靜脈血栓用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、靜脈血栓用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù) 1病例簡(jiǎn)介 患者，男，70歲，身高165cm，體質(zhì)量65kg。2015年9月，患者無(wú)明顯誘因開始右下肢痛，疼痛未向下肢放射，無(wú)肩背痛，無(wú)尿頻、尿急，無(wú)下肢麻木及腫脹。無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸悶、氣促，惡心、腹脹，無(wú)嘔吐、腹痛。2016年2月疼痛加劇，無(wú)法行走，2016年3月前轉(zhuǎn)身時(shí)突然疼痛加劇，無(wú)法站立，到我院就診，發(fā)現(xiàn)右股骨干病理骨折，PET-CT顯示右股骨異常放射濃聚，行局部固定術(shù)，病理提示漿細(xì)胞瘤。為進(jìn)一步診治到我院就診，門診以“多發(fā)性骨髓瘤”收入院。 2治療經(jīng)過(guò) 患者入院后行血常規(guī)示:WBC94109L1，Hb126gL1，Plt451109L1;纖維蛋白原(FIB)4

2、6gL1，D-二聚體(D-D)328mgL1，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)77mgL1。生化檢查:ALT35UL1，AST22UL1，SCr122molL1。血免疫球蛋白G(IgG)2570gL1，輕鏈(KAP)2840gL1。行骨髓檢查骨髓瘤細(xì)胞占41%。可明確診斷多發(fā)性骨髓瘤IgG-III期A(DS分期)。入院后于2016年5月47日行TAD方案化療:沙利度胺100mgqn，多柔比星脂質(zhì)體40mgd1，地塞米松40mgd14，過(guò)程順利。醫(yī)囑給予阿司匹林100mgqd預(yù)防血栓形成。5月9日應(yīng)用沙利度胺第6日，患者右上肢及右下肢水腫(患者10d前已完善雙下肢深靜脈彩超，未見明顯異常)，并再次行雙

3、下肢深靜脈彩超。5月10日深靜脈彩超示右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓，D-D399mgL1，F(xiàn)DP99mgml1，主管醫(yī)生咨詢臨床藥師給藥方案，藥師考慮下肢靜脈血栓可能與多發(fā)性骨髓瘤疾病本身和使用沙利度胺聯(lián)合多柔比星的化療方案相關(guān)，患者Ccr458mlmin1，建議給予低分子肝素鈉1mgkg1，ih，q12h抗凝治療，無(wú)需調(diào)整劑量。主管醫(yī)生采納，但降低了給藥劑量，給予依諾肝素鈉注射液40mg，ih，q12h抗凝治療。同時(shí)，血管外科會(huì)診與臨床藥師一致，建議低分子肝素嚴(yán)格抗凝治療，及時(shí)復(fù)查凝血指標(biāo)，觀察D-D變化，并囑患者臥床制動(dòng)，抬高患肢。5月16日低分子肝素鈉抗凝治療1周，患者D-D134mgL1

4、，F(xiàn)IB4417gL1。5月20日患者復(fù)查彩超示右下肢深靜脈血栓較前減少，凝血指標(biāo)D-D163gL1，F(xiàn)IB4512gL1，醫(yī)囑繼續(xù)予依諾肝素鈉注射注40g，ih，q12h治療。 3討論 31患者血栓形成的原因腫瘤患者VTE與多種因素相關(guān)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)AS-CO指南2指出腫瘤患者VTE危險(xiǎn)因素主要包括腫瘤相關(guān)因素，治療相關(guān)因素、患者因素和生物標(biāo)記4大方面，其中包括的危險(xiǎn)因素與國(guó)內(nèi)2015年腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞指南3和NCCN在2016年發(fā)布的腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞指南4基本一致。(1)腫瘤因素:腫瘤本身是VTE發(fā)生的重要高危因素。惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞相互作用產(chǎn)生高凝狀態(tài)，引起機(jī)體防

