納米載體給藥用于抵抗抗腫瘤藥物多藥耐藥性進(jìn)展[啟新書屋]

1、納米載體給藥用于抵抗抗腫瘤藥物多藥耐藥性進(jìn)展姓名：張勝男 學(xué)號：1510700072 Email:要：腫瘤多藥耐藥性是化學(xué)治療腫瘤疾病過程中的棘手問題。關(guān)于腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性產(chǎn)生的具體機(jī)制，目前沒有統(tǒng)一定論，目前使用的大多數(shù)的抗腫瘤疾病的藥物長期給藥，都會促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性。納米載體技術(shù)的出現(xiàn)給這個問題的解決帶來新的研究機(jī)遇，目前大多數(shù)化學(xué)逆轉(zhuǎn)劑只針對單一的耐藥機(jī)制，且副作用較大，與之相比，納米藥物傳遞系統(tǒng)（NDDS）具有其無可比擬的優(yōu)勢，此種給藥方式可以靶向腫瘤組織運(yùn)輸藥物，提高腫瘤組織周圍的藥物濃度，避免和降低腫瘤細(xì)胞藥物外排，還可以阻斷腫瘤細(xì)胞的互調(diào)及微

2、環(huán)境，以及改變免疫反應(yīng)等來達(dá)到增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。本文主要對近幾年來有關(guān)于腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：腫瘤多藥耐藥性；納米載體給藥；腫瘤干細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞微環(huán)境 前言：腫瘤是十大人類疾病之一，近年來，世界各地腫瘤疾病的發(fā)病率及死亡率逐年升高。傳統(tǒng)的治療腫瘤的手段是化療即藥物療法，化療是治療腫瘤疾病的有效藥物，但幾乎所有的藥物都會引起患者不同程度的食欲不振，惡心，嘔吐等，從而削弱患者的營養(yǎng)狀況，這是由于傳統(tǒng)化療藥物不能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，在治療腫瘤疾病的時候會大量殺死正常人體細(xì)胞，造成患者產(chǎn)生不良反應(yīng)。同時長期進(jìn)行化學(xué)治療會使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性（multiple

3、drug resistance, MDR）,關(guān)于多藥耐藥性產(chǎn)生機(jī)制，目前并沒有統(tǒng)一的定論。同時化學(xué)治療還存在藥物靶向性差，半衰期較短，難以在病灶處形成有效積累濃度等問題。目前，人們?nèi)匀恢铝τ谘芯啃滦徒Y(jié)構(gòu)的藥物，但是新藥研究困難，風(fēng)險(xiǎn)大，需要大量資金投入，并且臨床實(shí)驗(yàn)時間較長。而分子靶向治療及基因技術(shù)為治療腫瘤疾病的新方法，其中納米技術(shù)為治療腫瘤和研發(fā)藥物提供了有效的治療平臺1，目前已經(jīng)研發(fā)的納米載體微粒包括聚合物膠束2，納米乳，納米金，樹狀聚合物3，脂質(zhì)體4和其它納米金屬顆粒等。1.多藥耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1.1 由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)的藥物分子轉(zhuǎn)運(yùn)由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)的分子運(yùn)輸是經(jīng)典途徑介導(dǎo)的MDR

4、。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)載體是位于細(xì)胞膜上的負(fù)責(zé)大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的ATP結(jié)合蛋白復(fù)合體，是由跨膜結(jié)構(gòu)域和核酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域構(gòu)成分解利用ATP提供能量，長期給藥會使癌細(xì)胞膜上大量表達(dá)這種類型的分子，外排細(xì)胞內(nèi)的藥物，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，其中最為重要的是由MDR1基因編碼的p-糖蛋白（P-glycoprotein，p-gp），因其相對分子質(zhì)量為170KD，所以科學(xué)家們又將其稱為P-1705，P-糖蛋白存在于細(xì)胞膜上，是比較常見的一種保護(hù)細(xì)胞免受外來有害分子入侵的分子泵，科學(xué)家于1976年在耐藥的中國倉鼠卵巢細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，p-型糖蛋白分子本質(zhì)上是一種細(xì)胞膜糖蛋白，它可以轉(zhuǎn)運(yùn)諸如蒽環(huán)類，長春堿類，紫杉環(huán)類以及一些疏水性抗

