臨床給藥方案設(shè)計與治療藥物監(jiān)測（ 精品）

1、第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計 一一 、 給藥方案給藥方案（dosage regiman)的定義的定義： 為達(dá)到合理用藥而為治療提供藥物劑量為達(dá)到合理用藥而為治療提供藥物劑量 和給藥間隔的一種計劃表。和給藥間隔的一種計劃表。 臨床最佳給藥方案臨床最佳給藥方案 二二 、基本要求：保證血藥濃度在治療窗、基本要求：保證血藥濃度在治療窗 （MECMTC）之內(nèi)。之內(nèi)。 三三 、設(shè)計給藥方案應(yīng)考慮的因素、設(shè)計給藥方案應(yīng)考慮的因素 1 藥物的藥效學(xué)性質(zhì)；藥物的藥效學(xué)性質(zhì)； 2 藥物的藥動學(xué)性質(zhì)；藥物的藥動學(xué)性質(zhì)； 3 患者的生理及病理因素；患者的生理及病理因素； 4 其它：如合并用藥，病人依從

2、性，某些其它：如合并用藥，病人依從性，某些 外源性物質(zhì)（如煙，酒）等。外源性物質(zhì)（如煙，酒）等。 四四 、給藥方案制定的一般步驟、給藥方案制定的一般步驟 1 確定期望的血藥濃度確定期望的血藥濃度 （1）查閱文獻(xiàn)：）查閱文獻(xiàn)： MEC ，MTC （2）臨床觀察最佳療效值：臨床觀察最佳療效值：Ceff 2 確定必要的參數(shù)確定必要的參數(shù) （1）文獻(xiàn)參數(shù)）文獻(xiàn)參數(shù) （2）個體參數(shù)）個體參數(shù) 3 確定模型；盡可能簡化確定模型；盡可能簡化 4 計算計算 （1）給藥間隔）給藥間隔 （2）給藥劑量）給藥劑量 第二節(jié)第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測與個體治療藥物監(jiān)測與個體 化給藥化給藥 一、血藥濃度與藥理作用一、血藥濃度與

3、藥理作用 （一）大多數(shù)藥物的血藥濃度可以作為（一）大多數(shù)藥物的血藥濃度可以作為 反映藥效的反映藥效的個客觀指標(biāo)。個客觀指標(biāo)。 如地高辛其有效血藥濃度如地高辛其有效血藥濃度0.817ng/ml， 超過超過17ngml時則可出現(xiàn)心率失常的時則可出現(xiàn)心率失常的 毒性反應(yīng)，安全范圍比較窄。毒性反應(yīng)，安全范圍比較窄。 例如：保泰松在兔與人的抗炎作例如：保泰松在兔與人的抗炎作 用中，有效劑量各為用中，有效劑量各為300mg/kg及及 510mg/kg,相差達(dá)幾十倍，但相差達(dá)幾十倍，但 有 效 血 藥 濃 度 都 在有 效 血 藥 濃 度 都 在 1 0 0 150ug/ml之間。之間。 又如：苯妥英鈉在大

4、部分患者抗驚又如：苯妥英鈉在大部分患者抗驚 厥和抗心率失常的有效血藥濃度在厥和抗心率失常的有效血藥濃度在 1020ug/ml之間，隨著血藥濃度的之間，隨著血藥濃度的 升高，毒性反應(yīng)增大；在血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增大；在血藥濃度 達(dá)達(dá)2030 ug/ml時出現(xiàn)眼球震顫；達(dá)時出現(xiàn)眼球震顫；達(dá) 3040ug/ml時出現(xiàn)運動失調(diào)；超過時出現(xiàn)運動失調(diào)；超過 40ug/ml即可出現(xiàn)精神異常。即可出現(xiàn)精神異常。 水楊酸在不同的的血藥濃度下，可水楊酸在不同的的血藥濃度下，可 表現(xiàn)出不同的藥理作用。當(dāng)血藥濃表現(xiàn)出不同的藥理作用。當(dāng)血藥濃 度為度為 50 100ug/ml 鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用 250ug/ml 抗風(fēng)

