自身免疫性疾病課件

1、自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病一一. . 概述概述1. 1. 基本概念基本概念自身免疫自身免疫 autoimmunity自身免疫病自身免疫病 autoimmune disease機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象.而導(dǎo)致而導(dǎo)致 的疾病狀態(tài)的疾病狀態(tài)自身免疫性疾病自身免疫自身免疫生理性生理性病理性病理性清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定生理狀態(tài)已知可測(cè)出的一些生理狀態(tài)已知可測(cè)出的一些 自身抗體：自身抗體： 肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNADNA、細(xì)胞色素

2、、細(xì)胞色素C C、膠原、髓鞘堿、膠原、髓鞘堿性蛋白、性蛋白、 2 2微球蛋白、白蛋白、微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、鐵蛋白、IgGIgG、各種激素、各種激素自身免疫病自身免疫病自身免疫性疾病2. 2. 自身免疫病的基本特征自身免疫病的基本特征血液中可測(cè)到高效價(jià)的血液中可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和自身抗體和/ /或自身或自身應(yīng)答性應(yīng)答性T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞自身抗體或自身應(yīng)答性自身抗體或自身應(yīng)答性T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞造成造成相應(yīng)相應(yīng)的的組織細(xì)胞損傷或功能障礙組織細(xì)胞損傷或功能障礙病情病情的轉(zhuǎn)歸的轉(zhuǎn)歸與自身與自身免疫免疫應(yīng)答應(yīng)答的強(qiáng)度密切的強(qiáng)度密切相關(guān)相關(guān)反復(fù)反復(fù)發(fā)作和慢性遷延發(fā)作和慢性遷延自身免疫性疾

3、病3. 3. 分類(lèi)分類(lèi)器官特異性器官特異性器官非特異性器官非特異性又稱(chēng)全身性或系統(tǒng)性又稱(chēng)全身性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病器官特異性：器官特異性： 毒性彌漫性甲狀腺腫（毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┎。?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮（Addison?。┎。?慢性潰瘍性結(jié)腸炎慢性潰瘍性結(jié)腸炎 I 型糖尿病型糖尿病 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力非器官特異性：（系統(tǒng)性）非器官特異性：（系統(tǒng)性） 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）自身免疫病的分類(lèi)自身免疫病的分類(lèi)自身免疫性疾病二二. . 自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病1.

4、1. 以自身抗體引起的損害以自身抗體引起的損害細(xì)胞或基底膜破壞細(xì)胞或基底膜破壞功能紊亂功能紊亂免疫復(fù)合物沉積免疫復(fù)合物沉積自身免疫性溶血性貧血、肺出血腎炎綜合征自身免疫性溶血性貧血、肺出血腎炎綜合征Graves病、重癥肌無(wú)力病、重癥肌無(wú)力SLE自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLESLE）：）：自身細(xì)胞核抗原自身細(xì)胞核抗原IgGIgG型自身抗體型自身抗體復(fù)合物沉積于復(fù)合物沉積于 腎小球、關(guān)節(jié)腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞壁和其它器官的細(xì)胞壁細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原釋放更多的核抗原自身免疫性疾病自身免疫性疾病2. 2. 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T 細(xì)胞引起的損害：細(xì)胞引起的損

5、害：胰島素依賴(lài)型糖尿?。ㄒ葝u素依賴(lài)型糖尿病（IDDMIDDM）：）：CD8 + CTL CD8 + CTL 對(duì)胰島的對(duì)胰島的 細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAEEAE）：）：髓鞘堿性蛋白（髓鞘堿性蛋白（MBPMBP）多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥自身免疫性疾病三三. . 自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素自身免疫性疾病的發(fā)生的相關(guān)因素自身免疫性疾病1. 1. 免疫隔離部位抗原的釋放：免疫隔離部位抗原的釋放：精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白精子、眼內(nèi)容物、神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白手術(shù)、外傷、感染手術(shù)、外傷、感染交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎交感性眼

6、炎、自身免疫性睪丸炎2. 2. 自身抗原發(fā)生改變：自身抗原發(fā)生改變：生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素自身免疫性疾病肺炎支原體感染肺炎支原體感染紅細(xì)胞抗原改變紅細(xì)胞抗原改變變性變性IgGIgG抗自身抗自身IgGIgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）中性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶中性粒細(xì)胞吞噬病原體時(shí)釋放的溶酶體酶多種藥物多種藥物 如如 甲基多巴甲基多巴血細(xì)胞抗原改變血細(xì)胞抗原改變?nèi)缛?肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼SLESLE樣綜合征樣綜合征自身免疫性疾病3. 3. 分子模擬分子模擬 （或交叉抗原）（或交叉抗原）微生物抗

