藥物代謝課件

1、藥物代謝藥物代謝1 藥物代謝2 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 l藥物代謝藥物代謝 (metabolism,biotransformation)： 藥物吸收后在體內(nèi)酶和體液環(huán)境下發(fā)生一系藥物吸收后在體內(nèi)酶和體液環(huán)境下發(fā)生一系 列的化學反應，導致藥物化學結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變。列的化學反應，導致藥物化學結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變。 反映了機體對外來藥物的處理能力。反映了機體對外來藥物的處理能力。 l絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)被代謝后，極性增大，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)被代謝后，極性增大， 有利于排出體外有利于排出體外 。 l藥物的代謝與其藥理作用密切相關。藥物的代謝與其藥理作用密切相關。 藥物代謝3 代謝的結(jié)果代謝的結(jié)果 l使藥物失去活性

2、使藥物失去活性：如：如普魯卡因普魯卡因 l使藥物降低活性使藥物降低活性：如：如氯丙嗪氯丙嗪 去甲氯丙嗪去甲氯丙嗪 l使藥物活性增強使藥物活性增強：如：如非那西丁非那西丁 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 l使藥理作用激活使藥理作用激活：無藥理活性：無藥理活性 有藥理活性有藥理活性 如前體藥物左旋多巴如前體藥物左旋多巴 多巴胺多巴胺 l產(chǎn)生毒性代謝物產(chǎn)生毒性代謝物：如：如異煙肼異煙肼 代謝代謝 藥物代謝4 +H2O + 失去失去 活性活性 普魯卡因的水解普魯卡因的水解 （二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇） 藥物代謝5 氯丙嗪的代謝氯丙嗪的代謝 活性活性 降低降低 藥物代謝6 異煙肼的代謝異煙肼的代謝 藥物代

3、謝7 第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶和代謝部位 一、藥物代謝酶系統(tǒng)一、藥物代謝酶系統(tǒng) p絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝是在細胞內(nèi)特異酶的絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝是在細胞內(nèi)特異酶的 催化作用下，發(fā)生一系列代謝反應從而導致藥物催化作用下，發(fā)生一系列代謝反應從而導致藥物 結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)構(gòu)的變化。 p藥物代謝酶主要位于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞藥物代謝酶主要位于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞 液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。 p分為：分為： n微粒體酶系：肝臟微粒體酶系：肝臟 n非微粒體酶系：肝臟、血液、組織等非微粒體酶系：肝臟、血液、組織等 藥物代謝8 微粒體藥物代謝酶系

4、微粒體藥物代謝酶系 p微粒體：是指肝組織勻漿、離心、除去細胞核和微粒體：是指肝組織勻漿、離心、除去細胞核和 線粒體并再離心后沉淀下來的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片。線粒體并再離心后沉淀下來的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片。 p內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：系細胞內(nèi)呈網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)的圓筒或袋狀的膜，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：系細胞內(nèi)呈網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)的圓筒或袋狀的膜， 表面積很大。根據(jù)結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可分為粗面內(nèi)質(zhì)表面積很大。根據(jù)結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可分為粗面內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩類。前者對蛋白質(zhì)的合成起重網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩類。前者對蛋白質(zhì)的合成起重 要作用；后者藥酶含量高，對藥物代謝起重要作要作用；后者藥酶含量高，對藥物代謝起重要作 用。用。 p在生物轉(zhuǎn)化后，代謝物富集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的空腔中，

5、在生物轉(zhuǎn)化后，代謝物富集于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的空腔中， 并由此轉(zhuǎn)運到高爾基體（細胞的排泄器官），進并由此轉(zhuǎn)運到高爾基體（細胞的排泄器官），進 而向膽汁或血液排出。而向膽汁或血液排出。 藥物代謝9 藥物代謝10 藥藥 酶酶 p廣義上所有參與藥物體內(nèi)代謝的酶系統(tǒng)稱為藥酶。廣義上所有參與藥物體內(nèi)代謝的酶系統(tǒng)稱為藥酶。 p在藥物代謝中，執(zhí)行在藥物代謝中，執(zhí)行I相代謝的位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的依賴相代謝的位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的依賴 細胞色素細胞色素P450的氧化酶系常被稱為藥物代謝酶，的氧化酶系常被稱為藥物代謝酶， 這是狹義上的藥酶。這是狹義上的藥酶。 pP450是是最重要的一族氧化酶：最重要的一族氧化酶：肝微粒體混合功能肝微粒體混合