5、腫瘤藥物，從而引起腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。目前科學(xué)家們已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明可以通過抑制p-糖蛋白的外排泵功能以及蛋白表達(dá)能夠有效的抑制MDR。因此，可以通過抑制p-糖蛋白的功能和下調(diào)其表達(dá)來逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性。除了p-糖蛋白，還有多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）6，乳腺癌相關(guān)蛋白（breast cancer protein，BCP）7，肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein ，LRP）參與其中。納米載體可以逃脫ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的捕捉，從而降低抗腫瘤藥物的外排。1.2 腫瘤微環(huán)境腫瘤細(xì)胞是由正常細(xì)胞的原癌基因或者抑癌基因發(fā)生突變而來。腫瘤細(xì)胞失去了接觸抑制，能夠在體內(nèi)

6、無限繁殖，同時腫瘤細(xì)胞自身分泌一些抑制機(jī)體免疫功能的因子，如白介素-12（IL-12），血管表皮生長因子（VEGF）,TNF，趨化因子（CXCL12，CCL21，CCL27等構(gòu)成）8。除此之外，還有一些細(xì)胞如纖維細(xì)胞，免疫細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有著很重要的作用。這些因子是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。整合素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)蛋白及細(xì)胞間的黏附通過多種機(jī)制使腫瘤對化療藥物產(chǎn)生耐藥9。腫瘤環(huán)境中除了細(xì)胞因子以外，還有一些非生物因素影響化療效果，例如酸堿度pH值，人體正常細(xì)胞生長的環(huán)境是中性pH，而腫瘤細(xì)胞細(xì)胞外的pH是酸性，胞內(nèi)的pH是堿性，一些堿性藥物去質(zhì)子化后會減少

7、細(xì)胞對抗腫瘤藥物的攝取10。腫瘤細(xì)胞增殖形成細(xì)胞團(tuán)，中間部位處于缺氧狀態(tài)，也會影響藥物治療效果11，缺氧會導(dǎo)致腫瘤中心部位供血不足影響藥效12。1.3 腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）,是腫瘤組織中存在的一類特殊細(xì)胞，具有干細(xì)胞特性，其本身能夠通過多向分化和自我更新分化成腫瘤主體細(xì)胞，維持和補(bǔ)充腫瘤細(xì)胞生長群體13。CSCs具有耐藥和耐輻射的特性，是腫瘤治療過程失敗和治療后期腫瘤疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。目前,科學(xué)家們已經(jīng)從前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大腸癌中分離出了腫瘤干細(xì)胞14。研制有效的靶向CSCs給藥方式將是攻克癌癥治療難關(guān)的新一有效途徑。1.4體內(nèi)DNA突

8、變修復(fù)我們目前所用的化療藥物作用機(jī)理大致相似，即通過藥物損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，造成DNA斷裂，激活腫瘤細(xì)胞自身的凋亡機(jī)制，殺死癌細(xì)胞。然而DNA損傷后的修復(fù)機(jī)制有可能會使損傷細(xì)胞發(fā)生突變，產(chǎn)生多藥耐藥性15，因此對于腫瘤細(xì)胞來說，DNA修復(fù)是引起其產(chǎn)生MDR的關(guān)鍵環(huán)節(jié)16。1.5 阻斷自身凋亡通路藥物作用引起腫瘤細(xì)胞的凋亡是目前臨床化療藥物的應(yīng)用基礎(chǔ)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變，其表面所表達(dá)的受體分子和載體分子都會發(fā)生變化，這種變化可以作為一種信號被人體內(nèi)的免疫細(xì)胞可以識別，免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活性，通過一系列的信號通路激活腫瘤細(xì)胞體內(nèi)的死亡配體，從而引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡主要特征表現(xiàn)為細(xì)

9、胞膜收縮，腫脹，DNA斷裂，受損，細(xì)胞器喪失其完整性，被附近的吞噬細(xì)胞所吞噬17。凋亡因子的缺失或者抗凋亡基因的過度表達(dá)都會造成腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性。Bcl-2基因家族、突變p53 基因、C-myc 基因家族、Bax、核轉(zhuǎn)錄因子-B（NF-B ）、caspase-3 、ras、Fas/Fasl 途徑、凋亡抑制基因（survivin）、 p38 絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）、促凋亡因子細(xì)胞色素 C （Cyt-C）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、腫瘤壞死因子- （TNF- ）等都參與了腫瘤細(xì)胞耐藥18。1.6高滲透常滯留（EPR）效應(yīng)與正常組織相比，實(shí)體瘤有很大的不同，正常組織中，內(nèi)皮血管結(jié)構(gòu)完整，