5、御血栓形成的功能減低。惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，表現(xiàn)為FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進(jìn)、纖維蛋白溶解低下和高FIB血癥等。普通人群中靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓和肺栓塞的年發(fā)病率為01%5。腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加47倍6，7，并導(dǎo)致其存活率顯著下降。該患者多發(fā)性骨髓瘤，高黏滯血癥，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加8。(2)治療因素:主要包括化療、放療、使用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)藥、促紅細(xì)胞生成素、輸血、手術(shù)、深靜脈置管等。本例患者的化療方案為TAD方案，含有沙利度胺和地塞米松。沙利度胺為免疫調(diào)節(jié)藥，可多靶位攻擊漿細(xì)胞微環(huán)境，使細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和細(xì)胞因子環(huán)路，并產(chǎn)生其他

6、抑制作用，在初診和復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療中均有顯著療效，而且價(jià)格便宜，國(guó)內(nèi)2015版指南9將其推薦為初始治療方案的藥物，但是NCCN2017V2版多發(fā)性骨髓瘤指南認(rèn)為沙利度胺毒性較大(包括血栓風(fēng)險(xiǎn)等)，已不再推薦，僅保留DT-PACE一個(gè)含有沙利度胺的方案。沙利度胺促使血栓形成的可能機(jī)制如下:在沙利度胺治療的第1個(gè)月內(nèi)，抗凝途徑輔因子血栓調(diào)節(jié)蛋白的血清水平出現(xiàn)暫時(shí)性降低，并在隨后的2個(gè)月逐漸恢復(fù)10;暴露于蒽環(huán)類藥物后，沙利度胺可增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白酶激活受體-1(proteaseactivatedreceptor-1，PA-1)11，可導(dǎo)致與血管內(nèi)皮結(jié)合的凝血酶增加，并可部分解釋沙利度

7、胺與某種蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時(shí)所見的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加;一項(xiàng)研究表明，接受沙利度胺治療的MM患者血管性血友病因子抗原和F的水平極高，而在普通人群中，已知這兩者與發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)12;單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)的基因分析顯示，在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)/代謝、DNA修復(fù)和細(xì)胞因子平衡方面重要的基因和通路中富含與MM患者的沙利度胺相關(guān)性VTE事件有關(guān)的那組SNPs1315;通過(guò)免疫調(diào)節(jié)衍生物(如沙利度胺和來(lái)那度胺)下調(diào)PU1可導(dǎo)致骨髓成熟阻滯，進(jìn)而引起早幼粒細(xì)胞蓄積，而早幼粒細(xì)胞的嗜天青顆粒含有較高水平的組織蛋白酶G16。組織蛋白酶G是一種血小板功能激動(dòng)

8、藥，可促進(jìn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究證實(shí)，沙利度胺單藥治療并不會(huì)顯著增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)8。但是，多發(fā)性骨髓瘤采用基于沙利度胺的聯(lián)合化療方案(包括高劑量地塞米松、多柔比星和其他多藥聯(lián)合方案)會(huì)使VTE風(fēng)險(xiǎn)增加8。該研究指出與地塞米松合用VTE發(fā)生率可達(dá)26%，與多柔比星合用可達(dá)27%。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，在102例接受thal/dex方案治療的患者中，17例(17%)患者出現(xiàn)DVT發(fā)作;而在102例僅接受地塞米松治療的患者中，僅有3例(3%)。另有報(bào)道多發(fā)性骨髓瘤患者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙利度胺治療的方案，VT

