后意義

9、，更是預測抗EGFR治療有效性的重要生物學標記物（1a 類證據(jù)，A級推薦）。1.5.2 BRAF檢測推薦結直腸癌肝轉移病人進行V600E突變檢測，作為預后的評估指標（1 b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預測因子，以指導 治療方案選擇。1.5.3 錯配修復基因（MMR ） /微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測 推薦 結直腸癌病人均進行檢測（2b類證據(jù)，B級推薦）,以便更精準地制定治 療策略。采用PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異 檢測微衛(wèi)星狀態(tài),是MSI檢測的全標準。免疫組化檢測MMR的蛋白表 達（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2 ），因簡便快捷已成為目前最 常用的檢測方式，

10、與PCR檢測的一致率達90%95%以上。1.5.4 UGT1A1檢測 UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的 多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化 療，可能會増加皿度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險（2b類證據(jù),B級推薦X1.5.5 HER2檢測 在標準治療失敗的轉移性結直腸癌病人中,抗HER2治療逐漸受到重視,建議轉移性結直腸癌病人進行HER2檢測,為 晚期病人后線治療的臨床決策提供依據(jù)。HER2檢測可采用免疫組化和熒 光原位雜交（FISH ）或者NGS的方法，但其在結直腸癌組織中陽性的判 斷標準目前沒有經過權威機構認證，可參考乳腺癌相關評估流程及標準進 行。

11、1.5.6 其他 二代測序（NGS ）檢測腫瘤突變負荷（TMB ）、程序性 死亡-酉己體1 （ PD-L1 ）、神經營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK ）融合基 因等，均可作為潛在的預測免疫治療或靶向藥物療效的生物標記物。結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶的基因狀態(tài)大多無差別，對于無法獲取 腫瘤組織進行檢測時可考慮液態(tài)活組織病理學檢查技術。2 結直腸癌肝轉移的預防2.1 結直腸癌原發(fā)灶根治性切除術根治性手術是迄今為止結直腸癌 最有效的治愈方法，也是預防肝轉移發(fā)生的重要壞節(jié)。（1 ）結腸癌根治 性手術范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浚潤的組織和 器官以及相關系膜、主要供應血管和淋巴引流區(qū)，具體手

12、術方式依照腫瘤 部位不同而異，但均應遵循完整結腸系膜切除（complete mesocolic excision # CME ）原則。（2 ）直腸癌根治性手術范圍應包括腫瘤全部及 其兩端足夠腸段、周圍可能被漫潤的組織和器官以及相關的腸系膜和淋巴 結。直腸中下段的腫瘤應遵循全直腸系膜切除（total mesorectal excision , TME ）原則。（3 ）術中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結, 應進行術中活組織病理學檢查或切除。2.2 結直腸癌確診時無肝轉移（及其他遠處轉移）的新輔助治療 術 前通過新輔助治療殺滅未被影像學檢測到的微小轉移灶,可以最大程度地 減少根治性手術后的遠處轉移。

13、2.2.1 中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者,其新輔助治療參照結腸癌）（1 ）聯(lián)合放化療或放療建議術前診斷為T3期及以上或任何T分期、淋巴結陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠處轉移等情況時應 用。聯(lián)合放化療：總劑量45.0 50.4 Gy的放療，采用常規(guī)分割劑量（通 常每周5 d ,共5周），并應用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療 治療結束后6 8周行直腸癌根治性手術（1 a類證據(jù)，A級推薦）。放療 作用于局部使腫瘤降期甚至緩解，化療可在術前殺滅微轉移灶預防腫瘤 遠處轉移,還能提高放療的敏感度。單純短程放療：也可考慮直腸癌腫

14、 瘤部位及淋巴引流區(qū)短程（5d）總劑量25.0 Gy的放療,并于放療后1 周內行根治性手術。短程放療較聯(lián)合放化療更少出現(xiàn)急性的毒性反應，但 短程放療不能降期，更適合于可手術切除的II或m期的直腸癌。短程放療 后再手術的晚期并發(fā)癥發(fā)生率較高，應予以重視（2b類證據(jù),b級推薦）。近年來局部進展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment z TNT ）將直腸癌術后輔助化療提至術前，即術 前進行新輔助化療和同步放化療,可獲得更高的完全緩解率,有助于器官 保留，還可以降低遠處轉移發(fā)生率，改善長期生存（2a類證據(jù),B級推薦）。（2 ）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈

15、聯(lián)合灌注化療對于術前分期HI期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的病人，在有條件的單位可考慮應用。 5-FU（或其前體藥物）可聯(lián)合奧沙利鉗,經肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌 注，化療后710 d施行根治性切除術。目前的臨床研究表明該方案雖不 能明顯降期，但對HI期結直腸癌病人有預防肝轉移的作用,建議在有條件 的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.2.2 結腸癌的新輔助治療結腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī) 學證據(jù),對于術前判斷為m期的病人可考慮行肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合 灌注化療,以減少肝轉移的發(fā)生，不作為常規(guī)推薦。2.3 無轉移結直腸癌病人術中門靜脈化療、腹腔化療 對于該治療方 案的探討目前有了一些令人

16、鼓舞的數(shù)據(jù)，如能聯(lián)合術后輔助化療，將可以 減少肝轉移的發(fā)生。但這一結果仍需進一步臨床硏究證實,故不作為常規(guī) 手段推薦，臨床研究可關注。2.4 無轉移結直腸癌病人根治術后的輔助治療 （1）對于m期結腸癌， 術后輔助化療能延長5年無病生存率及總體生存率。因此,上述結腸癌病 人在手術治療后應進行3 6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有FOLFOX , CapeOX , 5-FU/LV或卡培他濱單藥（1 a類證據(jù)，A級推薦）。II期不存在復發(fā)轉移高危因素（T4期、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經 侵犯、腸梗阻、或T3期伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結活檢 數(shù)量12枚）的病人，術后兩藥聯(lián)合的輔助化療

17、在許多臨床研究中獲益不 顯著,故建議接受臨床觀察和隨訪（1 b類證據(jù)，A級推薦），或建議行氟 尿腳定單藥治療（除外MSI-H病人）。但對于高危II期病人應予以輔助 化療,方案參照m期病人（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）T3期及以上和 任何T分期淋巴結陽性的中低位直腸癌病人如術前沒有進行放化療,術后 輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復發(fā)率,但對于能否 減少直腸癌肝轉移方面硏究有限，與輔助治療的結合方式也需更多臨床試 驗驗證。術前接受過放療或聯(lián)合放化療的病人，術后也應接受輔助治療， 但尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)。3 多學科綜合治療協(xié)作組模式在結直腸癌肝轉移診治中的作用 對于腫瘤性疾病，多

18、學科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary team ,MDT ） 模式是有效的手段。因此，建議結直腸癌肝轉移的病人進入MDT治療模 式（2類證據(jù),A級推薦）。結直腸癌的MDT以病人為中心,成員應包 括胃腸外科、肝外科、腫瘤內科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關 專業(yè)有一定資質的醫(yī)生。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善 決策,其重要作用還包括：（1 ）更精確的疾病分期。（2）減少治療混亂 和延誤。（3 ）更個性化的評估體系和治療。（4）更好的治療銜接。（5） 更高的生活質量。（6）最佳的臨床和生存獲益。（7）最優(yōu)的衛(wèi)生經濟學。MDT根據(jù)病人的體力狀況、年齡、器官功能、合并

19、癥等進行評估, 針對不同的治療目標,給予病人最合理的檢查和最恰當?shù)木C合治療方案 （2類證據(jù)，A級推薦）。（1 ）病人全身狀況較差，不適合進行高強度治療時,建議單藥（或 聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質量并盡 量延長生存時間。如全身情況好轉,可以再進行高強度治療。（2）適合高強度治療的病人,應依據(jù)肝轉移的具體情況和是否伴 有其他轉移等,制定不同的治療目標,給予個體化的治療方案。肝轉移 灶初始即可以行R0切除，且手術難度不大、腫瘤生物學行為良好的病人, 其治療目的是獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和（或）輔 助治療，以降低手術后復發(fā)的風險。肝轉移灶是否可以行R0