5、濕作用抗風(fēng)濕作用 350400ug/ml 抗炎作用抗炎作用 （二）（二） 影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的因素 1 生理因素生理因素(Physiological Factors) （1）年齡）年齡(age) （2）性別）性別(male or female) （3）種族）種族(民族民族)； （4）肥胖）肥胖(fat)； （5）遺傳）遺傳(heritage)：機(jī)體的血漿蛋白水機(jī)體的血漿蛋白水 平及藥物代謝酶的差異等。平及藥物代謝酶的差異等。 2 病理因素病理因素(Pathological Factors) 肝功能損害肝功能損害(hepatic injury) 腎功能損害腎功能損害(renal in

6、jury) 心臟疾患心臟疾患(heart disease) 胃腸疾患胃腸疾患(gastric disease) 3 藥物因素藥物因素(Drug Factors) 制劑因素制劑因素(preparation factor) 藥物相互作用藥物相互作用(drug interaction) 影響的結(jié)果影響的結(jié)果(The Result） 不同病人接受相同的常規(guī)劑量后，不同病人接受相同的常規(guī)劑量后， 有的病人達(dá)不到療效，也有的病人有的病人達(dá)不到療效，也有的病人 已出現(xiàn)了毒性反應(yīng)（即產(chǎn)生了個體已出現(xiàn)了毒性反應(yīng)（即產(chǎn)生了個體 差異）。差異）。 長期以來醫(yī)生們一直希望能實現(xiàn)給長期以來醫(yī)生們一直希望能實現(xiàn)給 藥方案

7、個體化，這一愿望可以通過藥方案個體化，這一愿望可以通過 TDM幫助實現(xiàn)。幫助實現(xiàn)。TDM越來越多的改越來越多的改 變著按常規(guī)劑量給藥的傳統(tǒng)做法。變著按常規(guī)劑量給藥的傳統(tǒng)做法。 二、治療藥物監(jiān)測二、治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理論的基本理論 （一）（一）TDM的定義的定義 ：TDM是以藥動學(xué)是以藥動學(xué) 和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，借助先進(jìn)的和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，借助先進(jìn)的 分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段，通過測定分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段，通過測定 患者的血液或其它體液中的藥物濃度，患者的血液或其它體液中的藥物濃度， 探討臨床用藥過程中人體對藥物的體

8、內(nèi)探討臨床用藥過程中人體對藥物的體內(nèi) 過程的影響。過程的影響。 （二）（二）TDM的核心：給藥方案個體化。的核心：給藥方案個體化。 （三）（三）TDM的目的：提高療效及避免發(fā)的目的：提高療效及避免發(fā) 生毒副反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。生毒副反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。 （四）（四） TDM的兩個重要組成部分：的兩個重要組成部分： 1 臨床藥理學(xué)：理論基礎(chǔ)臨床藥理學(xué)：理論基礎(chǔ) 2 血藥濃度分析技術(shù)：建立準(zhǔn)確，精密，血藥濃度分析技術(shù)：建立準(zhǔn)確，精密， 靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定 方法，方法， 這是治療藥物監(jiān)測的前提。這是治療藥物監(jiān)測的前提。 常用的方法有常用的方法

9、有 (1) 高效液相色譜法（高效液相色譜法（ HPLC法）：法）： 優(yōu)點：優(yōu)點： 可測定大部分藥品，可測定大部分藥品， 且干擾小，還可測且干擾小，還可測 定代謝物。定代謝物。 在新藥研究中又不需要免疫試劑盒，價在新藥研究中又不需要免疫試劑盒，價 格相對便宜。格相對便宜。 缺點：缺點： (2) 熒光偏振免疫法熒光偏振免疫法(FPLA）：）：有專用設(shè)有專用設(shè) 備即備即TDX快速血藥濃度測定儀?？焖傺帩舛葴y定儀。 TDx的優(yōu)缺點：的優(yōu)缺點： 快速方便快速方便 微量準(zhǔn)確微量準(zhǔn)確 費用昂貴，使用受限費用昂貴，使用受限 (3) 酶免疫酶免疫(EMIA)法等。法等。 其中以高效液相色增法與熒光偏振免疫其中

