血管緊張素受體拮抗劑腦卒中防治專家共識

1、arb卒中防治專家共識血管緊張素受體阻滯劑卒中防治專家共識 、戶 - 一. 刖百卒中是非常嚴(yán)重的公共健康問題。在歐美國家，卒中是死亡原因的第三位 1。在我國，卒中的死亡率僅次于惡性月中瘤，居第二位。然而，不論是在歐美 國家還是中國，卒中致殘率均占第一位。高血壓是卒中最重要的危險因素?，F(xiàn)在我國則約有高血壓患者1億6千萬， 我國18歲以上居民高血壓患病率為18.8%,與1991年相比，患病率上升31%我 國人群高血壓知曉率為30.2%,治療率為24.7%,控制率為6.1%,與1991年比有所 提高，但仍處于較差水平2 o控制血壓對于預(yù)防卒中的發(fā)生和再發(fā)十分重要。 近年來，新一代降壓藥物 血管緊張素

2、ii受體阻滯劑(arb在卒中的防治中積累了越來越多的證據(jù)。 因此， 有必要確定ar在卒中防治中的地位。二.高血壓與卒中1 .高血壓與卒中的相關(guān)性高血壓患者發(fā)生卒中的風(fēng)險是對照組的3 4.5倍。有研究表明，sbp5升高 10mmh就血卒中發(fā)生率增加47%,出血卒中增加54%; db升高5mmhg則卒中 風(fēng)險增加46%。統(tǒng)計報道提示，亞洲人群血壓增高對卒中發(fā)病的風(fēng)險強(qiáng)度是西方 人群的1.5倍。我國發(fā)生的危險因素有40-50%歸于高血壓3。2 .管理血壓能有效降低卒中發(fā)病率不少研究證實，降壓治療可降低卒中發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。2003年對29個抗高血壓治療隨機(jī)試驗的薈萃分析表明4，降壓治療對于缺血性或出血

3、性卒中能獲 得明顯的相對危險度下降。收縮壓下降5-6mmhg/或舒張壓下降2-3mmh靛使 相對危險度下降40%。絕對危險度為0.5% (nnr 200),意味著每治療200位高 血壓患者就能預(yù)防1位腦卒中患者。對高血壓合并糖尿病的患者，其患者的目標(biāo) 血壓應(yīng)當(dāng)更低(bp 130 /80 mmhg。因為腦卒中的預(yù)防效果和降壓程度呈線性 相關(guān)，換言之，當(dāng)治療能耐受時，應(yīng)該將目標(biāo)血壓控制在理想血壓120/80mmhg以 下5。高血壓控制不良是腦卒中死亡率增加的獨(dú)立危險因素6。在近期對61項研究的薈萃分析中顯示：降低血壓對減少卒中發(fā)生極為重要，在這項分析中， 共納入1百萬患者，平均隨訪12年，曾記錄了

4、 12萬例死亡事件，發(fā)現(xiàn)收縮壓降低2mmhg使缺血性心臟病死亡率下降7%、卒中死亡率下降10% 7。正確的血壓管理包括從高血壓降到目標(biāo)值高界，進(jìn)而降到理想目標(biāo)值，并 且盡量使24小時內(nèi)血壓的波動幅度在20/8mmhgz內(nèi)。三.ar聯(lián)別藥物的概述1 .概述：arbs通過選擇性阻斷ati受體，阻斷了 angii的血管收縮、血壓升 高、醛固酮分泌，水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮等對機(jī)體的不良作用，產(chǎn)生與 acei 相似的藥理學(xué)作用；另一方面，由于反饋性angii的合成增加，血液與組織中的 angii水平增高，作用在 ae受體，產(chǎn)生血管擴(kuò)張、抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞程序 化凋亡等有利的藥理學(xué)作用8。2 .常用ar

5、b化學(xué)名商品名推薦服用劑量氯沙坦科素亞50mg-100mg繳沙坦代文80mg-320mg厄貝沙坦安博維150mg-300mg替米沙坦美卡索40mg-80mg坎地沙坦atacand4mg-16mg依普沙坦teveten400mg-800mg四.arbs的神經(jīng)保護(hù)作用:1 .腎素一血管緊張素系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布腦組織中有完整的腎素-血管緊張素系統(tǒng)9 , at儕口at型體的分布依照不 同部位及核團(tuán)而不同，在多數(shù)部位主要分布at1.在卒中、坐骨神經(jīng)或視神經(jīng)損 傷、alzheimer s病、huntington病時，at2體在腦內(nèi)表達(dá)增加10 , 11。血 管緊張素對滲透壓、血壓有短期及長期的調(diào)節(jié)