20、切除的判斷 應由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進行。肝轉移灶可以行R0切除, 但手術切除難度較大時也應積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段如射頻消融 和（或）立體定向放療等,以達到NED狀態(tài)。肝轉移初始無法切除, 但經過一定的治療有望轉為NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉移灶 切除手術在內的局部治療手段和高強度治療的病人。這類病人的治療目的 主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療， 即轉化治療。還有一部分病人，其肝轉移灶可能始終無法切除或達到 NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強度的治療。對于這類病人是以控制 疾病進展為目的進行治療，應該采用較為積極的聯(lián)合治療。4 結直腸癌

21、肝轉移灶的手術及其他毀損治療4.1 手術治療 手術完全切除肝轉移灶仍是目前能治愈結直腸癌肝轉 移的最佳方法，故符合條件的病人均應在適當?shù)臅r候接受手術治療。部分 最初肝轉移灶無法切除的病人經治療后轉化為可切除病灶時也應適時接 受手術治療。4.1.1 手術適應證和禁忌證 （1 ）適應證：是否適合手術切除的標準 直在演變，但主要應從以下3方面來判斷（2a類證據(jù)，B級推薦）。 結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經根治性切除。根據(jù)肝臟解剖學基礎和病灶范 圍，肝轉移灶可完全（R0 ）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟 殘留容積30%40% ,采用三維CT、3D數(shù)字成像技術等有助于評估殘 肝體積）o病人全身狀況允

22、許,沒有不可切除或毀損的肝外轉移病變， 或僅為肺部結節(jié)性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的病人。隨舂技術的進步，肝轉移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判 斷結直腸癌肝轉移病人是否適宜手術的單一決定因素。此外，當前的文獻資料已經將切緣v 1 cm、可切除的肝門淋巴結 轉移、可切除的肝外轉移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術切 除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（2 ）禁忌證（3a類證據(jù),B級推薦）：結直腸癌原發(fā)灶不能取 得根治性切除。出現(xiàn)不能切除的肝外轉移。預計術后殘余肝臟容積不 夠。病人全身狀況不能耐受手術。4.1.2 結直腸癌確診時合并肝轉移的手術治療（1 ）結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶一期同

23、步切除：在肝轉移灶小、 且多位于周邊或局限于半肝,肝切除量 50% ,肝門部淋巴結、腹腔或其 他遠處轉移均可手術切除的病人可建議一期同步切除。有研究認為一期同 步切除肝轉移灶和原發(fā)結直腸癌病灶手術的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可能 高于二期分階段手術，故病人的選擇上應較為慎重，尤其是需要在兩切口 下完成的同步手術。急診手術由于缺少完備的術前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會，不 推薦原發(fā)結直腸癌和肝臟轉移病灶一期同步切除（2c類證據(jù),B級推薦）。（2）結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶二期分階段切除：術前評估不能 滿足一期同步切除條件的病人，可以先手術切除結直腸癌原發(fā)病灶,二期 分階段切除肝轉移灶,時機選擇在結直腸癌

24、根治術后46周；若在肝轉 移灶手術前進行系統(tǒng)性治療，肝轉移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月 內進行?？筛蔚膹桶l(fā)性結直腸癌伴有可切除肝轉移灶的治療按結直腸癌 確診時合并肝轉移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉移灶。先切除肝轉移灶、再切除結直腸原發(fā)灶的肝優(yōu)先模式（liver first approach ）也已開展應用,其手術的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5年生存 率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同（3b類證據(jù)，B級推薦）。4.1.3 結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移的手術治療既往結直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā)，肝轉移灶能完全切除且肝切除量 70% （無肝硬化者），應予以手術切除肝轉移灶，也可