10、以高效液相色增法與熒光偏振免疫 法為常用。法為常用。 總結(jié)總結(jié) 進(jìn)行進(jìn)行TDM的必要條件的必要條件 1 血藥濃度與藥效關(guān)系密切的藥物；血藥濃度與藥效關(guān)系密切的藥物； （平行關(guān)系）（平行關(guān)系） 2 有效治療濃度范圍已經(jīng)確定的藥物。有效治療濃度范圍已經(jīng)確定的藥物。 3 TDM實驗室的建立；實驗室的建立； 4 專業(yè)人員；專業(yè)人員； 三、三、 需進(jìn)行需進(jìn)行TDM的藥物的藥物 1 治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物； 2 具有非線性動力學(xué)特性的藥物；具有非線性動力學(xué)特性的藥物； 3 藥物的毒性反應(yīng)與疾病的癥狀難以區(qū)分藥物的毒性反應(yīng)與疾病的癥狀難以區(qū)分 的藥物；的藥物； 4 用于防

11、治用于防治些慢性疾病發(fā)作的藥物。些慢性疾病發(fā)作的藥物。 5 個體差異大，具有遺傳種族差異的藥物。個體差異大，具有遺傳種族差異的藥物。 6 有效血藥濃度隨治療目的不同的藥物。有效血藥濃度隨治療目的不同的藥物。 4 確定合并用藥的原則；確定合并用藥的原則； 5 醫(yī)療事故的鑒定依據(jù)。醫(yī)療事故的鑒定依據(jù)。 四四 、 哪些情況下需要進(jìn)行哪些情況下需要進(jìn)行 TDM 1治療如果失敗會帶來嚴(yán)重后果時；治療如果失敗會帶來嚴(yán)重后果時； 2病人的肝腎功能損傷時；病人的肝腎功能損傷時； 3在個別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服在個別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服 藥；藥； 4提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù)。提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù)。

12、 5. 合并用藥。合并用藥。 五、五、 TDM在給藥方案個體化中的應(yīng)用在給藥方案個體化中的應(yīng)用 Page 291 19 六、六、 TDM的意義的意義 1 指導(dǎo)臨床安全有效用藥指導(dǎo)臨床安全有效用藥 下表列出下表列出6例患者慶大霉素血藥濃度例患者慶大霉素血藥濃度 監(jiān)測結(jié)果，測定方法是用監(jiān)測結(jié)果，測定方法是用TDX儀，儀，6 份血樣同次操作。份血樣同次操作。 Cmax是在給藥后是在給藥后1小時測定，而小時測定，而 Cmin是下次給藥前測定，結(jié)果如下：是下次給藥前測定，結(jié)果如下： 表表 六例患者慶大霉素血藥濃度六例患者慶大霉素血藥濃度 監(jiān)測結(jié)果監(jiān)測結(jié)果 慶大霉素有效血藥濃度為慶大霉素有效血藥濃度為11

13、8mg/L，要要 求求Cmax40mg/L正常治療范圍應(yīng)為正常治療范圍應(yīng)為10 20mg/L，故患者確系苯妥英鈉中毒。故患者確系苯妥英鈉中毒。 于是停服苯妥英鈉，后癥狀緩解，于是停服苯妥英鈉，后癥狀緩解， 3d后測定血藥濃度后測定血藥濃度6.4mg/L，未再發(fā)未再發(fā) 生癲癇。這說明在用藥過程中進(jìn)行生癲癇。這說明在用藥過程中進(jìn)行 監(jiān)測是非常必要的。監(jiān)測是非常必要的。 3 藥物急性過量中毒的診斷藥物急性過量中毒的診斷 TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定 量監(jiān)測，有針對性地采取救治措施，提量監(jiān)測，有針對性地采取救治措施，提 高救治的成功率。高救治的成功率。 病例報道：