6、功能 氧化酶氧化酶系統(tǒng)（單加氧酶），該酶系催化的氧化反系統(tǒng)（單加氧酶），該酶系催化的氧化反 應類型極為廣泛，是藥物代謝的主要途徑。應類型極為廣泛，是藥物代謝的主要途徑。 藥物代謝11 細胞色素細胞色素P450生物學特性（生物學特性（1） pP450命名是依據(jù)該酶系還原后與命名是依據(jù)該酶系還原后與CO結(jié)合形成復合結(jié)合形成復合 物，在波長物，在波長450nm處呈現(xiàn)吸收峰。處呈現(xiàn)吸收峰。 pP450酶是一個多功能的酶系，可作為單加氧酶、酶是一個多功能的酶系，可作為單加氧酶、 脫氫酶、還原酶、過氧化酶等催化代謝反應。脫氫酶、還原酶、過氧化酶等催化代謝反應。 pP450分類按其一級氨基酸排列順序可分為家

7、族和分類按其一級氨基酸排列順序可分為家族和 亞家族。凡亞家族。凡P450基因表達的氨基酸同源性大于基因表達的氨基酸同源性大于60 同一家族，如同一家族，如CYP1，同源性大于，同源性大于70為同一為同一 亞族，如亞族，如CYP2D，每亞族中的單個酶則在表達，每亞族中的單個酶則在表達 式后再加上一數(shù)字，如式后再加上一數(shù)字，如CYP2D6。 藥物代謝12 細胞色素細胞色素P450生物學特性（生物學特性（2） CYP分為三大類：分為三大類： p線粒體線粒體CYP：主要在腎上腺皮質(zhì)細胞中表達，負主要在腎上腺皮質(zhì)細胞中表達，負 責催化甾體激素的合成、轉(zhuǎn)化及代謝。責催化甾體激素的合成、轉(zhuǎn)化及代謝。 p微粒

8、體微粒體CYP：主要在肝實質(zhì)細胞中表達，負責催主要在肝實質(zhì)細胞中表達，負責催 化藥物及外源性異物的代謝，即肝藥酶?；幬锛巴庠葱援愇锏拇x，即肝藥酶。 p第三類第三類CYP：主要在肝臟細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒主要在肝臟細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒 體中表達，主要催化一些內(nèi)源性活性物質(zhì)如前列體中表達，主要催化一些內(nèi)源性活性物質(zhì)如前列 腺素、血栓素、維生素腺素、血栓素、維生素D3以及膽固醇等的代謝，以及膽固醇等的代謝， 也可以催化部分藥物的代謝。也可以催化部分藥物的代謝。 藥物代謝13 細胞色素細胞色素P450生物學特性（生物學特性（3） pP450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強，每一種都有廣酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不

9、強，每一種都有廣 泛的底物，其中泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和和CYP3A4 等同功酶，它們負責了約等同功酶，它們負責了約90%以上藥物的體內(nèi)以上藥物的體內(nèi) 代謝。代謝。 pP450酶具有多態(tài)性酶具有多態(tài)性(polymorphisms)，即同一種屬，即同一種屬 的不同個體間某一的不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異，酶的活性存在較大差異， 可將個體按代謝速度的快慢分為快代謝型可將個體按代謝速度的快慢分為快代謝型RM (rapid metabolizer)或強代謝型或強代謝型EM (extensive metabolizer)及慢代謝型及慢代謝型SM (slow metabol

10、izer) 或弱代謝型或弱代謝型PM (poor metabolizer)。 藥物代謝14 p慢代謝型慢代謝型的病人給予推薦劑量的藥物時，由于的病人給予推薦劑量的藥物時，由于 代謝緩慢，血藥濃度過高而導致副作用或中毒代謝緩慢，血藥濃度過高而導致副作用或中毒 反應反應 p快代謝型快代謝型的病人給予推薦劑量的藥物時，由于的病人給予推薦劑量的藥物時，由于 血藥濃度過低而導致治療失敗。血藥濃度過低而導致治療失敗。 pP450的多態(tài)性主要是由于其的多態(tài)性主要是由于其基因缺陷基因缺陷所致，這所致，這 種基因缺陷可能是由于種基因缺陷可能是由于遺傳變異遺傳變異所造成的。所造成的。 藥物代謝15 舉舉 例例 p