25、考慮先行新輔助治 療（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移應當有兩項以上的影像學檢查 依據(jù),包括肝臟超聲、増強CT及MRI等，必要時可結合PET-CT掃描以 確定病變的范圍和有無肝外轉移,從而避免不必要的手術治療。4.1.4 肝轉移灶手術方式的選擇（3b類證據(jù)，B級推薦）（1 ）肝轉移灶切除后至少保留1根肝靜脈且殘肝容積40% （同時性肝切除） 或30% （異時性肝切除）。轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至 少1 mmo （2 ）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉移灶且無肝硬化者， 可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉移手術時采用術中超聲或超聲造影 檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術前影像學

26、檢查未能診斷的肝轉移病灶。（4）應用門 靜脈選擇性的栓塞或結扎可以使肝轉移灶切除術后預期剩余肝臟代償性 增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝體積 30%的肝轉移病人。對于那些剩余肝體積在30%-40%，并且接受了強烈 化療而有肝實質損傷的病人，同樣也可從中得益（4類證據(jù)，C級推薦）。（5 ）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy , ALPPS ） 可使殘留肝臟的體積在較短時間內明顯增大而獲得更多II期肝切除的機 會，但此

27、手術復雜，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在 嚴格選擇的病人中由經驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術。4.1.5 肝轉移灶切除術后復發(fā)和肝外轉移灶的切除在全身狀況和肝 臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉移灶術后的復發(fā)病灶,可進行二 次、三次甚至多次的肝轉移灶切除，文獻報道顯示其手術并發(fā)癥發(fā)生率W 死亡率并不高于第一次肝轉移灶的切除，而且可獲得相同的術后生存率（3b類證據(jù),B級推薦）。同樣,在病人全身狀況允許時，如果肺和腹腔等的肝外轉移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。4.2 可以達到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術切除肝轉移 灶外,有些治療手段(如射

28、頻消融、微波消融和放射治療)也能使病灶發(fā) 生徹底毀損，所以對于手術切除難度較大的個別肝轉移灶應積極聯(lián)合此類 手段,以使更多的病人有機會達到NED狀態(tài)，提高5年生存率。5 可達到NED狀態(tài)結直腸癌肝轉移的新輔助及輔助治療5.1 新輔助治療 對可達到NED狀態(tài)的結直腸癌肝轉移病人可考慮 進行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：(1 )新輔助化療提供了窗 口期，觀察有無新的無法切除的轉移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術。(2 ) 新輔助治療可增加R0切除的機會，增加術后殘余肝臟的體積。(3 )新 輔助化療可作為評價化療方案敏感度的依據(jù)，指導術后化療方案的選擇。(4)新輔助化療的療效可作為病人預后評估的一

29、個指標。(5 )新輔助化 療結合輔助化療可能改善接受治愈性手術病人的預后。在應用新輔助治療時也應關注如下情況的發(fā)生：(1 )化療可能會 造成肝臟損傷，如與奧沙利鉗治療相關的肝臟血管性病變；與伊立替康治 療相關的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術后的并發(fā)癥。(2)影像學檢查消失的轉移灶仍應切除,但術者無法在術中給予肝臟轉 移灶精確定位。(3 )轉移灶進展致使無法達到NED狀態(tài)。5.1.1 結直腸癌確診時合并肝轉移的新輔助治療 在原發(fā)灶無出血、梗 阻癥狀或無穿孔時，除肝轉移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素 的病人如臨床危險評分(clinical risk score , CRS )

30、 3分外,可考 慮應用新輔助治療（2a類證據(jù)，B級推薦），尤其是肝轉移灶體積較大、 轉移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結可疑轉移的病人。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI. CapeOX或FOLFOXIRI ,可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時也可以考慮聯(lián)合 肝動脈灌注化療。為減少化療對肝臟手術的不利影響,新輔助化療原則上S 6個周期（1 a證據(jù)，A級推薦），一般建議23個月內完成并進行手術。5.1.2 結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移的新輔助治療原發(fā)灶切除術后 未接受過化療的病人，或者發(fā)現(xiàn)肝轉移12個月前已完成化療的病人，可 采用新輔助治療（方法同上），時間23個月（2a證據(jù)，B級推