14、某醫(yī)院有一患者吞服大量安病例報道：某醫(yī)院有一患者吞服大量安 眠藥但具體藥名不詳，患者意識不清，眠藥但具體藥名不詳，患者意識不清， 聽診兩肺無呼吸音，雙瞳放大，立即采聽診兩肺無呼吸音，雙瞳放大，立即采 取救治措施，入院時即采血用取救治措施，入院時即采血用HPLC法法 以多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定性定量分析，以多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定性定量分析， 速可眠呈陽性反應(yīng)，血藥濃度高達(dá)速可眠呈陽性反應(yīng)，血藥濃度高達(dá)34mg L，進(jìn)行血透析，再次采取血進(jìn)行進(jìn)行血透析，再次采取血進(jìn)行 H P L C 監(jiān) 測 ， 速 可 眠 血 濃 下 降 至監(jiān) 測 ， 速 可 眠 血 濃 下 降 至 11.5mg/L患者自主呼吸恢

15、復(fù)，次日神患者自主呼吸恢復(fù)，次日神 志恢復(fù)，經(jīng)支持療法，四日后痊愈出院。志恢復(fù)，經(jīng)支持療法，四日后痊愈出院。 七、治療藥物監(jiān)測的程序七、治療藥物監(jiān)測的程序 TDM歷程如下：歷程如下： 治療決策治療決策(醫(yī)師臨床藥師醫(yī)師臨床藥師)處方劑量處方劑量 (醫(yī)師臨床藥師醫(yī)師臨床藥師)初劑量設(shè)計初劑量設(shè)計(醫(yī)師醫(yī)師 臨床藥師臨床藥師)調(diào)劑調(diào)劑(藥師藥師)投藥投藥(護(hù)師藥護(hù)師藥 師師)觀察觀察(醫(yī)師臨床藥師護(hù)師醫(yī)師臨床藥師護(hù)師)抽抽 血血(醫(yī)師臨床藥師護(hù)師檢驗師醫(yī)師臨床藥師護(hù)師檢驗師)血血 藥濃度監(jiān)測藥濃度監(jiān)測(臨床藥師檢驗師臨床藥師檢驗師)藥動學(xué)藥動學(xué) 處理處理(臨床藥師醫(yī)師臨床藥師醫(yī)師)調(diào)整給藥方案調(diào)整

16、給藥方案 (醫(yī)師臨床藥師醫(yī)師臨床藥師)。 (一）監(jiān)測的總計劃一）監(jiān)測的總計劃 治療藥物檢測總計劃表治療藥物檢測總計劃表 1 測定藥物名稱：測定藥物名稱： 2 測定日期：測定日期： 3 測定目的：測定目的： 4 曾用藥物：曾用藥物： 5 患者資料：患者資料： a.患者姓名、性別、體重、科別、床位患者姓名、性別、體重、科別、床位 b.診斷和主要癥狀診斷和主要癥狀 c.并發(fā)癥、副作用并發(fā)癥、副作用 d.臨床檢驗值臨床檢驗值 腎（血清肌酐濃度、肌酐清除率）腎（血清肌酐濃度、肌酐清除率） 肝（蛋白質(zhì)、血清蛋白質(zhì)、膽紅素、酶）肝（蛋白質(zhì)、血清蛋白質(zhì)、膽紅素、酶） 血清中金屬離子濃度血清中金屬離子濃度 酸堿

17、平衡酸堿平衡5 患者資料：患者資料： 6 營養(yǎng)狀態(tài)：營養(yǎng)狀態(tài)：(特殊飲食、靜脈輸給營養(yǎng)）特殊飲食、靜脈輸給營養(yǎng)） 7 合并用藥：合并用藥： a.影響藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥物影響藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥物 b.影響臨床檢驗的藥物影響臨床檢驗的藥物 c.影響測定方法的藥物影響測定方法的藥物 8 藥物的藥動學(xué)資料藥物的藥動學(xué)資料 9 使用抗生素的情況使用抗生素的情況 10取樣時間取樣時間 11測定方法測定方法 12測定結(jié)果報告書測定結(jié)果報告書 （二）取樣（二）取樣 常用樣品：常用樣品： 血漿、血清、全血、唾液、尿液等。血漿、血清、全血、唾液、尿液等。 根據(jù)監(jiān)測的要求、目的、分析方法、數(shù)據(jù)處理根據(jù)監(jiān)測的要求、目