9、E風(fēng)險(xiǎn)明顯增高約35%，并與糖皮質(zhì)激素的劑量呈相關(guān)性17。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素單藥也與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)18。一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究對(duì)比了將近39000例VTE患者與無(wú)VTE的年齡性別匹配對(duì)照組中糖皮質(zhì)激素使用的比率。相對(duì)于之前使用過(guò)糖皮質(zhì)激素(使用時(shí)間為VTE前超過(guò)3個(gè)月)，最近使用(少于3個(gè)月)與VTE風(fēng)險(xiǎn)增至前者的12到2倍相關(guān)。該風(fēng)險(xiǎn)在初次使用者中最高(發(fā)生率比306，95%CI277338)，且隨著累積劑量而增加(以潑尼松龍等效劑量計(jì)，潑尼松龍12g的發(fā)生率是小于10mg的2倍)。并且，此相關(guān)性似乎與基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重度和存在已知會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的疾病等混雜因素?zé)o關(guān)。糖皮質(zhì)激素

10、致血栓形成的機(jī)制可能是:使血漿中凝血酶原、血管性血友病因子和抗凝血酶水平增加，纖維蛋白原和纖溶酶原水平下降。此外，Tran等19研究報(bào)道，在血液腫瘤患者中，中心靜脈置管VTE的發(fā)生率為78%，但發(fā)生主要是上肢深靜脈血栓。本例患者化療方案包括了沙利度胺、地塞米松和脂質(zhì)體多柔比星，而且使用PICC置管，因此VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大。(3)患者因素:主要有高齡、種族(非洲、美洲人高，亞洲人低)、肥胖、既往VTE病史、合并癥(感染、腎臟疾病、肺部疾病)、遺傳因素等。(4)生物標(biāo)記:主要包括WBC(11109L1)、Hb(10gdl1)和Plt(350109L1)3項(xiàng)，本例患者Plt為451109L1。本例患

11、者年齡70歲，診斷為多發(fā)性骨髓瘤，入院時(shí)Plt451109L1，F(xiàn)IB46gL1，D-D328mgL1，F(xiàn)DP77mgL1，采用含沙利度胺和地塞米松的多藥聯(lián)合化療方案，均為VTE的危險(xiǎn)因素?；颊呷朐呵皺z查沒(méi)有靜脈血栓，在TAD方案治療第6日右上肢和右下肢水腫，下肢靜脈彩超示右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓，D-D399mgL1，F(xiàn)DP99mgL1較前升高。根據(jù)血栓形成的時(shí)間及VTE危險(xiǎn)因素分析，臨床藥師認(rèn)為本例患者右小腿腓靜脈、肌間靜脈血栓形成與沙利度胺聯(lián)合地塞米松和多柔比星的化療方案密切相關(guān)。32患者抗凝治療方案評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)指南鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院

12、患者(或臨床疑似腫瘤患者)，若患者的活動(dòng)量不足以減少VTE的危險(xiǎn)(例如臥床)或?qū)儆赩TE高?；颊撸瑒t應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療?？鼓委煈?yīng)貫穿整個(gè)住院期間。對(duì)于聯(lián)合使用沙利度胺、地塞米松和多柔比星化療的患者推薦預(yù)防性抗凝治療，低?；颊咄扑]使用阿司匹林預(yù)防，高危患者推薦使用低分子肝素或足量華法林。目前主要推薦的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表主要有Khorana預(yù)測(cè)模型和Caprini量表等，在ASCO及NCCN指南中推薦Khorana預(yù)測(cè)模型用于預(yù)測(cè)腫瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而該模型僅包括了危險(xiǎn)因素中腫瘤相關(guān)因素及生物學(xué)標(biāo)記2部分6項(xiàng)內(nèi)容，臨床藥師認(rèn)為此模型方便操作，但缺少患者因素及治療因素，存在一定的不足，對(duì)于