31、薦）。 而肝轉移發(fā)現(xiàn)前12個月內接受過化療的病人，一般認為新輔助化療作用 可能較為有限，宜考慮直接切除肝轉移灶継而術后輔助治療（2a類證據(jù), B級推薦）。也可考慮更換化療方案進行新輔助化療,或術前聯(lián)合肝動脈 灌注化療。5.2 肝轉移灶切除術后的輔助治療 建議肝轉移灶完全切除的病人接 受術后輔助化療，特別是未進行過術前化療及輔助化療的病人，推薦手術 前后的化療時間總長S 6個月（2c類證據(jù)，B級推薦）,也可考慮同時聯(lián) 合肝動脈灌注化療。經過術前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實有效的 方案，術后如無禁忌證應該作為首選的輔助治療方案。6 無法達到NED狀態(tài)結直腸癌肝轉移的綜合治療 對于無法達到NED

32、狀態(tài)的結直腸癌肝轉移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和 介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水 酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應基于對病人治療前的精確評估。部分初診無法達到NED狀態(tài)的肝轉移病人，經過系統(tǒng)的綜合治療 后，即轉化治療,可轉為適宜手術切除或達到NED狀態(tài)。其術后5年生 存率與初始肝轉移灶手術切除的病人相似，此類病人應當采取較為積極的 誘導方案，應用有效的強烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向 藥物治療。對于肝轉移灶始終無法達到NED的病人,綜合治療也可明顯延長 中位生存期，控制疾病快速進展，明顯改善生存質量。因此，積極的綜合 治療對于適合強烈治療的晚期

33、結直腸癌肝轉移病人同樣意義重大。對于經過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶 向治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達到NED但仍局限于肝轉移 的病人，可酌情謹慎選擇肝臟移植。6.1 治療策略6.1.1 結直腸癌確診時合并無法達到NED狀態(tài)的肝轉移 （1 ）結 直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時，應先行切除結直腸癌原發(fā)病 灶，繼而進行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），可聯(lián)合應用分子靶 向藥物治療（1 b類證據(jù)，A級推薦）。治療后每68周行肝臟超聲檢查 和CT增強掃描并依據(jù)RECIST標準予以評估。臨床重大決策時建議MRI 平掃及增強掃描。如果肝轉移灶轉變成可切除或有望NED

34、狀態(tài)時，即予 以手術治療或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉移灶仍不能達到 NED ,則繼續(xù)進行綜合治療。（2 ）結直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及 無穿孔時可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療）,并可聯(lián)用分子靶 向治療（1 c類證據(jù)，B級推薦）。每68周評估1次，如果轉移灶轉化 成可切除或有望NED狀態(tài)時，即手術治療（期同步切除或分階段切除 原發(fā)病灶和肝轉移灶）或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉移灶 仍不能達到NED狀態(tài)，則視具體情況手術切除結直腸癌原發(fā)病灶,術后 繼續(xù)對肝轉移灶進行綜合治療。此類病人也可選擇先行切除結直腸癌的原 發(fā)病灶，繼而進一步治療，具體方案同上。但是，對于結直

35、腸癌原發(fā)灶無 出血、梗阻癥狀及無穿孔時合并始終無法達到NED狀態(tài)的肝轉移灶的病 人是否應該切除原發(fā)灶目前仍有爭議。6.1.2 結直腸癌根治術后發(fā)生的無法達到NED狀態(tài)的肝轉移（1 ）采用5-FU/LV （或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉗和（或）伊立替康的兩藥或三 藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（1 b 類證據(jù)，A級推薦）。對氟尿0密唳類藥物不耐受的病人可考慮使用雷替曲 塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）在肝轉移發(fā)生前12個月內使用過奧 沙利鉗為基礎的化療作為輔助治療的病人，應采用FOLFIRI方案;化療結 束后12個月以上發(fā)生肝轉移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化