18、的、分析方法、數(shù)據(jù)處理 方法及具體藥物而定。方法及具體藥物而定。 一般來說，測定血藥濃度的方法也適用于測定一般來說，測定血藥濃度的方法也適用于測定 唾液中藥物濃度。但唾液中藥物濃度。但PBR很高時則唾液中藥物很高時則唾液中藥物 濃度遠(yuǎn)低于血漿中濃度。濃度遠(yuǎn)低于血漿中濃度。 尿藥濃度測定對尿藥濃度測定對TDM意義不大，但對藥代動意義不大，但對藥代動 力學(xué)、生物利用度研究有用。力學(xué)、生物利用度研究有用。 （三）分析測定（三）分析測定 分析方法的選擇必須注意精密度、靈敏分析方法的選擇必須注意精密度、靈敏 度、專屬性、價格、時間及儀器等。度、專屬性、價格、時間及儀器等。 （四）有效血藥濃度的確定（四）

19、有效血藥濃度的確定 （五）數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析（五）數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析 （六）出報告單（六）出報告單 根據(jù)數(shù)據(jù)處理結(jié)果作出評價，確定給藥根據(jù)數(shù)據(jù)處理結(jié)果作出評價，確定給藥 方案是否有必要改變，并算出調(diào)整后的方案是否有必要改變，并算出調(diào)整后的 劑量，給藥間隔，制定下次測定的取樣劑量，給藥間隔，制定下次測定的取樣 方案。方案。 實例：實例： 第三節(jié)個體化第三節(jié)個體化 給藥方案設(shè)計給藥方案設(shè)計 與與 腎衰病人的劑量調(diào)整腎衰病人的劑量調(diào)整 個體化給藥方案個體化給藥方案( individual dosage regiman)：就是根據(jù)用藥對象具體就是根據(jù)用藥對象具體 情況，為了達(dá)到合理用藥的目的，情況，為

20、了達(dá)到合理用藥的目的， 通過治療藥物監(jiān)測而制定的為治療通過治療藥物監(jiān)測而制定的為治療 提供藥物劑量和給藥間隔的一種計提供藥物劑量和給藥間隔的一種計 劃表。劃表。 個體化給藥的步驟個體化給藥的步驟 初始給藥方案初始給藥方案給藥給藥采血采血測測 定血藥濃度定血藥濃度求算病人的藥動學(xué)求算病人的藥動學(xué) 參數(shù)參數(shù) 查閱治療學(xué)資料查閱治療學(xué)資料調(diào)整調(diào)整 給藥方案。給藥方案。 一、根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)一、根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù) 設(shè)計設(shè)計 （一）原理：（一）原理： （二）計算方法：（二）計算方法： 1 根據(jù)病人的根據(jù)病人的K（K病 ?。┰O(shè)計 ）設(shè)計 CL X KV X C ss 00 _

21、 VK X VK X C ss （病） （病） （正） 正） 0 (0 _ （正） （正） （?。??。?(0 X K K X 2 根據(jù)病人的藥物清除率（根據(jù)病人的藥物清除率（CL病 ?。┰O(shè)計 ）設(shè)計 3 關(guān)鍵：關(guān)鍵：K病 病和 和CL病 病如何求算？ 如何求算？ K病 病和 和CL病 病可以直接測定。 可以直接測定。 （?。?（?。?正） 正） CL X CL X C ss 0 ( (0 _ （正） （正） （病） ?。?(0 X CL CL X 二、二、 Wagner法法 1原理：通過病人的肌酐清除率計算原理：通過病人的肌酐清除率計算K病 病。 。 K=a+bCLcr 式中式中K為患者的消

