臨床實踐指南更新：SITC淋巴瘤免疫治療指南_指南共識_淋巴瘤_免疫治療

1、臨床實踐指南更新：SITC淋巴瘤免疫治療指南_指南共識_淋巴瘤_免疫治療關鍵詞：指南共識淋巴瘤免疫治療發(fā)表評論醫(yī)脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。近幾年，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，尤其是在淋巴瘤領域，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）現已批準了43種治療淋巴瘤的藥物，這一數據高于其它惡性腫瘤。而且，如今淋巴瘤的治療選擇越來越個體化，基層醫(yī)院的醫(yī)生們很難及時了解每一次更新。基于此，癌癥免疫治療協(xié)會（SITC）近期發(fā)布了最新的淋巴瘤免疫治療指南，旨在為臨床醫(yī)生提供淋巴瘤免疫治療臨床應用的最新思路。醫(yī)脈通將主要內容整理如下。注：SITC淋巴瘤免疫治療專家組有12位成員，包括9名腫瘤內科醫(yī)生、1名兒科腫瘤學家

2、、1名執(zhí)業(yè)護士和1名患者權益維護者。該指南的制定遵循美國醫(yī)學研究所（IOM）制定值得信賴的臨床實踐指南的標準（以下簡稱IOM標準）相關規(guī)定，治療建議主要以現有文獻證據為基礎，并酌情參考臨床經驗。需要強調的是，專家組成員只關注FDA已經批準的藥物。常規(guī)建議和臨床試驗總的說來，專家組建議所有淋巴瘤患者都應考慮參與臨床試驗。有一項針對患者預后的系統(tǒng)性評價結果表明，參與臨床試驗通常不會導致患者預后變差?；谶@一發(fā)現，專家組建議患者常規(guī)參與臨床試驗，尤其是在獲批的治療方案有限的情況下。專家組建議所有新診斷淋巴瘤患者均應進行氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查，常規(guī)

3、進行全血細胞計數（CBC）及血清IgG檢測。專家組表示，針對CBC檢測中性粒細胞減少及淋巴細胞絕對計數降低，而且血清IgG水平降低的患者，可考慮采取預防感染的相關措施。此外，專家組建議新診斷淋巴瘤患者在接受具有潛在心臟毒性的治療之前，均應進行心血管病史及風險因素評估?；谠u估結果，建議患者接受超聲心動圖和心電圖等檢查，并定期監(jiān)測。經典型霍奇金淋巴瘤患者治療建議（1）I/II期患者的一線治療關于I/II期經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的一線治療，專家組推薦ABVD方案（多柔比星阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪）。近30年來，該方案一直是cHL（所有分期）一線治療的標準方案。該建議基于一項針對晚

4、期新診斷cHL患者的前瞻性、隨機CALGB研究，該研究發(fā)布于1992年，比較了MOPP方案（氮芥、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松；是當時的標準治療方案）治療6-8個月、ABVD方案治療6-8個月及MOPP方案與ABVD方案交替治療12個月的療效。研究結果顯示，ABVD方案治療6-8個月與MOPP和ABVD方案交替治療12個月療效相同，兩者均優(yōu)于MOPP方案單獨治療。此外，ABVD方案的骨髓毒性低于另外兩個治療方案。（2）III/IV期患者的一線治療關于III/IV期cHL一線治療的單一推薦方案，專家組未能達成共識，可選擇方案有ABVD方案和A-AVD方案（維布妥昔單抗BV、多柔比星、長春花堿、達卡

5、巴嗪）。如前文所述，近年來ABVD方案一直是cHL一線治療的標準方案。但在隨機期ECHELON-1試驗（NCT01712490）中，對1334例既往未接受治療的III/IV期cHL患者進行近2年的中位隨訪結果顯示，A-AVD方案治療組患者無進展生存（PFS）率明顯更高。并且，在24個月的隨訪中，與ABVD治療組患者相比，A-AVD治療組患者的總生存（OS）率更高，但差異在統(tǒng)計學上無顯著性。（3）二線治療關于cHL的二線治療，專家組推薦挽救性化療或免疫治療。如果患者符合移植條件，還應接受自體造血干細胞移植（ASCT）。根據專家組的建議，ASCT前化療或免疫治療的選擇方案包括：BV+苯達莫司汀、I

