影像組學(xué)技術(shù)在肝膽疾病精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用（完整版）

1、影像組學(xué)技術(shù)在肝膽疾病精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用（全文）摘要影像組學(xué)作為一項新興的組學(xué)技術(shù)，可將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化成海量的定量圖像特征， 從而達(dá)到深入挖掘成像組織病理生理學(xué)信息的目的。 近年來，影像組學(xué)相關(guān)的研究數(shù)量呈指數(shù)增長，目前在肝膽疾病中的 應(yīng)用主要包括肝纖維化精準(zhǔn)評估、腫瘤良惡性鑒別、生物學(xué)行為預(yù)測、臨床療效評價以及預(yù)后判斷。影像組學(xué)分析聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法已在無創(chuàng)、高效地預(yù)測肝纖維化程度、肝癌微血管侵犯與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、膽道惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療效果方面嶄露頭角。盡管該技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著大樣本、多中心和多組學(xué)研究的深入幵展，影像組學(xué)將在推動肝膽疾病精準(zhǔn)診療方面擁

2、有廣闊的應(yīng)用前景。近年來，人工智能與計算機(jī)輔助診斷技術(shù)迅速發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像從最初的診斷工具向精準(zhǔn)醫(yī)療的重要手段轉(zhuǎn)化?；诰珳?zhǔn)醫(yī)療實踐中的迫切需求，影像組學(xué)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。2012年，荷蘭學(xué)者Lamb in提出影像組學(xué)的概念，指通過計算機(jī)軟件將數(shù)字醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化為海量的定量圖像特征，再基于大數(shù)據(jù)分析，從中篩選和提取有價值的特征，用于指導(dǎo)臨床決策。影像組學(xué)概念提出后受到廣泛關(guān)注，2014年北美放射學(xué)會年會的主題即為 影像組學(xué)：從臨床圖像到組學(xué) 。目前，影像組 學(xué)在肝膽系統(tǒng)疾病的研究內(nèi)容主要有以下幾個方面：肝纖維化精準(zhǔn)評估、腫瘤良惡性鑒別、腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測、腫瘤臨床療效評價及腫 瘤患者預(yù)后判斷一、影像組

3、學(xué)技術(shù)在肝纖維化精準(zhǔn)評估中的應(yīng)用肝纖維化是各種慢性肝病逐步向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟，是影響慢性肝病患者預(yù)后的重要因素。 Wang 等的研究前瞻性納入了我國 12 家醫(yī)院398 例患者的1990 張二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography， 2D-SWE ) 圖像,采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)技術(shù)構(gòu)建模型，結(jié)果顯示，該模型對肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化的診斷效能與肝穿刺活檢結(jié)果相 近，優(yōu)于2D-SWE和血清標(biāo)志物天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù) (aspartate aminotransferase-to-platelet rati

4、o index, APRI)和基于4因子的肝纖維化指標(biāo)( fibrosis 4 score, FIB-4)。Xue等認(rèn)為，在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)量不夠大的情況下，運(yùn)用深度學(xué)習(xí)存在過擬合問題，而遷徙學(xué)習(xí)可以較好地解決上述問題。該團(tuán)隊納入466例患者的2 330張2D-SWE圖像，利用遷徙學(xué)習(xí)影像組學(xué)技術(shù)建模， 發(fā)現(xiàn)多模態(tài)遷徙學(xué)習(xí)影像組學(xué)分析可提供最準(zhǔn)確的預(yù)測模型。Park等從釓塞酸增強(qiáng) MRI肝膽期圖像中提取影像組學(xué)特征，所建立的影像組學(xué)纖維化指數(shù)對肝纖維化各個階段診斷的曲線下面積(area underthe curve，AUC )值近0.90，優(yōu)于肝膽期標(biāo)準(zhǔn)化肝實質(zhì)增強(qiáng)指數(shù)與 血清標(biāo)志物(APRI和FI

