6細(xì)胞分化與凋亡文檔資料

1、第一節(jié) 細(xì)胞分化v細(xì)胞后代在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過(guò)程；v細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是基因的差別表達(dá)； v每個(gè)人的一生中都在進(jìn)行著細(xì)胞分化。v細(xì)胞分化能力的強(qiáng)弱稱為發(fā)育潛能。v全能性：如受精卵。v多能性：如原始外胚層細(xì)胞 。v單能性：只能分化出一種細(xì)胞。單能干細(xì)胞也稱為祖細(xì)胞 。一、細(xì)胞的分化潛能二、細(xì)胞分化的特點(diǎn)v時(shí)空性：時(shí)空性：差別基因表達(dá)管家基因、組織特異性基因（奢侈基因）；v定向性：定向性：細(xì)胞從分化命運(yùn)確定到出現(xiàn)特定的形態(tài)的過(guò)程稱為決定。v穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：如，果蠅的成蟲(chóng)盤；v條件可逆性：條件可逆性：去分化，如植物愈傷組織。v普遍性：普遍性：不僅存在于胚胎發(fā)育。三、細(xì)胞分化和增殖的關(guān)系v增殖信號(hào)和

2、分化信號(hào)同時(shí)作用于干細(xì)胞，表現(xiàn)為邊分化邊增殖（反之亦然）；v增殖和分化分別獨(dú)立進(jìn)行，一些干細(xì)胞只增殖不分化，另一些同類干細(xì)胞進(jìn)入終末分化；v細(xì)胞分化與分裂平行進(jìn)行，干細(xì)胞進(jìn)行不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生的子細(xì)胞一個(gè)保持原有干細(xì)胞特性，一個(gè)則進(jìn)入終末分化。v自發(fā)機(jī)制：細(xì)胞內(nèi)分子誘導(dǎo)。v誘導(dǎo)機(jī)制：細(xì)胞外分子誘導(dǎo)。v細(xì)胞的分化命運(yùn)主要取決于兩個(gè)方面：一是細(xì)胞的內(nèi)部特性，二是細(xì)胞的外部環(huán)境。v卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極。v卵細(xì)胞中貯存有大量mrna，呈非均勻分布；放線菌素d處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進(jìn)行至囊胚期；嘌呤霉素處理，受精卵停止發(fā)育。v卵裂后的細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)。（一）細(xì)胞分裂的不

3、對(duì)稱性v1、胚胎誘導(dǎo)：一部分胚胎細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。v誘導(dǎo)者：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞。如：脊索可誘導(dǎo)其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；再如：視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。（二）細(xì)胞間的相互作用v2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。研究表明，抑素實(shí)際上就是tgf-家族的成員the so called chalone is the protein belonging to tgf- family, such as myostainmous

4、e myostatin mutant (right)function of the myostain(肌生成抑制素 )v3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開(kāi)的小塊合起來(lái)，又可形成胰腺組織。v4、細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在iv型膠原和層粘連蛋白上形成上皮細(xì)胞；在i型膠原和纖粘連蛋白上分化為成纖維細(xì)胞；在ii型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。v5、激素的作用如昆蟲(chóng)的保幼激素和脫皮激素。v1、染色體結(jié)構(gòu)的變化v1）基因刪除：原生動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物。v2）基因擴(kuò)增：果蠅多線染色體。v3）基因

5、重排：如ig基因(106108種抗體)。v4）dna甲基化與異染色質(zhì)化：基因失活。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化v2、基因與細(xì)胞分化、基因與細(xì)胞分化v根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成濃度梯度，決定胚的前后位置和頭尾區(qū)域；控制其它基因的表達(dá)：母體基因 間隙基因 成對(duì)基因體節(jié)極性基因同源異形基因（homeotic gene，hox）gene and developmenthox mutantantennalegbithorax mutantv已存在的細(xì)胞功能由弱、強(qiáng)、減退到喪失。經(jīng)歷了新生成熟衰老死亡的過(guò)程，如表皮細(xì)胞。v已有