11、日本人約日本人約20%為為CYP2C19酶的慢代謝者，而白酶的慢代謝者，而白 種人僅有種人僅有3%；反之，白種人約有；反之，白種人約有7%為為 CYP2D6 酶的慢代謝者，而日本人只有酶的慢代謝者，而日本人只有0.7%。 p質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反應較質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反應較 多，是由于其被多，是由于其被CYP2C19酶代謝，日本人中約酶代謝，日本人中約 1/5為慢代謝者，且現(xiàn)已知該藥的慢代謝型和快為慢代謝者，且現(xiàn)已知該藥的慢代謝型和快 代謝型的血藥峰濃度相差約代謝型的血藥峰濃度相差約7倍。倍。 p因此對因此對P450酶的遺傳多態(tài)性研究對合理用藥和預酶的遺傳多態(tài)

12、性研究對合理用藥和預 防不良反應有著重要意義。防不良反應有著重要意義。 藥物代謝16 細胞色素細胞色素P450生物學特性（生物學特性（4） pP450酶具有可誘導和可抑制性，一方面許多藥酶具有可誘導和可抑制性，一方面許多藥 物可對物可對P450酶產(chǎn)生誘導作用，使某些酶產(chǎn)生誘導作用，使某些P450酶的酶的 量和活性明顯增加，如苯巴比妥可催化苯妥英量和活性明顯增加，如苯巴比妥可催化苯妥英 鈉、華法林、地高辛等的代謝；另一方面許多鈉、華法林、地高辛等的代謝；另一方面許多 藥物可以選擇性的抑制某些藥物可以選擇性的抑制某些P450酶，使其活性酶，使其活性 明顯降低，抑制其代謝，如三乙酰竹桃霉素，明顯降低

13、，抑制其代謝，如三乙酰竹桃霉素， 它可使茶堿和安替比林的清除率降低。它可使茶堿和安替比林的清除率降低。 藥物代謝17 混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化機制混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化機制 黃素蛋白黃素蛋白 氧化氧化 型型 還原型還原型 藥物代謝18 非微粒體酶系非微粒體酶系 p在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其他組織在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其他組織 中均有存在。中均有存在。 p主要代謝結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、主要代謝結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、 水溶性大的藥物。水溶性大的藥物。 p不具備不具備CYP的特點，主要是指一些結(jié)合酶（葡的特點，主要是指一些結(jié)合酶（葡 萄糖醛酸結(jié)

14、合酶除外）、水解酶、還原酶等。萄糖醛酸結(jié)合酶除外）、水解酶、還原酶等。 p這些酶催化藥物代謝往往具有結(jié)構(gòu)特異性。這些酶催化藥物代謝往往具有結(jié)構(gòu)特異性。 藥物代謝19 舉例舉例 p酯酶催化各類酯及內(nèi)酯的水解酯酶催化各類酯及內(nèi)酯的水解 p酰胺水解酶催化酰胺的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解 pN-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化乙?；磻阴＾D(zhuǎn)移酶催化乙?；磻?p丁酰膽堿酯酶催化琥珀膽堿的水解代謝丁酰膽堿酯酶催化琥珀膽堿的水解代謝 p硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化芳香或者雜環(huán)上硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化芳香或者雜環(huán)上S的甲基的甲基 化化 p巰甲基轉(zhuǎn)移酶催化脂肪族巰基化合物甲基化反應巰甲基轉(zhuǎn)移酶催化脂肪族巰基化合物甲基化反應 p兒茶酚

15、兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化兒茶酚羥基甲基化反應甲基轉(zhuǎn)移酶催化兒茶酚羥基甲基化反應 p組胺組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶催化組胺及類似物氨基甲基化甲基轉(zhuǎn)移酶催化組胺及類似物氨基甲基化 反應反應 藥物代謝20 二、藥物代謝的部位二、藥物代謝的部位 肝臟：肝臟： n最重要的代謝器官，它富含藥物最重要的代謝器官，它富含藥物相代謝相代謝 和和相代謝所需的各種酶，因此大多數(shù)藥相代謝所需的各種酶，因此大多數(shù)藥 物進入體內(nèi)后主要在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化。物進入體內(nèi)后主要在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化。 其反應以其反應以氧化反應氧化反應為主。為主。 藥物代謝21 胃腸道：胃腸道： n藥物進入體內(nèi)和吸收的主要途徑，因此其代謝藥物進入體內(nèi)和吸收的