5、B-4指數(shù))?？梢姡瑹o創(chuàng)的影像組學(xué)方法在肝纖維化分期中展現(xiàn)出極高的診斷效能，診斷精度優(yōu)于常規(guī)彈性成像和 血清標(biāo)志物。二、影像組學(xué)技術(shù)在肝膽惡性腫瘤精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用（一）肝細(xì)胞癌（hepatocellular carci noma， HCC）目前，HCC是全球第6位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。準(zhǔn)確判斷HCC的復(fù)發(fā)風(fēng)險能幫助臨床醫(yī)師為患者提供最佳的監(jiān)測、預(yù)防與管理策略。本團(tuán)隊通過聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)和影像組學(xué)分析構(gòu)建了HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測模型。通過研讀增強(qiáng) CT圖像，研究者從腫瘤內(nèi)部與周邊共提取3 000余個影像組學(xué)特征，構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽由3個特征組成，對術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測的一致性指數(shù)（ concord

6、anee index， C-index ）為 0.630.69 ；聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽、視覺圖像分析（肝硬化影像和腫瘤邊界狀態(tài)）及 臨床病理學(xué)特征（甲胎蛋白水平、白蛋白-膽紅素分級和腫瘤衛(wèi)星灶）所構(gòu)建的影像組學(xué)模型的C-index值為0.730.80 ;該研究結(jié)果亦顯示，影像組學(xué)模型對具有良好特征腫瘤小、甲胎蛋白水平低或無微血管侵犯（microvascularinvasion ， MVI）的HCC 患者的預(yù)測效能更佳，提示影像組學(xué)方法可能為早期HCC提供更多預(yù)后相關(guān)信息。本團(tuán)隊隨后對 295例早期HCC （符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)：單個腫瘤最大徑 5 cm或多發(fā)腫瘤少于 3個，最大徑冬3 cm ;無大血管侵犯

7、和肝外轉(zhuǎn)移）患者的 CT圖像進(jìn)行了影像組學(xué)分析，影像組學(xué)標(biāo)簽的C-index值為0.730.74 ，聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽和臨床病理學(xué)特征所構(gòu)建的影像 組學(xué)模型對早期HCC根治性切除后復(fù)發(fā)預(yù)測的C-index 值為0.770.82 ，優(yōu)于臨床預(yù)測模型及HCC分期系統(tǒng)。Kim等對167例早期HCC患者的釓塞酸增強(qiáng)MRI圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析后，得出了與本團(tuán)隊一致的結(jié)論。已有的研究結(jié)果提示，影像組學(xué)特征可為HCC預(yù)后判斷提供更多線索和依據(jù)以協(xié)助臨床決策，特別是對早期HCC ,但尚需進(jìn)一步的前瞻性研究驗證。MVI是評估HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險及選擇治療方案的重要參考依據(jù)，但MVI診斷依賴術(shù)后常規(guī)病理學(xué)檢查，具有診療遲

8、滯性。一項早期的研 究結(jié)果顯示，CT影像組學(xué)特征對 MVI具有一定預(yù)測作用，AUC值為 0.76，比基于視覺圖像分析的MVI標(biāo)志物更具優(yōu)勢。然而，早期的影像組學(xué)研究僅從病灶內(nèi)部提取特征，但從組織病理學(xué)角度，HCC病灶邊緣是富含較強(qiáng)侵襲性腫瘤細(xì)胞的區(qū)域，MVI常見于癌與癌旁肝組織交界處。后續(xù)相關(guān) CT影像組學(xué)研究結(jié)果進(jìn)一步證明，各期HCC增強(qiáng)圖像上病灶內(nèi)部和病灶周邊的影像組學(xué)分析對MVI預(yù)測的效能相近。由此可見，聯(lián)合影像組學(xué)特征、視覺圖像分析（如腫瘤邊界狀態(tài)、腫瘤周邊強(qiáng)化）及臨床參數(shù)（如甲胎蛋白水平）所構(gòu)建的預(yù)測模型， 在術(shù)前預(yù)測 MVI發(fā)生的AUC值較高，具有較好的預(yù)測價值。此外，影像組學(xué)分析