6、的分化細(xì)胞通過(guò)分裂產(chǎn)生兩個(gè)功能相同的細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞。v干細(xì)胞的分裂與分化，如多能造血干細(xì)胞。五、成體中的細(xì)胞分化六、再生v廣義來(lái)看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再再生現(xiàn)象。v1. 生理性再生：即細(xì)胞更新，如人的紅細(xì)胞。v2. 修復(fù)性再生：如壁虎、蠑螈、螃蟹、海參。v3. 無(wú)性繁殖。第二節(jié)細(xì)胞的衰老v又稱老化，指細(xì)胞隨著年齡的增加，機(jī)能和結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。v衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過(guò)程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。更新組織：如上皮細(xì)胞。其細(xì)胞可分為類：干細(xì)胞、過(guò)渡細(xì)胞、成熟細(xì)胞。穩(wěn)定組織：

7、如：肝、腎細(xì)胞。恒久組織：如神經(jīng)、骨骼、心肌細(xì)胞?？珊谋M組織：如人類的卵巢實(shí)質(zhì)細(xì)胞。一、人體細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分類二、細(xì)胞衰老的特征（一）形態(tài)變化v1. dna：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受阻，端粒dna、mtdna缺失。dna氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。v2. rna：含量降低。（二）分子水平的變化v3. 蛋白質(zhì)：含成下降，發(fā)生修飾、交聯(lián)。v4. 酶分子：活性中心被氧化，金屬離子丟失，酶分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點(diǎn)發(fā)生改變，酶失活。v5. 脂類：不飽和脂肪酸被氧化。v（一）差錯(cuò)學(xué)派v1、代謝廢物積累：如：脂褐質(zhì)v2、自由基攻擊：導(dǎo)致dna、蛋白質(zhì)變異，正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)：酶系統(tǒng)：sod

8、，cat，gsh-px；非酶系統(tǒng)：ve，醌類等電子受體。三、細(xì)胞衰老的分子機(jī)理v1、復(fù)制性衰老l.hayflick (1961)報(bào)道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的（6070代）。“hayflick”極限，即細(xì)胞最大分裂次數(shù)。細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒dna長(zhǎng)度有關(guān)。v2、程序性衰老如在小鼠肝中，胚胎早期表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為a型，隨后停止表達(dá)，衰老時(shí)則表達(dá)b型caat。 （二）遺傳論學(xué)派v3、長(zhǎng)壽基因、長(zhǎng)壽基因v成人早衰癥：39歲出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)衰老，壽命1218歲，患者dna解旋酶發(fā)生突變 。vc. elegans平均壽命3.5天，age-1單基因突變，

9、可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。werners syndrome 成人早老癥、白內(nèi)障-硬皮病-早老綜合征hutchinson-gilford syndrome 第三節(jié) 細(xì)胞凋亡v死亡是生命的普遍現(xiàn)象，但細(xì)胞死亡并非與機(jī)體死亡同步。正常的組織中也發(fā)生細(xì)胞死亡，它是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必需的。 v（一）細(xì)胞壞死v是細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的反應(yīng)。早期表現(xiàn)為細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細(xì)胞內(nèi)容物流出, 引起炎癥。一、細(xì)胞死亡的方式（二）細(xì)胞凋亡vkerr 1972最先提出，與壞死的區(qū)別是：v細(xì)胞通過(guò)出芽的方式形成凋亡小體，內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器；v溶酶體酶活性不增加，不引