13、門診或初始治療患者的評(píng)估可能更合適，而NCCN腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞指南引入了Palumbo20提出的針對(duì)使用沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺的多發(fā)性骨髓瘤患者的VTE危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，適用于本例患者。在Palumbo的評(píng)估模型中，使用含沙利度胺方案治療的患者，對(duì)于無(wú)危險(xiǎn)因素或只有1個(gè)危險(xiǎn)因素推薦阿司匹林預(yù)防;而2個(gè)危險(xiǎn)因素的患者則推薦使用低分子肝素或足量華法林。本案例中患者診斷多發(fā)性骨髓瘤即為1個(gè)危險(xiǎn)因素，加上使用多柔比星脂質(zhì)體(地塞米松160mg每月屬于低劑量)，以及血液高黏滯共3個(gè)危險(xiǎn)因素，應(yīng)該采用低分子肝素鈉或者口服華法林預(yù)防性治療，指南認(rèn)為新型口服抗凝藥用于腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞支持的

14、證據(jù)不足，因此不推薦使用。醫(yī)生在開始化療后給予阿司匹林100mgqd預(yù)防靜脈血栓栓塞，不大適宜，但是考慮到華法林治療窗較窄，且與藥物食物相互作用較多，需要密切抽血監(jiān)測(cè)，一旦使用不當(dāng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，低分子肝素長(zhǎng)期使用，需要注射不方便，還會(huì)出現(xiàn)皮膚青紫，也會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師認(rèn)為顧慮到以上情況，患者開始的抗凝治療方案選擇是可以理解的，但也是存在風(fēng)險(xiǎn)的。33患者腓靜脈和肌間靜脈血栓形成后治療方案的調(diào)整該患者發(fā)現(xiàn)左腿脛后靜脈血栓時(shí)，臨床藥師首先建議醫(yī)生停用沙利度胺，并給予患者低分子肝素鈉治療，按NCCN和ASCO指南推薦1mgkg1ihq12h治療，國(guó)內(nèi)2015年版指南推薦治療量需要8010

15、0Ukg1(081mgkg1)ihq12h，患者體質(zhì)量65kg，需要?jiǎng)┝繛?265mg，ih，q12h。臨床醫(yī)生認(rèn)為患者70歲，Ccr458mlmin1，給予40mg，ih，q12h。10d后再次復(fù)查患者靜脈彩超時(shí)未見腓靜脈血栓，肌間靜脈血栓減少，同時(shí)患者D-D163mgL1，F(xiàn)IB4512gL1，較前下降，可見使用低分子肝素對(duì)于腫瘤患者新發(fā)血栓治療作用是肯定的，表明在腫瘤患者新發(fā)深靜脈血栓的治療，使用低分子肝素鈉40mg，ih，q12h的治療是安全、可行的，但可能足量給予治療效果會(huì)更加顯著。34后續(xù)防治建議及藥學(xué)監(jiān)護(hù)通過(guò)對(duì)既往方案以及患者血栓形成的原因分析，藥師建議:沙利度胺作為免疫調(diào)節(jié)藥對(duì)

16、多發(fā)性骨髓瘤具有很好的反應(yīng)率，特別是對(duì)于經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差的患者，仍是首選藥物之一?；颊叱霈F(xiàn)靜脈血栓栓塞并積極治療后，可以重新考慮恢復(fù)使用沙利度胺，同時(shí)積極預(yù)防靜脈血栓栓塞。如果患者繼續(xù)使用含沙利度胺的治療方案，根據(jù)Palumbo模型，目前已有多發(fā)性骨髓瘤、血液高黏滯、聯(lián)合使用多柔比星、既往VTE病史4項(xiàng)危險(xiǎn)因素，推薦使用低分子肝素鈉40mgqd或口服足量的華法林預(yù)防，不推薦阿司匹林預(yù)防。應(yīng)注意的是，長(zhǎng)期使用低分子肝素需要對(duì)患者抗a因子活性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及凝血功能，口服華法林需監(jiān)測(cè)IN值，以提高用藥安全性;如果患者采用不含沙利度胺的化療方案，可以考慮使用阿司匹林預(yù)防。應(yīng)囑患者沙利度胺在睡前服用，如果出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，咳嗽