6、作用12 o2 .動物實驗研究數(shù)項研究表明，長時間服用arbs（坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦）能降低易感卒中高血壓大鼠（shrsp發(fā)生卒中13 , 14, 15,同時具有非降壓依賴性的 益處。預(yù)先給與繳沙坦3mg/kg/d可顯著減少mca模型小鼠腦缺血后的缺血面積， 栓塞24小時后，繳沙坦治療組神經(jīng)功能評分較對照組顯著改善，并可降低死亡率，改善半影部分的血流，減少超氧化物的產(chǎn)生16。同樣，在mca模型大鼠腦缺血 后，依貝沙坦治療組神經(jīng)功能評分明顯好于對照組，且細(xì)胞調(diào)亡、小膠質(zhì)細(xì)胞及 巨噬細(xì)胞活化減少、c-fos/c-jun表達(dá)明顯減少17 , 18。預(yù)先給予坎地沙坦干 預(yù)，在不影響血壓的劑量下，

7、治療組梗死面積縮小、神經(jīng)功能缺損輕19 , 20,21 0動物實驗證據(jù)均支持arbs寸卒中的神經(jīng)保護(hù)作用獨(dú)立于降壓作用。細(xì)胞模型的研究，在僅表達(dá)at2g體的pc12涮ng108- 15細(xì)胞系，血管緊張素 ii促進(jìn)軸突生長和神經(jīng)元的分化22,23。在坐骨神經(jīng)或視神經(jīng)損傷時，刺激at2 受體能夠促進(jìn)或加快軸突再生，at2g體不僅促進(jìn)髓鞘生成，還促進(jìn)神經(jīng)功能恢 復(fù)24 , 25, 26。5. arb用于卒中的一級預(yù)防卒中的一級預(yù)防指對未發(fā)生卒中者，針對可治性卒中危險因素進(jìn)行合理治 療，以降低卒中發(fā)生的可能性。高血壓、左心室肥厚、心房顫動、糖尿病等為卒 中的可控制危險因素。大規(guī)模臨床試驗證實：血管緊張

8、素受體阻斷劑（arb在有 效降低并控制血壓、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、防治糖尿病以及預(yù)防心房顫動方面（后三 者及證據(jù)見第五部分）均有肯定的作用。1 .控制血壓：高血壓是腦出血和腦梗死最重要的危險因素。jnc- 7、esc/esh口我國高血 壓防治指南均明確指出，arbsf利尿劑，b阻滯劑，鈣拮抗劑，ace卬制劑等均 為治療高血壓的一線藥物。和其它種類的抗高血壓藥物相比，arb至少具有同等 有效的降壓作用,arbs勺平均降壓幅度均達(dá)到或略為超過其它種類抗高血壓藥物 27。2 .arbsft卒中一級預(yù)防中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：life28 （ losartan intervention for endpoint r

9、eduction in hypertension （life） study ,氯沙坦治療高血壓終點事件研究），是一項隨機(jī)、 雙盲、平行對照試驗，共納入9193名原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚 （心臟超聲證實）的患者。結(jié)果顯示：治療組（arb氯沙坦組）與對照組（？受體阻斷劑， 阿替洛爾）相比，主要終點事件（死亡、心肌梗死、卒中）降低13% （95%ci0.77 - 0.98; p =0.021 ）。致死性或非致死性卒中，治療組與對照組的相對危險 度（rr 為 0.75 （95% ci 0.63- 0.89; p =0.001）。在 scope究29 （the study on cognition a

10、nd prognosis in theelderly ,坎地沙坦對老年人認(rèn)知和預(yù)后的影響研究）中，對照組使用傳統(tǒng)降壓藥主要是嚷嗪類利尿劑，治療組應(yīng)用坎地沙坦。4964名70 89歲的高血壓患者隨 機(jī)分入對照組或治療組，平均隨訪3.7年?？驳厣程怪委熃M的非致死性卒中和所 有卒中事件的相對危險度分別為 0.72 （95% ci 0.53- 0.99; p = 0.04）和0.77（95%ci 0.58 - 1.02; p=0.056）。jikei heart研究30采用前瞻性、隨機(jī)分組、開放平行對照、盲法終點 判斷的研究設(shè)計（probe是亞洲最大規(guī)模的心血管臨床研究之一，在日本共入選3081例高血