36、療方案, 并可加用分子靶向藥物治療,或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)z B級推 薦）。治療后每68周行肝臟超聲、CT増強掃描予以評估,臨床重大決 策時建議行MRITO及増強掃描，肝轉移灶轉為可切除或可以達到NED 狀態(tài)的病人,即應接受肝轉移灶切除手術或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手 段，術后再予以輔助化療；如果肝轉移灶仍不能達到NED狀態(tài)，則應繼 續(xù)進行綜合治療。6.2 治療方法6.2.1 系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療化療開始前應充分評估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和預計有嚴重化療毒性 反應時劑量和方案的調整。開始治療時必須考慮病人的分類（詳見多學科 團隊在結直腸癌肝轉移診治中

37、的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術或 （和）局部病灶毀損治療的可能性。（1 ）初始化療 對于肝轉移灶有潛在NED可能的病人進行的轉化治療至關重 要。轉移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage , ETS ）更是預后的 重要指標之一。5-FU/LV （或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉗和（或）伊立替康的化療方 案具有較高的轉化切除率（1 b類證據(jù),A級推薦），應該作為首選的化療 方化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉化率（1 b類證據(jù)，A級 推薦）?，F(xiàn)有的硏究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率 和轉化切除率，而RAS野生型病人還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單克隆抗體 治療（

38、1b類證據(jù)，A級推薦）。BRAF的狀態(tài)是重要的預后指標，BRAF V600E突變的結直腸癌肝 轉移病人大多預后較差,有數(shù)據(jù)提示對該類病人化療聯(lián)合抗EGFR治療的 獲益比較有限。因此，對BRAF V600E突變的結直腸癌肝轉移病人，初始 治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體也是值得考慮的選擇。有研究結果提示”對于RAS野生型的結直腸癌肝轉移病人,抗 EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關性。原發(fā)灶位于左半結腸（脾曲至 直腸）0干轉移病人使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF 單抗,而原發(fā)灶位于右半結腸（回盲部至脾曲）肝轉移病人,抗EGFR單 抗在客觀反應率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總

39、體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉化率，在 分子靶向藥物無法使用且綜合病人年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均 適宜的情況下應該作為首選（1 b類證據(jù)，A級推薦）,但該方案的不良反 應較多，應予以關注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的硏究有了較好 的臨床數(shù)據(jù)，可在選擇性的病人中謹慎地應用（2b類證據(jù),B級推薦）。 還有硏究發(fā)現(xiàn)三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純三藥化療或兩藥化療聯(lián)合 抗EGFR單抗，提高客觀緩解率,潛在提高R0切除率,改善總體生存（3b 類證據(jù)z B級推薦）o 對于肝轉移灶始終無法達到NED的病人，5-FU/LV （或卡培他 濱）聯(lián)合

40、奧沙利鉗或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥 物治療（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉗和伊立替康的三藥化療盡管 有較高的反應率,但毒性也較大，是否應在此類病人中應用尚不明確。（2 ）誘導化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉移灶仍無法R0切除時 可考慮進入維持治療（如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥，均可 聯(lián)合貝伐珠單抗）或單獨使用貝伐珠單抗或暫停化療,以降低持續(xù)高強 度聯(lián)合化療的毒性反應。（3 ）初始化療病情進展后的化療選擇 FOLFOX（或CapeOX ） 方案土分子靶向治療，如果病情進展后可以考慮改用FOLFIRI （或 mXELIRI）方案；FOLFIRI方案土分子靶向治

41、療，如果病情進展可考慮改 用FOLFOX （或CapeOX ）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合。如果 病情第二次進展，可以使用瑞戈非尼或咲嗟替尼或曲氟尿苜替匹0密唳（TAS-102 ）或西妥昔單抗（僅限未用過此類藥的RAS野生型病人。可 聯(lián)合伊立替康）或最佳支持治療（2a類證據(jù)，B級推薦）。5-FU/LV 聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展應改用FOLFOX. FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進展時推薦瑞戈非尼或咲嗟替尼或 曲氟尿苔替匹腳定（TAS-102 ）或進行最佳支持治療（3b類證據(jù),B級推 薦現(xiàn)有硏究表明對于MSI-H或dMMR的結直腸癌肝轉移病人ZPD-1