16、主要途徑，因此其代謝 也十分重要。也十分重要。 n胃腸道中的藥物代謝酶主要分布于上皮細胞，胃腸道中的藥物代謝酶主要分布于上皮細胞， 主要有主要有CYP3A、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移 酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。 n特點：特點： n胃腸中代謝酶主要催化胃腸中代謝酶主要催化結(jié)合反應結(jié)合反應，形成硫酸結(jié)合，形成硫酸結(jié)合 物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。 n藥物胃腸代謝可導致首過效應，使藥物的藥物胃腸代謝可導致首過效應，使藥物的F降低。降低。 n消化道菌叢產(chǎn)生的酶以分解或還原反應為主。消化道菌叢產(chǎn)生的酶以分解或還原反應為主。 藥物代謝22 舉例舉例 n

17、特布他林特布他林 ：靜脈注射后原形藥物占尿中總排泄：靜脈注射后原形藥物占尿中總排泄 量的量的70%90%，其余為硫酸結(jié)合物，而口服，其余為硫酸結(jié)合物，而口服 給藥后，硫酸結(jié)合物明顯增加，約占尿中總排給藥后，硫酸結(jié)合物明顯增加，約占尿中總排 泄量的泄量的70%左右。左右。 n柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶：口服后大部分藥物進入盲腸和：口服后大部分藥物進入盲腸和 結(jié)腸，在腸微生物作用下偶氮鍵斷裂分解成結(jié)腸，在腸微生物作用下偶氮鍵斷裂分解成5- 氨基水楊酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗氨基水楊酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗 菌作用，菌作用，5-氨基水楊酸有抗炎和免疫抑制作用，氨基水楊酸有抗炎和免疫抑制作

18、用， 可治療潰瘍性結(jié)腸炎?？芍委煗冃越Y(jié)腸炎。 藥物代謝23 腎臟：腎臟： n腎中的藥物代謝酶主要分布于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)腎中的藥物代謝酶主要分布于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì) 中，腎中的中，腎中的相代謝酶含量和活性顯著低于肝相代謝酶含量和活性顯著低于肝 臟藥酶；而臟藥酶；而相代謝酶是主要代謝酶，在腎臟相代謝酶是主要代謝酶，在腎臟 代謝中占據(jù)主要地位。代謝中占據(jù)主要地位。 n特點：腎臟是機體重要的排泄器官，藥物進入特點：腎臟是機體重要的排泄器官，藥物進入 機體內(nèi)以原型或代謝物經(jīng)腎排泄。大多數(shù)結(jié)合機體內(nèi)以原型或代謝物經(jīng)腎排泄。大多數(shù)結(jié)合 反應會產(chǎn)生極性更強的代謝物而被迅速排出體反應會產(chǎn)生極性更強的代謝物而被迅速排

19、出體 外。對于腎功能障礙的病人用藥應謹慎。外。對于腎功能障礙的病人用藥應謹慎。 藥物代謝24 三、首過效應與肝提取率三、首過效應與肝提取率 n首過效應（首過效應（first pass effect）：）：吸收過程中，藥吸收過程中，藥 物在消化道和肝臟中發(fā)生生物轉(zhuǎn)化作用，使部物在消化道和肝臟中發(fā)生生物轉(zhuǎn)化作用，使部 分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量 減少，使得藥物的生物利用度明顯降低。減少，使得藥物的生物利用度明顯降低。 n為避免首過效應，可采取以下給藥方法為避免首過效應，可采取以下給藥方法 n舌下、直腸給藥舌下、直腸給藥 n貼劑：經(jīng)皮給藥貼劑：經(jīng)

20、皮給藥 n氣霧劑、粉霧劑：肺或鼻腔粘膜吸收氣霧劑、粉霧劑：肺或鼻腔粘膜吸收 n口腔粘附劑：口腔粘膜吸收口腔粘附劑：口腔粘膜吸收 藥物代謝25 肝提取率肝提取率 n肝提取率肝提取率（ER）：藥物經(jīng)過肝臟被藥酶轉(zhuǎn)化或與：藥物經(jīng)過肝臟被藥酶轉(zhuǎn)化或與 組織成分結(jié)合，或隨膽汁排出，最終導致進入大組織成分結(jié)合，或隨膽汁排出，最終導致進入大 循環(huán)的藥物明顯減少，其減少的比例可用肝提取循環(huán)的藥物明顯減少，其減少的比例可用肝提取 率描述。率描述。 nCA和和CV分別表示進出肝臟的血藥濃度，肝提取率分別表示進出肝臟的血藥濃度，肝提取率 介于介于01之間。之間。 n肝提取率肝提取率0.5表示藥物從門靜脈進入肝臟后有