10、間隙緊密，只容許小分子物質(zhì)通過，而癌癥細(xì)胞具有無限增殖的特性，沒有接觸抑制現(xiàn)象，當(dāng)腫瘤細(xì)胞直徑達(dá)到1-2mm時候，細(xì)胞間隙變小，腫瘤細(xì)胞為了獲得更多的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞開始無序增殖，結(jié)果在實(shí)體瘤內(nèi)部大量產(chǎn)生內(nèi)皮間隙大，結(jié)構(gòu)不完整的血管，導(dǎo)致血管通透性增加，腫瘤組織中沒有淋巴管，造成淋巴回流受阻，雙重作用下，血液循環(huán)中的大分子進(jìn)入腫瘤組織，長期以往，腫瘤組織周圍的滲透壓升高，這種現(xiàn)象叫做高滲透常滯留效應(yīng)，正常細(xì)胞沒有此現(xiàn)象。2.納米載體給藥的研究現(xiàn)狀多功能納米載體給藥系統(tǒng)有著傳統(tǒng)化學(xué)治療不可比擬的優(yōu)勢，目前所采用的化學(xué)治療手段對人體機(jī)體毒副性和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性而極大的限制了其治療效果

11、。納米技術(shù)的出現(xiàn)，給這個棘手問題的解決帶來了新的機(jī)遇。納米載體給藥可以極大的提高癌變部位的有效藥物濃度和療效，與此同時還可以極大的降低藥物的毒副作用。2.1納米粒逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥納米粒是直徑小于等于1000nm的顆粒，具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如：具有較高的載藥量（30%）,較高的包封率（80%）,良好的生物相容性，有較長的體內(nèi)循環(huán)時間，可控制藥物的釋放，增加對病變部位的作用時間，載體半衰期短，不具有生物毒性。2.1.1殼聚糖納米粒制劑殼聚糖是一種可以作為靶向給藥載體的多糖分子，可以進(jìn)行生物降解19，分子無生物毒性，具有抗菌作用，可以促進(jìn)組織修復(fù)，提高人體免疫力，具有極強(qiáng)的生物相容性是天然的納米載體材料

12、20-21。殼聚糖不溶于水，溶于酸性溶液，因此不能直接應(yīng)用，單獨(dú)應(yīng)用時需要戊二醛等分子引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，從而制成納米載體22?？茖W(xué)家采用三聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑材料，采用乳化揮發(fā)法制備了阿苯達(dá)唑殼聚糖納米顆粒（ABZ-NPs）23，分布均勻，載藥量高。對殼聚糖的側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾，通過?；?，烷基化，醚化，酯化，成鹽與交聯(lián)反應(yīng)形成各種結(jié)構(gòu)和不同功能的衍生物，以增強(qiáng)殼聚糖的水溶性能力和載藥能力，運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)的設(shè)計(jì)思想修飾殼聚糖分子24，可以連接不同類型的藥物分子，實(shí)現(xiàn)靶向器官，靶向細(xì)胞，靶向組織，在未來醫(yī)學(xué)上來說有很好的應(yīng)用前景。2.1.2 磁性納米粒 磁性納米粒是表面帶有磁性的新型智能納米粒子，既

13、具有納米粒子的特性，又具有磁場響應(yīng)性，可以在磁場的作用下聚集，利用其特性可以用于藥物載體，磁電轉(zhuǎn)染，細(xì)胞分離純化等方面，該種納米粒子具有以下優(yōu)勢：（1）可以在磁場的作用下定向聚集，因而無須設(shè)計(jì)載體分子結(jié)構(gòu)即可以實(shí)現(xiàn)靶向給藥。（2）載藥量高，可以在保證相同劑量的藥物達(dá)到更好的治療效果（3）可以通過外加磁場使磁性藥物發(fā)熱，達(dá)到熱療的目的，同時適當(dāng)?shù)臒岑熡兄跍p少細(xì)胞毒性作用25?？茖W(xué)家們已經(jīng)在老鼠身上測試磁性納米粒給藥系統(tǒng)，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組小鼠的存活率比對照組明顯提高4倍多，充分說明了熱療法的有效性26。2.1.3 固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLN）是近年來新出現(xiàn)的一種新型毫微囊給藥系統(tǒng)。SLN是以

