修改、調(diào)血脂藥

1、心血管系統(tǒng)藥v第一節(jié) 調(diào)血脂藥 v第二節(jié) 抗心絞痛藥v第三節(jié) 抗高血壓藥 v第四節(jié) 抗心律失常藥v第五節(jié) 治療休克的血管活性藥 第一節(jié) 調(diào)血脂藥v血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸等v與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)v脂蛋白分為五種：乳糜微粒 cm極低密度脂蛋白 vldl 中等密度脂蛋白 idl低密度脂蛋白 ldl高密度脂蛋白 hdlv 脂蛋白體積最大的是乳糜微粒(chylomicron，cm)，乳糜微粒中所含的外原性脂質(zhì)主要是甘油三酯(86%94%)、少量的膽固醇(0.5%1%)、膽固醇酯(1%3%)、磷酯(3%8%)和及少量載脂蛋白。v極低密度脂蛋白(very low

2、 density lipoproteins，vldl)，它是由5565的甘油三酯、68膽固醇，1214膽固醇酯，1218磷酯及510載脂蛋白組成。v低密度脂蛋白(low density lipoproteins，ldl)含有510的膽固醇、3540的膽固醇酯、2025的磷、812的甘油三酯及2024載脂蛋白。v體積最小的脂蛋白是高密度脂蛋白(high density lipoproteins, hdl)，它含有1418膽固醇酯、35膽固醇、2030磷脂、36甘油及4550的載脂蛋白 a和c及e。v血中過量脂質(zhì)的存在稱高血脂癥，人體高血脂癥主要是vldl與ldl增多，而血漿中hdl則有利于預(yù)防動(dòng)

3、脈粥樣硬化。臨床上血漿膽固醇高于230mg100ml和甘油三酯高于140mg/100ml統(tǒng)稱為高血脂癥。高血脂癥又分為原發(fā)性及繼發(fā)性高血脂癥。原發(fā)性高血脂癥是指原因不明的高血脂癥，可用降脂藥物治療，而由腎臟疾病、糖尿病及甲狀腺功能減退等會(huì)引起繼發(fā)性高血脂。降血脂藥物分類苯氧乙酸類煙酸類羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制類其它類苯氧乙酸類v自1962年發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物可降低血降膽固醇和總血脂以來，此類藥物有較大的發(fā)展，目前約有30個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的芳基氧酯基或酸類似物在臨床上應(yīng)用。其中氯貝丁酯(clofibrate)為在臨床上最廣泛使用的苯氧乙酸類藥物。氯貝丁酯為一前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酯酸而產(chǎn)

4、生作用，因此，制備了類似的前藥，如雙貝特(diclofibrate)及其氯貝丁酯的各種鹽，雙貝特體內(nèi)代謝物為對(duì)氯苯氧異丁酸的丙二醇酯，作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。v結(jié)構(gòu)中含有有機(jī)氯離子，用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用4%的氫氧化鈉溶液破壞后，再加稀硫酸酸化，放冷，溶液顯氯化物的性質(zhì)反應(yīng)。v分子結(jié)構(gòu)中雖然含有酯鍵，但因空間位阻較大，酯鍵相對(duì)穩(wěn)定。若與醇制氫氧化鉀共熱也可使其水解。v本品應(yīng)遮光，密封保存。ooch3h3cch3ocloch3苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系11.羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件2.脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代亦有活性氯貝丁酯c

5、lofibrateoclccooc2h5ch3ch3異味，刺激性異味，刺激性 苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系23.分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢非諾貝特fenofibrate芐氯貝特beclobrateclch2occooc2h5c2h5ch3clcooccooch(ch3)2ch3ch3苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系34.大部分有效藥物在苯環(huán)對(duì)位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對(duì)位。吉非貝齊gemfibrozilh3cch3och2ch2ch2ccoohch3ch3苯氧乙酸類降血酯

6、藥及其構(gòu)效關(guān)系45.芳環(huán)對(duì)位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對(duì)乙酰輔酶a羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。萘酚平nafenopinocch3ch3cooh苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系56.在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平利貝特lifibrateoclchcoonch3ocl苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系67.以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用普羅布考probucolcssch3ch3ohc(ch3)3c(ch3)3(ch3)3c(ch3)3chochsch3(ch3)3c(ch3)3chocooh煙酸類煙酸類 v煙酸是一種維生

7、素(維生素b5或維生素pp)，首次由尼古丁氧化而得到，煙酸及其代謝物煙酰胺都是防止糙皮病的重要輔助藥物。煙酸類衍生物煙酸類衍生物羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑hmg-coa reductase inhibitorsv羥甲戊二酰輔酶a還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶v羥甲戊二酰輔酶a還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥v有一定的肝臟毒性，轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)病人發(fā)生肌氨酸磷酸激酶水平緩慢升高v天然的hmg-coa還原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀v合成的hmgcoa還原酶抑制劑有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀構(gòu)效關(guān)系v1.3，5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結(jié)構(gòu)，含有內(nèi)酯的化合物須經(jīng)水解才能起效，可看作前體藥物。v2.芳環(huán)基團(tuán)可以是萘環(huán)，也可由苯環(huán)、茚環(huán)、吡咯、吲哚等。v3.內(nèi)酯環(huán)和芳環(huán)之間以乙基連接為好，也可為乙烯基。 v洛伐他汀的水溶液在酸堿性條件下，內(nèi)酯環(huán)洛伐他汀的水溶液在酸堿性條件下，內(nèi)酯環(huán)能迅速發(fā)生水解，產(chǎn)物為羥基酸。能迅速發(fā)生水解，產(chǎn)物為羥基酸。v