9、也用于腫瘤良惡性鑒別、病理學(xué)類型區(qū)分和肝動脈化療栓塞術(shù)療效預(yù)測。Mokrane 等納入了 27家機(jī)構(gòu)共178例有難以定性肝臟結(jié)節(jié)的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)單個影像組學(xué)特征在動脈期與 門靜脈期的變化對這類肝臟結(jié)節(jié)的良惡性判斷具有重要價值。有學(xué)者 利用影像組學(xué)技術(shù)對原發(fā)性肝癌的不同病理學(xué)類型（HCC、膽管癌及混合型肝癌）進(jìn)行預(yù)測，準(zhǔn)確性達(dá)75.5%80.3% o Liu等利用超聲造影圖像深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)，預(yù)測HCC患者接受肝動脈化療栓塞術(shù)治療 的應(yīng)答情況，AUC值達(dá)0.930.98 ?？梢?，影像組學(xué)技術(shù)同樣能為 HCC病理學(xué)診斷和療效評估提供有價值的信息。（二）膽道惡性腫瘤膽道惡性腫瘤（biliary t

10、ract cancer ， BTC ）約占成人惡性腫瘤的3%，包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph nodemetastasis ， LNM ）是影響 BTC外科治療效果的主要因素，同時也 是術(shù)前影像評估的難點(diǎn)，常規(guī)影像學(xué)手段（CT、MRI和PET-CT ）對LNM診斷的敏感性僅 28%54%。本團(tuán)隊報告了 BTC影像組學(xué)特征對于提高LNM 診斷的重要性，通過LASSO算法所構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽由3個特征構(gòu)成，聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽與 CT淋巴結(jié)狀態(tài)得出的模型能夠在術(shù)前較好預(yù)測BTC淋巴結(jié)狀態(tài)，AUC值超過0.80，高于單純應(yīng)用CT判斷的準(zhǔn)確性?；贛RI影像組學(xué)分析，其他研究者

11、分別在肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌LNM預(yù)測方面得出了與本團(tuán)隊一致的結(jié)論此外，聯(lián)合 MRI影像組學(xué)分析、病灶強(qiáng)化方式及組織切片上血管內(nèi)皮生長因子受體表達(dá)情況所建立的列線圖模型能準(zhǔn)確預(yù)測肝內(nèi)膽管癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)，AUC值達(dá)0.95。影像組學(xué)技術(shù)已在BTC生物學(xué)行為判斷與預(yù)后預(yù)測方面嶄露頭角，特別是LNM 預(yù)測方面，有望實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，輔助手術(shù)決策。（三）轉(zhuǎn)移性肝癌肝臟是消化系統(tǒng)惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，其中以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis ，CLM ）最常見。根治性手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是CLM 最佳的治療方法，然而術(shù)后5年累積復(fù)發(fā)率達(dá) 60%70% 。Simpson

12、 等研究發(fā)現(xiàn)，剩余肝組織的 CT紋理特征對 CLM 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測具有重要意義，剩余肝組織在門靜脈CT圖像上的紋理越均勻，術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險越大，這可能與肝實質(zhì)結(jié)構(gòu)變化（如 血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)）會促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生密切相關(guān)，但該觀點(diǎn) 有待進(jìn)一步驗證。針對無法手術(shù)切除的CLM，早期識別患者對治療方案的反應(yīng)有利于實施精準(zhǔn)治療策略。Doha n等報告了利用影像組學(xué)分析技術(shù)預(yù)測以 FOLFIRI化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療方案的CLM患者的生存時間。該團(tuán)隊從兩項多中心期臨床研究中共篩選出230例CLM患者，對治療前與治療后 2個月的CLM門靜脈期CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析, 并與實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(

13、response evaluation criteria in solidtumors ，RECIST )進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，影像組學(xué)標(biāo)簽由靶病灶數(shù)目減少比例、治療前主病灶CT密度及主病灶在治療前后峰值變化構(gòu)成，治療后2個月的影像組學(xué)標(biāo)簽得分與治療后6個月的RECIST評分對患者2年生存狀態(tài)預(yù)測具有相同價值，而治療后2個月的RECIST評分則與患者生存狀態(tài)無關(guān)。病灶影像組學(xué)特征變化比視覺形態(tài)學(xué)變化能夠更早期、更準(zhǔn)確 地反映CLM患者對治療的應(yīng)答狀態(tài)和生存情況。三、影像組學(xué)技術(shù)在肝膽疾病精準(zhǔn)診療中的發(fā)展方向(一)免疫治療應(yīng)答預(yù)測近年來，免疫治療給腫瘤的治療策略帶來了巨大變革，特別是以程序性死