14、固體脂質(zhì)如卵磷脂，鞘磷脂，膽固醇為載體的一類納米粒分子，藥物被包裹在脂雙層中，通過特殊的方法制成固態(tài)膠粒給藥系統(tǒng)27。SLN最大的優(yōu)勢就是以細(xì)胞膜原料作為載體，無生物毒性，易降解，與細(xì)胞膜結(jié)合可以快速將藥物釋放到細(xì)胞內(nèi)，并且可以抵抗紫外照射28。2.1.4聚乳酸納米粒聚乳酸納米粒其載體是由多個乳酸分子聚合而成，屬于生物高分子材料，是較為理想的納米載體，該種納米載體粒子可以采用多種給藥方式，口服，注射，直腸給藥，鼻腔給藥?？梢蕴岣呱锵嗳菪砸约把娱L藥物在體內(nèi)的半衰期，關(guān)于聚乳酸納米粒載體有些問題仍然在熱烈討論中。例如一些不能夠通過口服給藥的藥物制成聚乳酸顆粒后仍然不能采用口服給藥方式，國內(nèi)外多個

15、實(shí)驗(yàn)室針對該問題進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。目前，大部分研究還停留在實(shí)驗(yàn)室階段。在可以預(yù)見的未來有很好的應(yīng)用前景。2.2 配體修飾的納米給藥系統(tǒng)在一些藥物傳遞系統(tǒng)中，是不進(jìn)行靶分子修飾的，而是通過被動靶向和pH敏感實(shí)現(xiàn)高效攝取和腫瘤抑制作用，但是大部分的藥物傳遞系統(tǒng)載體都需要進(jìn)行修飾以達(dá)到更好的靶向給藥效果。例如：脂肪族化合物分子聚已內(nèi)酯（PCL）是一種良好的載體分子，具有高度生物相容性，生理無毒性和可降解性，但由于其表面疏水作用強(qiáng)，非常容易被體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞識別并被捕捉，因而在體內(nèi)的循環(huán)時間較短29，在PCL分子的兩側(cè)添加小分子化合物聚乙二醇（PEG）可以提高其水溶性而避免被內(nèi)皮細(xì)胞所識別，增強(qiáng)其在體內(nèi)的循

16、環(huán)時間，并且PEG分子具有可被修飾的羥基，既可以實(shí)現(xiàn)PEG和PCL之間的修飾，也可以被靶分子細(xì)胞穿膜肽等修飾達(dá)到靶向目的。有的藥物傳遞系統(tǒng)在載體分子兩端添加轉(zhuǎn)鐵蛋白分子，單克隆抗體和葉酸分子等來實(shí)現(xiàn)更好的靶向給藥效果。Wang30等人分別以Pluronic P105/L101的混合物作為載體制備紫杉醇聚合物膠束，以紫杉醇制劑作為空白對照，選用人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7評估該系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)MDR的效果，結(jié)果表明所制備的四種聚合膠束抑制癌癥的效果都要強(qiáng)于單獨(dú)的紫杉醇制劑。另外有研究表明在卵巢癌的治療過程中，經(jīng)常出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癥狀造成癌癥反復(fù)發(fā)病，不能根治，然而淋巴轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚未明確。范31等人構(gòu)建了

17、卵泡刺激素多肽修飾的納米給藥系統(tǒng)（FSHP-NP），并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)卵泡刺激素受體（FSHP）介導(dǎo)的配體-受體特異性結(jié)合作用，能夠增加藥物對卵巢癌病變部位的靶向給藥，而不會產(chǎn)生細(xì)胞毒性,實(shí)驗(yàn)采用馬來酰亞胺聚乙二醇聚乳酸（Maleimide-PEG-PLA）和甲氧基聚乙二醇聚乳酸（Methoxyl PEG-polyactic acid，MPEG-PLA）為原料制成納米粒，以FSH81-95多肽段為配體修飾該納米粒，制成FSHP-NP。用該納米粒包裹紫杉醇，用卵巢癌細(xì)胞系NuTu-19細(xì)胞評估該配體修飾納米粒對淋巴轉(zhuǎn)移的卵巢癌的抑癌效果，以不含F(xiàn)EHP配體的skov3細(xì)胞作為對照。結(jié)果表明NuTu-

18、19細(xì)胞攝取FSHP-NP的能力明顯強(qiáng)于對照組，并且存在時間濃度依賴性。許32等人構(gòu)建了整合素配體cRGDyk修飾的三甲基殼聚糖納米給藥系統(tǒng)，提高胰島素的口服生物利用度。胰島素是多肽分子，是治療糖尿病的關(guān)鍵藥物，傳統(tǒng)的給藥方式是通過注射。許多學(xué)者致力于研究胰島素的口服給藥，口服給藥能夠顯著提高胰島素患者的生活質(zhì)量33，但是由于胰島素分子小分子多肽易被體內(nèi)多種蛋白酶水解，同時具有較強(qiáng)的疏水性，不易透過腸道生物膜34，口服給藥胰島素利用率較差35，通過構(gòu)建此種納米給藥系統(tǒng)，以小腸癌細(xì)胞系Caco-2細(xì)胞評估了修飾納米粒的靶向給藥效果，以未修飾納米粒作為對照，結(jié)果顯示,靶肽cRGDyk 可通過受體配