42、 單抗免疫治療用于二線及以上治療，顯示出令人鼓舞的效果。另外,也有 研究結果提示在轉移性結直腸癌的一線治療中PD-1單抗治療后無進展生 存明顯優(yōu)于標準化療土靶向治療。但目前PD-1單克隆抗體尚無轉移性結 直腸癌的明確適應證，建議有條件的單位試用。對于三線失敗后的治療 目前尚無標準方案。據(jù)文獻報道聯(lián)合抗BRAF V600E （伊立替康+抗 EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑土MEK抑制劑）的治療方 案、抗HER2治療（HER2陽性病人）都能起到一定作用，但考慮到上述 藥物的適應證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不做常規(guī)推 薦。(4)對于肝轉移為主的腫瘤負荷較大且藥物

43、治療效果不明顯或難 治性病人，或者不能耐受系統(tǒng)治療的病人,可在適當時機聯(lián)合應用肝動脈 灌注化療(HAI)或肝動脈化療栓塞(TACE ),有助于延長疾病無進展時 間和總體生存期,尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞(DEB-TACE ),可 以進一步提高療效。但是單獨應用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢。6.2.2 局部毀損治療 對于無法手術切除的肝轉移灶，應根據(jù)其位置、 治療目標、治療相關并發(fā)癥及病人自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎上選擇適 當?shù)木植繗p工具(如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等)以 加強局部病灶的控制,具體應由MDT進行決策并結合病人意愿。(1 )消融治療 射頻消融。身寸頻消融使用方

44、便，安全性好，且能高效破壞肝轉移 灶的腫瘤細胞。對于始終無法達到NED狀態(tài)的晚期結直腸肝轉移病人， 現(xiàn)有資料表明單獨使用射頻消融治療肝轉移的生存率僅略微高于其他非 手術治療,目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉移灶術后復發(fā)的治 療。建議應用時選擇肝轉移灶最大直徑3 cm且1次消融最多選擇5枚。對于預期術后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉移 灶，對剩余直徑 3 cm的轉移病灶進行射頻消融?；驅τ谝话闱闆r不適 宜或不愿意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉移病人也可以考慮射頻 消融治療,但應注意避免肝外熱損傷、針道轉移、感染和消融不徹底等問 題。 微波消融。微波的傳導不受組織干燥碳化的限制，

45、使腫瘤內部在 較短的時間內就可產生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死 更徹底。與單純化療相比，結合微波消融治療經過選擇的不可切除的結 直腸癌肝轉移病人可以更有效地提高生存率。 冷凍治療。盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結直腸癌肝轉移 病人在一定程度上提高了生存率，但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率 （可達35% z包括ARDS和DIC等）限制了該技術的廣泛應用。（2 ）放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致 死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉移灶的治療中僅能起到姑息作 用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30Gy ,雖然該劑量可以顯著 地減輕由于肝轉移灶侵犯而引起的

46、疼痛或黃疸，但尚沒有依據(jù)表明能延長 生存期，因此，不推薦采用常規(guī)放療技術進行肝轉移治療。采用超分割或限制肝臟受照射的體積,針對轉移灶的局部劑量可提 高到60 70Gy ,并可獲得較高的局部控制率（12個月80% ）。可運用 的技術包括三維適形放射治療（3-D CRT ）、立體定向放射治療（SBRT ） 和調強放射治療（IMRT）,圖像引導技術的運用可以使放射治療更加精 準從而降低正常組織的副反應。放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的 劑量必須在安全范圍，以防止嚴重放射性肝損傷出現(xiàn)。6.2.3 其他治療方法 其他治療方法包括無水酒精瘤內注射、選擇性內 放射、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但

47、其療效并不優(yōu)于上述各 項治療,僅能作為綜合治療的一部分,單獨使用可能會失去其治療意義。第二部分 診療流程（略）第三部分附錄附錄2 結直腸癌分期略附錄3 臨床危險評分(CRS )包括以下5項參數(shù)，每符合1項計1分(02分為CRS低評分，35分為CRS高評分)：(1 )原發(fā)腫瘤淋巴結陽性。(2)同時性肝轉移或原發(fā)灶切除后無病生存時間 12個月。(3 )肝轉移腫瘤數(shù)目 1個。(4) 術前 CEA200 pg/U(5) 轉移月中瘤最大直徑5 cm。附錄4 分子靶向藥物簡介在無法達到NED狀態(tài)的結直腸癌肝轉移治療中應用分子靶向藥物 已被證實安全有效，但目前的硏究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應用。目 前中國