21、一半表示藥物從門靜脈進入肝臟后有一半 量被消除，其余量量被消除，其余量（1ER）通過肝臟進入大循環(huán)通過肝臟進入大循環(huán) A VA C CC ER 藥物代謝26 n藥物與血細胞結(jié)合藥物與血細胞結(jié)合 n藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合 n藥物與肝臟的組織親和力藥物與肝臟的組織親和力 n藥物代謝特征藥物代謝特征(代謝途徑、酶催化機制代謝途徑、酶催化機制) n血流量血流量 影響肝提取率的因素影響肝提取率的因素 藥物代謝27 肝臟對藥物的清除能力肝臟對藥物的清除能力 n可以用肝清除率（可以用肝清除率（Clh）和肝臟內(nèi)在清除率）和肝臟內(nèi)在清除率 （Clint）表示。）表示。 n肝清除率：肝清除率：單位時

22、間內(nèi)肝組織中清除的藥物單位時間內(nèi)肝組織中清除的藥物 以流入肝組織血液中藥物濃度進行均勻分布以流入肝組織血液中藥物濃度進行均勻分布 所相當?shù)捏w積數(shù)。所相當?shù)捏w積數(shù)。 n肝內(nèi)在清除率：肝內(nèi)在清除率：單位時間內(nèi)肝組織中清除的單位時間內(nèi)肝組織中清除的 藥物以流出肝組織血液中藥物以流出肝組織血液中游離藥物濃度游離藥物濃度進行進行 均勻分布所相當?shù)捏w積數(shù)。均勻分布所相當?shù)捏w積數(shù)。 藥物代謝28 式中式中fu指藥物在血漿中的游離率，指藥物在血漿中的游離率，F(xiàn)指肝組指肝組 織血流量?？椦髁?。 inthAuVAVClCClfCFCFC intintint (1) VV uVuu h AAV A ClfCClf

23、FClfF Cl CCC C FF CC intint int int V uu uV u ClfFClfF ClfC FClf F C 藥物代謝29 對于在肝臟中清除能力較差的藥物，即內(nèi)對于在肝臟中清除能力較差的藥物，即內(nèi) 在清除率較低的藥物，在清除率較低的藥物，F(xiàn)遠大于遠大于Clint，此時，此時， 藥物的清除取決于藥物的內(nèi)在清除率。藥物的清除取決于藥物的內(nèi)在清除率。 對于內(nèi)在清除率較高的藥物，對于內(nèi)在清除率較高的藥物，Clint遠大于血遠大于血 流量流量F，此時，藥物的肝清除率近似等于肝此時，藥物的肝清除率近似等于肝 血流量。血流量。 inthuClClf hClF 藥物代謝30 第三節(jié)

24、第三節(jié) 藥物代謝反應的類型藥物代謝反應的類型 l一般將藥物代謝分為相互銜接一般將藥物代謝分為相互銜接的的2個過程個過程，即，即 第一相反應和第二相反應。第一相反應和第二相反應。 l第一相反應第一相反應：引入功能團的反應，大多是脂溶：引入功能團的反應，大多是脂溶 性的藥物經(jīng)性的藥物經(jīng)氧化、還原、水解氧化、還原、水解生成極性基團的生成極性基團的 過程。過程。 l第二相反應第二相反應：是：是結(jié)合結(jié)合反應，藥物分子中的極性反應，藥物分子中的極性 基團或第一相反應生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極基團或第一相反應生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極 性基團與機體內(nèi)源性物質(zhì)反應生成結(jié)合物。性基團與機體內(nèi)源性物質(zhì)反應生成結(jié)合物。