14、亡-受體1 ( programmed death 1,PD-1)和程序性死亡-配體1 ( programmed death ligand 1,PD-L1)為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，僅 20%50% 的晚期實體腫瘤患者對免疫治療有反應(yīng)。因 此，亟須尋找能夠篩選免疫治療優(yōu)勢人群的方法。Sun等利用影像組學(xué)方法評估了腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞狀況并預(yù)測免疫治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，所構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽不僅與腫瘤免疫浸潤狀態(tài)密切相關(guān)，而 且能夠預(yù)測多種晚期實體腫瘤是否能從抗PD-1/PD-L1 治療中獲益，給免疫治療的指導(dǎo)帶來一個全新且無創(chuàng)的標(biāo)志物。Trebeschi等的研究納入了 203例接受抗PD-1

15、治療的晚期黑色素 瘤與非小細(xì)胞肺癌患者資料，所構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽對免疫治療應(yīng)答 狀態(tài)預(yù)測的 AUC值達(dá)0.76，所區(qū)分的不同應(yīng)答狀態(tài)患者接受免疫治療后的1年生存率相差 24%。因此，憑借影像組學(xué)技術(shù)深入挖掘成像 病灶的病理生理學(xué)特征，通過對已接受免疫治療的患者或已證實的生 物標(biāo)志物進(jìn)行分析，構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測標(biāo)志物，將實現(xiàn)對肝膽惡性腫 瘤免疫治療效果無創(chuàng)、高效的判斷。（二）影像基因組學(xué)的運(yùn)用基因組學(xué)與醫(yī)學(xué)影像是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的兩個重要方法，如將醫(yī)學(xué)影像和基因組學(xué)研究建立起聯(lián)系并綜合應(yīng)用，將進(jìn)一步推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。2007年，Segal等幵創(chuàng)性地進(jìn)行了 HCC影像基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) 28 個視覺圖像特

16、征可解碼78%的基因表達(dá)譜，能反映HCC細(xì)胞增殖、肝臟合成功能和患者預(yù)后。Xia等通過分析 HCC影像組學(xué)特征與預(yù)后基因模塊，發(fā)現(xiàn)HCC病灶子區(qū)域的容積率與所有預(yù)后基因模塊均顯著 相關(guān)，紋理異質(zhì)性與代表脂代謝和補(bǔ)體激活的預(yù)后基因模塊密切相關(guān)。目前，影像組學(xué)技術(shù)在肝膽惡性腫瘤病理學(xué)特征預(yù)測方面的研究已 取得了大量成果，但鮮有將影像組學(xué)特征與基因表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)和深入 探索，這也表明影像組學(xué)研究在指導(dǎo)精準(zhǔn)診療方面仍有巨大改善和提 高空間。因此，通過研究建立的影像標(biāo)志物在準(zhǔn)確預(yù)測重要病理學(xué)特 征的前提下，如能揭示潛在基因分子表型變化和可能有效的靶向藥物， 將會推動影像組學(xué)技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療時代的實際應(yīng)用。四

17、、影像組學(xué)技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)但在推盡管影像組學(xué)分析流程已較為完善并取得了大量科研成果, 進(jìn)影像組學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化與實際應(yīng)用過程中仍面臨著如下挑戰(zhàn)：第一，影像組學(xué)特征受不同機(jī)型的供應(yīng)商、掃描方案、圖像重建算法等因素 的影響較大。通過對原始圖像標(biāo)準(zhǔn)化后再進(jìn)行影像組學(xué)分析及幵展多 中心數(shù)據(jù)集的建模與驗證，可提高研究結(jié)果的可靠性與可重復(fù)性。第二，難以在影像組學(xué)建模過程中實現(xiàn)模型的可解釋性、可重復(fù)性和效能之間的平衡。臨床醫(yī)師通常難以理解復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如 支持向量機(jī)、隨機(jī)生存森林等）。同時，機(jī)器學(xué)習(xí)算法涉及超參數(shù)優(yōu) 化，而該過程依賴原始數(shù)據(jù)的分布。由于大多數(shù)影像組學(xué)研究并未分 享原始數(shù)據(jù)，其他學(xué)者也就無法重復(fù)和驗證這些模型。第三，從原始圖像數(shù)據(jù)到影像組學(xué)分析過程仍需相關(guān)專業(yè)醫(yī)師處 理，費(fèi)時費(fèi)力，病灶分割的準(zhǔn)確度難以保