11、壓、冠心病和/或心衰患者，繳沙坦與非 areb物的治療相比較， 主要研究終點為心血管發(fā)病率和死亡率的復(fù)合終點包括卒中、tia、mi、chf或心絞痛的入院、主動脈夾層動脈瘤、下肢動脈閉塞、血肌酊成倍升高或行透析治 療。結(jié)果顯示：繳沙坦組新發(fā)卒中的相對危險度降低 40% hr=0.60, （p=0.028 , 95% ci 0.38-0.95 ）。6. arb用于卒中的二級預(yù)防卒中的二級預(yù)防是指已經(jīng)發(fā)生一次或多次卒中的患者為了避免再發(fā)卒中而 進(jìn)行的預(yù)防工作。在 moses 究31 （morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared

12、with nitrendipine for secondary prevention, 依普沙坦和尼群地平對卒中二級預(yù)防再發(fā)率和病死率的影響研究）中，納入1405名經(jīng)ctemr證實為卒中的患者，平均隨訪2.5年。mose究中，將依普沙坦治療組與尼群地平對 照組相比較，是因為在既往syst-eur研究（歐洲ccbf安慰劑對照治療收縮期高 血壓試驗， placebo-controlled systolic hypertension in europe） 中，已經(jīng)證實尼群地平能降低高血壓患者卒中的再發(fā)率。mose究中,在兩組血壓無明 顯區(qū)別情況下，主要終點（所有原因的死亡、所有腦卒中事件和所有心血管

13、事件） 的相對危險度rm0.79 （95% ci 0.66 -0.96; p =0.014 ;）,腦卒中事件下 降 24%。access究32（坎地沙坦對卒中早期的療效評估， evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors）是一項多中心、前瞻性、 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、ii期臨床研究。共有342名患者納入研究，治療組給 予坎地沙坦，共納入175名患者；對照組給予安慰劑，共納入167名患者。試驗結(jié) 果：坎地沙坦組12個月累計死亡率與安慰劑組相似p=0.07;坎地沙坦組血管事件 的發(fā)生顯著低于安慰劑組p=

14、0.026,其中致死性和非致死性腦血管事件兩組分別 為13和19。profess 伊中二級預(yù)防有效性試驗， the prevention regimen for effectively avoiding second strokes） ,是一項正在進(jìn)行的試驗。采用 2x2 析因設(shè)計?；颊唠S機(jī)給予替米沙坦或安慰劑，給予氯叱格雷或阿司匹林加緩釋雙 喀達(dá)莫。34個國家700個中心參加研究，計劃納入18500名患者。治療將持續(xù)4 年直到2100名患者出現(xiàn)致死性或非致死性的再發(fā)卒中事件。首要結(jié)局終點是再 發(fā)卒中事件的時間。次要終點包括血管事件（卒中、心肌梗死、血管性疾病死亡） 和新發(fā)糖尿病33。prof

15、ess1時又將為arbs應(yīng)用于卒中二級預(yù)防提供新證據(jù)。7. arbs降壓外的臨床益處臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈血管的結(jié)構(gòu)病變（增厚、斑塊）、代謝綜合征、心肌 肥厚及心房纖顫與腦卒中有關(guān)。arbs在降壓的同時，還有延緩頸動脈內(nèi)中膜厚 度，改善胰島素抵抗、減輕心臟重構(gòu)，降低房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的作用，從而在預(yù)防 腦卒中的發(fā)生及再發(fā)具有重要意義。1、頸動脈的硬化的進(jìn)展是與腦卒中直接相關(guān)的。頸動脈內(nèi)中膜厚及頸動脈斑塊 的形成的程度越重發(fā)生腦卒中度風(fēng)險就越高，頸動脈硬斑可使頸動脈血管狹窄產(chǎn)生血流動力學(xué)卒中（血流降低的腦低灌注）而頸動脈軟斑塊的破裂易造成栓塞性 卒中。而arb具有較好的抗動脈硬化效果，在lief研究的