6、CE方案（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）、BV+納武利尤單抗以及BV單藥治療。該建議基于AETHERA研究（NCT01100502），此研究納入了接受過ASCT且復發(fā)風險較高的、未接受過BV治療的（BV-nave）患者，給予BV或安慰劑治療?；诖搜芯拷Y果，FDA于2015年批準BV作為已接受ASCT且復發(fā)風險高的cHL患者的鞏固治療。然而，AETHERA研究僅納入了未接受過BV治療的患者，曾接受過BV治療的患者能否從BV鞏固治療獲益目前仍在研究中。（4）三線治療專家組未能就cHL患者三線治療的單一推薦方案達成共識，三線治療方案包括挽救性化療或免疫治療橋接ASCT（如果符合移植條件）、PD-1抑

7、制劑或BV，方案選擇取決于患者的既往治療及患者情況。非霍奇金淋巴瘤患者治療建議（1）彌漫性大B細胞淋巴瘤關于新診斷彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，專家組推薦R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松）。本建議基于針對既往未接受治療DLBCL患者的3項研究（ECOG-4494NCT00003150；GELALNH-98.5；MInTNCT00064116）。在每個研究中，與采用CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松）方案治療的患者相比，采用R-CHOP方案的患者的PFS延長。此外，對于新診斷的DLBCL兒童患者，專家組成員一致認為，其一線治療應包括利妥昔

8、單抗與法美英（FAB）主干化療方案的聯合治療。關于DLBCL的二線治療，對于符合移植條件的患者，專家組推薦包含利妥昔單抗的化學免疫療法（如利妥昔單抗+ICE，即R-ICE；利妥昔單抗+地塞米松+阿糖胞苷+順鉑，即R-DHAP），若患者治療后達到完全緩解（CR），則進行ASCT鞏固治療。對于不符合移植條件的患者，專家組在挽救性化療或免疫治療方案上沒有達成共識?？蛇x治療方案有來那度胺，來那度胺+tafasitamab-cxix，polatuzumabvedotin-piiq聯合BR（苯達莫司汀和利妥昔單抗）方案或合適的挽救性化學免疫療法（包括利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑，即R-GemOx；利妥昔

9、單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松，即R-GDP）。GO29365研究(NCT02257567)為polatuzumabvedotin-piiq聯合BR方案提供了支持證據，其結果表明在DLBCL患者中，聯合治療組患者的中位PFS和客觀緩解率（ORR）顯著高于BR方案治療。關于DLBCL的三線治療，專家組建議fit患者選擇靶向CD19的嵌合抗原受體T（CD19CAR-T）細胞療法axicabtageneciloleucel（阿基侖賽）或tisagenlecleucel。該建議基于阿基侖賽用于大B細胞淋巴瘤治療的單臂試驗ZUMA-1（NCT02348216），以及阿基侖賽用于復發(fā)/難治性DLBCL治療

10、的2期JULIET研究（NCT02445248）。對于不適合三線CD19CAR-T細胞治療的DLBCL患者，建議選用polatuzumabvedotin-piiq聯合BR方案進行治療。（2）套細胞淋巴瘤對于符合移植條件套細胞淋巴瘤（MCL）的一線治療，專家組未達成統(tǒng)一意見，最終給出了ASCT聯合化學免疫療法和單純化學免疫療法兩種方案。值得注意的是，抗CD20單抗被納入MCL一線治療的標準方案，作為化療免疫治療方案的一部分。此外，專家組建議接受ASCT的MCL患者移植后接受利妥昔單抗維持治療。對于不符合移植條件的MCL患者，專家建議其一線治療方案應包含合適的化學免疫治療和利妥昔單抗維持治療。專家

11、組未能就MCL患者的二線及后線治療達成共識，可選治療方案包括brexucabtageneautoleucel、蛋白酶體抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、BTK抑制劑聯合利妥昔單抗或來那度胺聯合利妥昔單抗?；陂_放標簽2期ZUMA-2研究（NCT02601313），brexucabtageneautoleucel于2020年7月在FDA獲批，該試驗結果顯示brexucabtageneautoleucel有利于提高患者的ORR、OS率及PFS率。（3）濾泡性淋巴瘤關于低腫瘤負荷濾泡性淋巴瘤（FL）治療的首選方案，專家組未能達成共識。推薦方案有利妥昔單抗單藥、來那度胺聯合利妥昔單抗、或化學免