25、 藥物代謝31 氧化反應氧化反應 一、微粒體酶系的藥物氧化一、微粒體酶系的藥物氧化 l側(cè)鏈烷基的氧化：將烷基氧化為醇或酸。例：側(cè)鏈烷基的氧化：將烷基氧化為醇或酸。例： 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 醇醇醛醛 酸酸 藥物代謝32 l連接在雜原子上的烷基的氧化連接在雜原子上的烷基的氧化 l藥物結(jié)構(gòu)中的雜原子主要是藥物結(jié)構(gòu)中的雜原子主要是O、N、S，通，通 常是它們的常是它們的鄰位烷基鄰位烷基被氧化而脫離，而母被氧化而脫離，而母 體藥物則生成相應的酚、胺和巰基化合物。體藥物則生成相應的酚、胺和巰基化合物。 反應以甲基、乙基最易發(fā)生。反應以甲基、乙基最易發(fā)生。 藥物代謝33 lN-脫烷基脫烷基 氨基比林氨基比

26、林4-甲基氨基安替比林甲基氨基安替比林 藥物代謝34 lO-脫烷基脫烷基 非那西丁（對乙非那西?。▽σ?酰氨基苯乙醚）酰氨基苯乙醚） 對羥基乙酰苯胺對羥基乙酰苯胺 藥物代謝35 lS-脫烷基脫烷基 6-甲基巰基嘌呤甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤巰基嘌呤 藥物代謝36 lN-氧化：如氯環(huán)嗪氧化為氯環(huán)嗪的氧化：如氯環(huán)嗪氧化為氯環(huán)嗪的N-氧化氧化 物物 雜原子本身的氧化雜原子本身的氧化 藥物代謝37 lS-氧化氧化 藥物代謝38 羥化反應羥化反應 l通常羥化反應發(fā)生在對位，但存在動物種通常羥化反應發(fā)生在對位，但存在動物種 屬差異性。屬差異性。 對乙酰苯胺對乙酰苯胺對羥基乙酰苯胺對羥基乙酰苯胺 藥物代謝39

27、 脫氨和脫硫作用脫氨和脫硫作用 l脫氨反應脫氨反應 l脫硫反應脫硫反應 苯丙胺苯丙胺苯丙酮苯丙酮 藥物代謝40 二、非微粒體酶系的氧化二、非微粒體酶系的氧化 l醇和醛的氧化：醇脫氫酶、醛脫氫酶醇和醛的氧化：醇脫氫酶、醛脫氫酶 如：肌松藥麥酚生如：肌松藥麥酚生 藥物代謝41 胺的氧化胺的氧化 l主要通過單胺氧化酶主要通過單胺氧化酶（MAO）和二胺氧化和二胺氧化 酶酶（DAO）的作用被氧化脫胺的作用被氧化脫胺。 藥物代謝42 嘌呤類的氧化作用嘌呤類的氧化作用 l黃嘌呤氧化酶參與了反應黃嘌呤氧化酶參與了反應 藥物代謝43 二、還原反應二、還原反應 n還原反應主要針對結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和還原反應

28、主要針對結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和 偶氮基等功能基團進行反應。偶氮基等功能基團進行反應。 水合氯醛水合氯醛三氯乙醇三氯乙醇 羥乙基環(huán)己脲羥乙基環(huán)己脲 C 藥物代謝44 氯霉素氯霉素 百浪多息百浪多息磺胺磺胺 藥物代謝45 三、水解反應三、水解反應 n水解反應主要將含有酯、酰胺和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥水解反應主要將含有酯、酰胺和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥 物水解生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)化合物水解開環(huán)。物水解生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)化合物水解開環(huán)。 藥物代謝46 四、結(jié)合反應四、結(jié)合反應 n指原形藥物或第一相反應生成的代謝產(chǎn)物指原形藥物或第一相反應生成的代謝產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)中的極性基團與機體內(nèi)源性物質(zhì)反應結(jié)構(gòu)中的極性基團與機體內(nèi)源性物

29、質(zhì)反應 生成結(jié)合物的過程。生成結(jié)合物的過程。 n生成的結(jié)合物常常沒有活性，極性較大，生成的結(jié)合物常常沒有活性，極性較大， 易于從體內(nèi)排出。易于從體內(nèi)排出。 n結(jié)合反應一般認為是體內(nèi)的滅活過程，又結(jié)合反應一般認為是體內(nèi)的滅活過程，又 稱稱“解毒反應解毒反應”。 藥物代謝47 葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronidation) n這是哺乳動物最重要的結(jié)合反應。這是哺乳動物最重要的結(jié)合反應。 n反應主要在肝中進行，可能的機制是尿核苷三磷反應主要在肝中進行，可能的機制是尿核苷三磷 酸先和葡萄糖反應生成尿核苷二磷酸葡萄糖酸先和葡萄糖反應生成尿核苷二磷酸葡萄糖 (UDPG)，UDPG進一步被氧