16、亞組研究中發(fā)現(xiàn)，arb治療組與阿替洛爾相比，在 4年治療中2組的血壓降低是一致的，氯沙坦 能使頸動脈內(nèi)中膜厚度的進(jìn)展延緩 7.9%,而阿替洛爾組僅有1.7%的延緩率。同 時基礎(chǔ)研究也證實 arb在降壓的同時可以降低 pai的活性和含量，從而提示 arb防治血栓的形成中也可發(fā)揮相應(yīng)的作用。這些機(jī)制和臨床研究結(jié)果對arb 長期治療預(yù)防腦卒中的發(fā)生的可能提供了較好的數(shù)據(jù)。2、近年研究發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物相比，arb類藥物在改善糖代謝紊亂方面有其特殊優(yōu)勢。de las heras n 等34發(fā)現(xiàn)，繳沙坦可以有效地減少家兔主 動脈的內(nèi)皮功能不良和內(nèi)膜增厚，從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。top c等35研究

17、發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中存在胰島素敏感性下降，應(yīng)用繳沙坦80mg/d治療可以顯著降低高胰島素血癥和 homa旨數(shù)（基于穩(wěn)態(tài)模型（homa model）的胰島 素敏感性指數(shù)）,從而改善原發(fā)性高血壓患者胰島素敏感性。value試驗發(fā)現(xiàn)，與氨氯地平相比，應(yīng)用繳沙坦可以降低高血壓患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險達(dá)23%36。3、眾多臨床試驗已證實，左室肥厚（lvh）與各種心腦事件顯著相關(guān)，是腦 卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。高血壓伴lvht者腦血管不良事件的發(fā)生率顯著高于 無lvht者。早期有效的降壓干預(yù)可以防止lvh勺進(jìn)展，從而進(jìn)一步降低心腦血管 事件的發(fā)生。life研究結(jié)果顯示，在校正了基線和治療后的血壓、基線心

18、電圖左 心室肥厚程度后，與阿替洛爾為主的治療相比，氯沙坦為主的降壓治療逆轉(zhuǎn)心電 圖左心室肥厚的療效更強(qiáng)37。yasunari等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用繳沙坦與氨氯地平 治療高血壓患者，在降壓療效相似的情況下，繳沙坦降低左心室肥厚的作用顯著 優(yōu)于氨氯地平38。4、關(guān)于心房纖顫與腦卒中的關(guān)系，allha研究表明房顫與腦卒中高度相關(guān)， 房顫患者發(fā)生腦卒中的危險是無房顫患者的 4倍，新發(fā)房顫患者發(fā)生腦卒中的危 險更高。life亞組分析表明，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組患者左心房直徑減小 更顯著（p 0.001）,新發(fā)房顫進(jìn)一步降低33% （p 0.001）,既往有房顫病史者 腦卒中危險也降低45% p=0.045

19、） 39。fogari等40在2006年剛發(fā)表的研究中， 納入了 250名至少有2次房顫史并服用胺碘酮患者，分別用繳沙坦和氨氯地平逐漸 加量治療，隨訪12個月，結(jié)果顯示血壓控制水平相同的情況下，繳沙坦組抑制了大部分房顫的復(fù)發(fā)并呈劑量相關(guān)性，而氨氯地平組未見房顫的明顯改善。val-heft研究顯示，血漿bnpk平為房顫發(fā)生的獨(dú)立危險因子， 而心衰患者繳沙 坦較安慰劑顯著降低血漿bnpk平；亞組分析顯示，基線時無房顫的病人繳沙坦 顯著降低新發(fā)房顫37%41o madrid等42對厄貝沙坦在持續(xù)性afw律后竇性節(jié)律維持中的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)胺碘酮與厄貝沙坦聯(lián)合治療患者較單用胺碘酮 的患者明顯降低房

20、顫的復(fù)發(fā)?；谝陨献C據(jù)，中國血管緊張素受體阻滯劑防治卒中專家共識建議：1 .高血壓是腦卒中最重要的可干預(yù)危險因素。arblt夠有效地控制血壓，并可以降低高血壓伴有糖尿病、心房顫動、左室肥厚、頸動脈內(nèi)膜硬化等患者發(fā)生 卒中，推薦arb乍為高血壓患者預(yù)防卒中的一線用藥。鑒于arbt較好的耐受性和依從性，長期應(yīng)用有利于減少腦卒中的發(fā)生和再發(fā)。2 . life、scope jikei heart證實arb夠有效地預(yù)防高血壓患者腦卒中的首 次發(fā)病，適合用于腦卒中一級預(yù)防的用藥。3 . moses access實arbt減少卒中的再次發(fā)作。4 .大量實驗室證據(jù)提示：arbm有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。參考文獻(xiàn)：

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