7、原微生物抗原自身抗原自身抗原相似決定基（或交叉抗原）相似決定基（或交叉抗原）感染感染激活自身應(yīng)答激活自身應(yīng)答損損傷傷自身免疫性疾病溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜腎小球基低膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒柯薩奇病毒胰島胰島 細(xì)胞細(xì)胞糖尿病糖尿病熱休克蛋白熱休克蛋白腎炎、慢活肝、腎炎、慢活肝、SLESLE、心肌炎、心肌炎自身免疫性疾病4. 4. 多克隆刺激劑多克隆刺激劑的旁路活化的旁路活化佐劑、超抗原、絲裂原等佐劑、超抗原、絲裂原等非特異性激活耐受狀態(tài)的非特異性激活耐受狀態(tài)的T T細(xì)胞細(xì)胞提供輔助信號(hào)提供輔助信號(hào)活化因缺乏輔助信號(hào)而處于

8、耐受狀態(tài)的活化因缺乏輔助信號(hào)而處于耐受狀態(tài)的 B B細(xì)胞細(xì)胞自身免疫性疾病超抗原超抗原APCAPC非自身反應(yīng)非自身反應(yīng)T細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆自身反應(yīng)自身反應(yīng)T細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆超抗原激活作用超抗原激活作用自身免疫性疾病5. 5. 決定基擴(kuò)展決定基擴(kuò)展抗原表位抗原表位優(yōu)勢(shì)表位優(yōu)勢(shì)表位隱蔽表位隱蔽表位初始接觸時(shí)初始接觸時(shí)激活免疫應(yīng)答激活免疫應(yīng)答后續(xù)免疫應(yīng)答中后續(xù)免疫應(yīng)答中免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中中，會(huì)相繼，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在

9、是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLESLE、類(lèi)風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病類(lèi)風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病自身免疫性疾病6. 6. 免疫忽視的突破免疫忽視的突破自身抗原（濃度太低）自身抗原（濃度太低）自身應(yīng)答性自身應(yīng)答性T不能不能激活也不能無(wú)能激活也不能無(wú)能激活激活多克隆激活劑、多克隆激活劑、CK等等損傷損傷自身免疫性疾病7. 7. 遺傳因素遺傳因素 補(bǔ)體基因、補(bǔ)體基因、Fas/FasLIgFas/FasLIg基因缺陷基因缺陷MHCMHC與疾病關(guān)聯(lián)與疾病關(guān)聯(lián)自身免疫性疾病自身免疫病與自身免疫病與MHC的相關(guān)性的相關(guān)性疾病疾病 HLA型別型別 相對(duì)危險(xiǎn)率相對(duì)危險(xiǎn)率強(qiáng)直性

10、脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺腎綜合征肺腎綜合征 DR2 15.9多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2類(lèi)風(fēng)關(guān)類(lèi)風(fēng)關(guān) DR4 4.2自身免疫性疾病8 8、性別、性別自身免疫性疾病自身免疫病與自身免疫病與性激素性激素的相關(guān)性的相關(guān)性 疾病疾病 強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥 10.0Graves病病 4-5重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 1SLE 10-

11、20I 型糖尿病型糖尿病 1類(lèi)風(fēng)關(guān)類(lèi)風(fēng)關(guān) 3橋本氏甲狀腺炎橋本氏甲狀腺炎 4-5自身免疫性疾病四四. . 自身免疫病的防治原則自身免疫病的防治原則1. 1. 預(yù)防和控制病原體感染：預(yù)防和控制病原體感染：分子模擬、分子模擬、多克隆旁路激活、多克隆旁路激活、炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常、炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常、自身抗原改變、自身抗原改變、免疫復(fù)合物形成免疫復(fù)合物形成自身免疫性疾病2. 2. 使用免疫抑制劑使用免疫抑制劑環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A、FK506FK506： 抑制抑制T T細(xì)胞功能細(xì)胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有絲分裂抗有絲分裂特異性特異性TCRTCR受體拮抗肽受體拮抗肽自身免疫性疾病3. 3. 抗炎治療：抗炎治療：皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素水楊酸類(lèi)水楊酸類(lèi)前列腺素抑制劑前列腺素抑制劑補(bǔ)體拮抗劑補(bǔ)體拮抗劑4. 4. 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)Th1/Th2Th1/Th2的平衡的平衡自身免疫性疾病5. 5. 特異性抗體治療特異性抗體治療抗抗TNF-TNF- 抗體抗體 對(duì)類(lèi)風(fēng)關(guān)有效對(duì)類(lèi)風(fēng)關(guān)有效抗抗MHCMHC或或CD4CD4抗體抗體 可減緩可減緩SLESLE和類(lèi)風(fēng)