48、大陸范圍內批準使用的分子靶向藥物如下：(1 )西妥昔單克隆抗體西妥昔單克隆抗體為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合 化療治療結直腸癌肝轉移均有良好的臨床效果。但是西妥昔單抗只對RAS 基因野生型病人治療有較好的效果，而在RAS基因突變型病人中應用并不 提高療效。BRAF突變的病人獲益有限，這可能與疾病的不良預后有關。目前認為可以同西妥昔單克隆抗體聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX 和FOLFIRI ,不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用，且對于西妥昔 單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議。約有3%的病人會在西妥昔單抗的 給藥過程中出現(xiàn)嚴重的輸液反應，包括過敏性反應,應引起足夠的重視。含

49、西妥昔單克隆抗體的方案西妥昔單克隆抗體首次劑量400 mg/m2輸注,輸注時間為120 min然后每周250 mg/m2輸注時間為120 min戶FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單克隆抗體首次劑量400 mg/m2輸注,輸注時間為120 min ,然后每2周500 mg/m2輸注時間為120 min ,聯(lián)合FOLFIRI或 FOLFOX 方案。2 貝伐珠單克隆抗體貝伐珠單克隆抗體為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不 可切除的結直腸癌肝轉移一線治療有良好的效果。同樣，貝伐珠單抗在W 瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實（3b類證據(jù)，B級推薦）。但 貝伐珠單抗易引起出血和切口延遲愈合，

50、如在其治療后需進行手術,建議 手術時機選擇在最后一次貝伐珠單克隆抗體使用后的68周。含貝伐珠單克隆抗體的方案貝伐珠單克隆抗體5 mg/kg靜脈滴注，每2周重復，聯(lián)合5-FU或 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案。貝伐珠單克隆抗體7.5 mg/kg靜脈滴注，每3周重復，聯(lián)合CapeOX 方案。3 瑞戈非尼瑞戈非尼（Regorafenib ）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內皮生長因子受體（VEGFR ）、 抑制與腫瘤生成和月中瘤微環(huán)境相關的多種激酶的活性。新近的臨床研究表 明貝寸于RAS野生型的轉移性結直腸癌病人在初始化療進展后應用瑞戈非 尼序貫二線化

51、療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益，但仍需更多的 臨床硏究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應發(fā)生在治療的早期階段,主要 包括手足皮膚反應、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預測且可通過暫 停給藥、劑量下調及對癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嚅喘、奧沙利鉗和 伊立替康為基礎的化療以及既往接受過抗VEGF治療抗EGFR治療（RAS 野生型）的轉移性結直腸癌病人。瑞戈非尼用法瑞戈非尼160 mg 口服，每日1次，第1 21天，每28 d重復。4 咲嗟替尼咲嗟替尼（Fruquintinib ）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI）, 高度選擇性抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR

52、 ）1、2和3三種亞型。 咲隆替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成,最終抑制腫瘤 生長。全國多中心FRESCO硏究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標準化療失敗的轉移 性結直腸癌病人，咲噪替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良 反應可控。咲嗟替尼常見的嚴重副反應為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前咲嗟替尼已獲批用于既往接受過氟尿疇卩定、奧沙利鉗和伊立替 康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療 （RAS野生型）的轉移性結直腸癌病人。咲嗟替尼用法咲嗟替尼5 mg 口服，每日1次,S121天，每28 d重復。附錄5 化療方案5-FU/LVLV 500 mg/m2靜脈滴注2 h ,每周1次x 6。5-FU 500 mg/m2在LV滴注開始1 h后靜脈推注,每周1次x6。5-FU 370-400 mg/m2+LV400 mg/m2 每日 1 次x5 ,每 28