19、體間相互作用顯著提高納米粒細(xì)胞攝取及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。2.3 pH敏感的納米給藥系統(tǒng)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，大部分納米藥物粒子在到達(dá)腫瘤部位之前就已經(jīng)大量釋放，只有少量納米粒子通過腫瘤組織的EPR效應(yīng)和給藥系統(tǒng)的高通透性在腫瘤部位富集，釋放出藥物，發(fā)揮作用。人們在成功構(gòu)建出納米載體給藥系統(tǒng)后，又渴望建立一種能選擇性的在體內(nèi)部位快速釋放，從而最大程度的利用藥物和減少藥物的細(xì)胞毒性36。而針對這一問題，科學(xué)家們設(shè)想研究環(huán)境敏感型納米載體給藥系統(tǒng)，其中pH敏感型研究最為廣泛，正常人體內(nèi)各個器官，組織，亞細(xì)胞環(huán)境也具有不同的pH域37，腫瘤組織由于發(fā)生病變其周圍pH明顯低于正常組織38，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境偏堿性,藥物

20、作用于腫瘤組織需要面對十分復(fù)雜的pH,這也是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR效應(yīng)的原因之一。pH敏感型納米藥物載體分為兩大類：一類納米載體是在其中含有質(zhì)子供體基團(tuán)，例如：吡啶39，氨基40，L-組氨酸41。這些質(zhì)子供體基團(tuán)有其獨(dú)特的PKa值，當(dāng)環(huán)境中的pH值大于pKa值時，納米載體自我組裝，呈不帶電荷狀態(tài)，反之，質(zhì)子供體基團(tuán)帶正電荷，使納米粒子聚合物構(gòu)型發(fā)生改變，從而，釋放出所載藥物，在整個過程中并不改變納米粒子聚合物本身的結(jié)構(gòu)。例如：Na42將磺酰胺連接到普魯藍(lán)衍生物上制備pH敏感型納米給藥系統(tǒng)，包載阿霉素粒子，當(dāng)環(huán)境中pH小于6.8時，載藥納米粒子迅速釋放阿霉素，殺傷腫瘤細(xì)胞。另一種納米載體是含有PH敏

21、感化學(xué)鍵的系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中含有對酸敏感的化學(xué)鍵，當(dāng)環(huán)境pH降低，化學(xué)鍵水解，改變藥物載體性能。目前廣泛研究應(yīng)用的化學(xué)鍵有腙鍵，亞胺，原酸酯，乙烯醚等43。其中關(guān)于腙鍵的研究最多，通過腙鍵連接的納米載體可以在腫瘤部位迅速釋放出抗腫瘤藥物，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中，克服多藥耐藥性。Pa44等將阿霉素分子以腙鍵與聚合物膠束的疏水端連接，使聚合物膠束具有pH釋放的能力。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在不同pH條件下，藥物釋放效果有所差異，隨著pH的降低，藥物釋放的速度加快。3.納米載體給藥系統(tǒng)未來展望腫瘤的多藥耐藥性是傳統(tǒng)化療失敗的重要原因。納米載體給藥系統(tǒng)是克服多藥耐藥性的新興技術(shù)手段，目前關(guān)于納米載體給

22、藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)逐漸深入，人們希望通過對納米載體的研究達(dá)到更好的治療腫瘤的效果，通過納米載體，不僅可以實(shí)現(xiàn)小分子化合物的運(yùn)載，還為高度活躍的大分子化合物如蛋白質(zhì)和核酸提供了新的平臺。到目前為止，大部分的研究都是停留在實(shí)驗(yàn)室階段，但多篇報(bào)道顯示我們將有望在未來突破多藥耐藥性的枷鎖，為腫瘤患者帶來福音。參考文獻(xiàn)：1黃建萍夏小娟尹敏等南通市20072008年兒童青少年死因分析和減壽評估J中國衛(wèi)生 統(tǒng)計(jì),2011,28(1):19-21.2Saha SC, Patel D, Rahman S, et al. Physicochemical char-acterization, solubilizeti

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