22、除速度常數(shù)，為患者的消除速度常數(shù)，a是非腎是非腎 消除速度常數(shù)消除速度常數(shù)，CLcr為肌酐清除率，為肌酐清除率，b是是 比例常數(shù)。比例常數(shù)。a和和b可查表得到。可查表得到。 表表page 295 例：例：page 294 例例9 2 劑量計算公式：劑量計算公式： 3 關(guān)鍵：關(guān)鍵： 肌酐清除率肌酐清除率CLcr的計算？的計算？ 男性：男性： Cs為血清肌酐濃度為血清肌酐濃度 女性女性Clcr=0.85男性男性 4 優(yōu)點：通過病人的肌酐清除率計算優(yōu)點：通過病人的肌酐清除率計算K病 病，因而 ，因而 無須通過參數(shù)提取方法測算測定無須通過參數(shù)提取方法測算測定K病 病，較一法 ，較一法 方便。方便。 （

23、正） （正） （?。??。?(0 X K K X Cs Kgage Clcr 72 140體重 三、三、 一點法一點法 （一）（一） 方法：給病人用一個試驗劑量方法：給病人用一個試驗劑量X0 （試試)，在消除相某一時間 ，在消除相某一時間tx，測定血藥濃測定血藥濃 度度Cx，然后計算然后計算 。根據(jù)希望產(chǎn)生。根據(jù)希望產(chǎn)生 的治療濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。的治療濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。 （二）（二） 步驟：步驟： 1 的計算：推導(dǎo)？的計算：推導(dǎo)？ 病 病 病 試驗） K e K e tK e Cx C x ss 1 (min ss C min ss C min 2 K病 病的計算： 的計算： （1）根據(jù)病人的

24、血清肌酐濃度）根據(jù)病人的血清肌酐濃度Cs計算肌酐計算肌酐 清除率清除率Clcr ： 男性：男性： Cs為血清肌酐濃度為血清肌酐濃度 女性女性Clcr=0.85男性男性 Cs Kgage Clcr 72 140體重 （2）根據(jù)肌酐清除率）根據(jù)肌酐清除率Clcr計算計算 病人的消病人的消 除速度常數(shù)除速度常數(shù)K病 病： ： S：男性男性=0；女性；女性=12； F為尿中排出原型藥物的分?jǐn)?shù)；為尿中排出原型藥物的分?jǐn)?shù)； Clcr（ （正）正）=120ml/min 1) 1 ( ( ( F SCL CL KK cr cr 正） ?。?（正）病） （ 3 劑量調(diào)整：劑量調(diào)整： 4 一點法優(yōu)缺點：一點法優(yōu)缺

25、點： 優(yōu)點：僅需測定一次血藥濃度。優(yōu)點：僅需測定一次血藥濃度。 缺點：仍需通過測定肌酐清除率來估算缺點：仍需通過測定肌酐清除率來估算 病人的消除速度常數(shù)病人的消除速度常數(shù)K病 病。 。 試驗） （試驗） 希望） 調(diào)整） （ (0 min min( (0 ) )( X C C X 四、四、 重復(fù)一點法重復(fù)一點法 （一）（一） 方法：重復(fù)一點法是在給予第一次方法：重復(fù)一點法是在給予第一次 試驗劑量后，經(jīng)過試驗劑量后，經(jīng)過定時間，在消除相定時間，在消除相 的某個時司的某個時司tx1測得測得Cx1并在第二個相同的并在第二個相同的 試驗劑量后，經(jīng)相同的時間，在時間試驗劑量后，經(jīng)相同的時間，在時間tx2

26、時測得時測得Cx2。 （二）（二） 步驟：步驟： 1 K病 病的計算： 的計算： tx2與與tx1之差為之差為，Cx2-Cx1是第一個劑量經(jīng)是第一個劑量經(jīng) 過過時間后所殘余的濃度，如圖：時間后所殘余的濃度，如圖： 因此：因此： 計算公式：計算公式： 2 的計算的計算 ：與一點法相同。：與一點法相同。 病 K xxx eCCC 112 12 1 ln 1 xx x CC C K 病 ss C min 病 病 病 試驗） K e K e tK e C C x x ss 1 1 1 (min 3 調(diào)整劑量：與一點法相同。調(diào)整劑量：與一點法相同。 4 注意：注意： （1）重復(fù)一點法兩次取血的時間間隔應(yīng)等）重復(fù)一點法兩次取