12、疫療法。NHL研究4比較了利妥昔單抗聯合CVP方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松）治療與CVP方案單獨治療的療效，結果顯示與單純CVP方案治療組的患者相比，利妥昔單抗聯合CVP方案治療的患者PFS明顯增加。此外，在AUGMENT研究（NCT01938001）中，來那度胺聯合利妥昔單抗治療FL患者的中位PFS和ORR顯著高于利妥昔單抗聯合安慰劑治療患者。對于高腫瘤負荷的FL，專家組一致認為其一線治療應選擇合適的化學免疫療法。關于FL的二線治療，專家組表示應根據患者既往治療情況、腫瘤復發(fā)時間、腫瘤體積、年齡及共病情況等綜合考量決定。如果患者符合條件，專家組建議將ibritumomabtiuxetan

13、用于FL的二線治療。該建議基于ibritumomabtiuxetan的3期臨床試驗（NCT00185393），研究結果顯示，在一線治療后達到部分緩解（PR）或CR的患者中，使用ibritumomabtiuxetan治療與不進行鞏固治療相比，積極治療組PFS顯著升高。當需要進行抗CD20單抗治療時，專家組建議在條件允許的情況下優(yōu)選利妥昔單抗。該建議基于GALLIUM研究（NCT01332968），其結果顯示同樣用于FL患者一線治療后的3年維持治療，雖然obinutuzumab（奧妥珠單抗）在PFS方面存在優(yōu)勢，但兩組患者的OS無顯著統(tǒng)計學差異。此外，對于接受過利妥昔單抗治療的患者，若患者復發(fā)距最

14、后一次治療的時間不足6個月，則應改用奧妥珠單抗；若復發(fā)時間超過6個月，則應繼續(xù)使用利妥昔單抗進行治療。（4）邊緣區(qū)淋巴瘤對于晚期、低腫瘤負荷邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的一線治療，專家組建議使用利妥昔單抗進行單藥治療。對于晚期、高腫瘤負荷MZL的一線治療，專家組建議采取合適的化學免疫療法。關于MZL的二線或后線治療，專家組表示需根據患者既往治療情況、腫瘤復發(fā)時間、腫瘤體積、年齡及共病情況等綜合考量決定采用哪種方案。（5）原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤關于原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMLBCL，DLBCL的一種亞型）的一線治療，專家組建議采用DA-R-EPOCH方案（劑量調整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰

15、胺、多柔比星和利妥昔單抗）。此建議基于一項2期臨床試驗（NCT00001337），研究結果顯示，接受DA-R-EPOCH方案治療的患者OS和無事件生存率（EFS）較高。另外一項回顧性研究也得出了類似結論。關于PMLBCL的二線治療，專家組建議采取DLBCL二線治療方案。（6）Burkitt淋巴瘤關于兒童、青少年及青壯年Burkitt淋巴瘤（BL）的一線治療，專家組推薦包含利妥昔單抗的化學免疫療法，如利妥昔單抗+FAB主干化療，或利妥昔單抗+BFM（Berlin-Frankfurt-Mnster）主干化療。兒童、青少年和青壯年BL的二線治療應選擇包含利妥昔單抗的化學免疫療法，如R-ICE方案或R

16、-CYVE方案（利妥昔單抗、阿糖胞苷、依托泊苷）。關于成年BL的一線治療，專家組推薦包含利妥昔單抗的化學免疫療法；而對于成年BL的二線治療，推薦類似于其一線治療的含利妥昔單抗的化學免疫療法。（7）T細胞淋巴瘤專家組未能就CD30陽性的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）一線治療的單一推薦方案達成共識，最終給出的治療方案有A+CHP方案（BV、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松），單純化療及化療+ASCT（若患者符合移植條件）。該建議部分基于ECHELON-2研究（NCT01777152），其結果顯示，在CD30陽性PTCL患者中，相比CHOP方案，接受A+CHP方案一線治療的患者中位PFS明顯提高。專家一致認為CD30陰性PTCL的一線治療應包含合適的化療方案及ASCT。對于符合移植條件的PTCL患者的二線治療單一推薦方案，專家組未能達成共識，最終給出的治療方案有化療+ASCT、化療+異基因造血干細胞移植（alloSCT）或組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。對于不符合移植條件的CD30陽性PTCL患者的二