10、起炎癥；v內(nèi)切酶活化，dna有控降解，凝膠電泳圖譜呈梯狀；v凋亡通常是生理性變化，壞死是病理性變化。 喜樹(shù)堿 胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞正常正常凋亡胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞正常正常凋亡vpcd是基因指導(dǎo)的細(xì)胞自我消亡方式。vpcd和細(xì)胞凋亡的區(qū)別：pcd是功能性概念，凋亡是形態(tài)學(xué)概念。pcd的最終結(jié)果是細(xì)胞凋亡，但細(xì)胞凋亡并非都是程序化的。pcd存在于胚胎發(fā)育過(guò)程中。（三）細(xì)胞程序性死亡programmed cell death，pcdv線蟲(chóng)c. elegans是研究個(gè)體發(fā)育和pcd的理想材料（生命周期短，細(xì)胞數(shù)量少）。其神經(jīng)系統(tǒng)由302個(gè)細(xì)胞組成。來(lái)源于407個(gè)前體細(xì)胞。v控制線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡的基因主要有3個(gè)ce

11、d-3、ced-4和ced-9ced-3和 ced-4的作用是誘發(fā)凋亡；ced-9抑制ced-3、ced-4的作用。2002年10月7日英國(guó)人悉尼布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特霍維茨和英國(guó)人約翰蘇爾斯頓，因在細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。sydney brennerh. robert horvitzjohn e. sulston v研究較多的有bcl-2 c-myc、p53、ice、fas/apo-1等。v1、myc (myelocytomatosis viral oncogene homologv 骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因同源物)vc-myc對(duì)增殖和凋亡的調(diào)節(jié)是一樣的。當(dāng)生長(zhǎng)因子存

12、在，bcl-2基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)胞凋亡。（一）細(xì)胞凋亡相關(guān)基因v2、bcl-2 (b-cell cll/lymphoma 2 (cll:慢性淋巴細(xì)胞性白血病)v細(xì)胞凋亡抑制基因，存在于線粒體外膜、核膜及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。vbcl-2相當(dāng)于線蟲(chóng)的ced9。vbcl-2家族可分為兩類，一類是抗凋亡的，如：bcl-2；一類是促進(jìn)凋亡的，如：bax、bad、bid，以二聚體形體發(fā)揮作用。 v3、fas (tnf receptor superfamily member 6)vfas又稱作apo-1或cd95，屬tnf受體和ngf受體家族。v基因產(chǎn)物為45kd的跨膜蛋白。vfas蛋白與fas配體

13、組成fas系統(tǒng)，二者的結(jié)合導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。v4、ice蛋白酶家族(il-1 beta-converting enzyme)v與線蟲(chóng)ced-3同源，又稱為caspase。v分為ice和ced-3亞族，前者參與炎癥反應(yīng)，后者參與細(xì)胞凋亡。vced-3家族又分為兩類， caspase-8、9能通過(guò)自剪接而激活，激活其它c(diǎn)aspase； caspase-3、6、7可降解胞內(nèi)蛋白，引起凋亡，但不能自剪接激活。v5、 apaf-1(apoptotic peptidase activating factor 1)v與線蟲(chóng)的ced-4同源；v在線粒體參與的凋亡途徑中發(fā)揮作用； v能激活caspase3 ，

14、這一過(guò)程需要細(xì)胞色素c和caspase9的參與。vfas與配體（如tnf）結(jié)合發(fā)生三聚化，使胞內(nèi)的dd區(qū)與接頭蛋白fadd的dd區(qū)結(jié)合。vfadd激活caspase-8。vcaspase-8自剪切活化，激活caspase-3、6、7。vcaspase可降解結(jié)構(gòu)蛋白、信號(hào)蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白、周期蛋白等等。vcaspase還可降解cad的調(diào)節(jié)蛋白，釋放出cad，cad進(jìn)入細(xì)胞核降解dna。cad: carbamoyl-phosphate synthetase 2 氨基甲酰磷酸合成酶 v細(xì)胞對(duì)fas信號(hào)的應(yīng)答:vi型細(xì)胞（type i），如胸腺細(xì)胞，其caspase-8有足夠的活性引起細(xì)胞凋亡。vii型細(xì)胞（type ii），如肝細(xì)