30、化生成活性供體尿核進一步被氧化生成活性供體尿核 苷二磷酸葡萄糖醛酸苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后，然后UDPGA再再 和藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團結(jié)合生成葡萄糖醛酸苷。和藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團結(jié)合生成葡萄糖醛酸苷。 n由于葡萄糖醛酸具有羧基由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多個羥基，和多個羥基， 因此結(jié)合產(chǎn)物有較高的水溶性。凡含有因此結(jié)合產(chǎn)物有較高的水溶性。凡含有-OH，- COOH，-NH2或或-SH的化合物，均可與葡萄糖醛的化合物，均可與葡萄糖醛 酸發(fā)生結(jié)合反應。酸發(fā)生結(jié)合反應。 藥物代謝48 glycuronic acid UDPGA -D-glucuronide 尿核苷二磷酸葡

31、萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 藥物代謝49 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合 (sulfation) n硫酸結(jié)合物來自活化的硫酸。硫酸結(jié)合物來自活化的硫酸。 n硫酸根離子在硫酸根離子在Mg2+和酶的參與下通過與體內(nèi)和酶的參與下通過與體內(nèi) ATP反應生成其活化形式反應生成其活化形式3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸磷酸 硫酸酯硫酸酯(PAPS)，PAPS通過硫酸轉(zhuǎn)移酶被結(jié)合到通過硫酸轉(zhuǎn)移酶被結(jié)合到 酚羥基或醇羥基上。酚羥基或醇羥基上。 n與葡萄糖醛酸結(jié)合相比，后者對代謝物的競爭與葡萄糖醛酸結(jié)合相比，后者對代謝物的競爭 更強，故形成葡萄糖醛酸苷的途徑往往占優(yōu)勢。更強，故形成葡萄糖醛酸苷的途

32、徑往往占優(yōu)勢。 n硫酸結(jié)合反應的部位有羥基和氨基。硫酸結(jié)合反應的部位有羥基和氨基。 藥物代謝50 藥物代謝51 乙?；阴；?(acetylation) n主要是通過主要是通過輔酶輔酶A(CoA)的游離巰基的游離巰基與活性與活性 型的羧酸反應生成乙酰型的羧酸反應生成乙酰CoA衍生物，然后衍生物，然后 把乙?；D(zhuǎn)移到合適的受體上。把乙酰基轉(zhuǎn)移到合適的受體上。 n凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的藥物，凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的藥物， 均可發(fā)生乙?；磻＞砂l(fā)生乙?；磻?。 n乙酰化后可導致藥物的水溶性降低。乙?；罂蓪е滤幬锏乃苄越档?。 藥物代謝52 n磺胺類藥物磺胺類藥物N4-乙?；?/p>

33、的衍生物溶解度降乙酰化后的衍生物溶解度降 低，易在腎析出結(jié)晶，引起腎結(jié)石，其中低，易在腎析出結(jié)晶，引起腎結(jié)石，其中 尤以磺胺噻唑更易發(fā)生。尤以磺胺噻唑更易發(fā)生。 藥物代謝53 甲基化甲基化 (methylation) n甲基化反應與其他結(jié)合反應不同，生成物極甲基化反應與其他結(jié)合反應不同，生成物極 性變小，使藥物的排泄變得困難。反應由甲性變小，使藥物的排泄變得困難。反應由甲 基轉(zhuǎn)移酶催化，基轉(zhuǎn)移酶催化，S-腺苷蛋氨酸提供甲基。腺苷蛋氨酸提供甲基。 藥物代謝54 谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合 (glutathione conjugation) n谷胱甘肽結(jié)合對解毒具有重要意義。谷胱甘肽結(jié)合對解毒具有重

34、要意義。 n谷胱甘肽在哺乳動物中廣泛存在，它可與谷胱甘肽在哺乳動物中廣泛存在，它可與 親電子成分結(jié)合，對正常細胞有保護作用。親電子成分結(jié)合，對正常細胞有保護作用。 在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下，藥物與谷胱在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下，藥物與谷胱 甘肽結(jié)合形成巰基尿酸結(jié)合物，分子量大，甘肽結(jié)合形成巰基尿酸結(jié)合物，分子量大， 具親水、親脂兩重性，其從膽汁的排出多具親水、親脂兩重性，其從膽汁的排出多 于尿排泄。于尿排泄。 藥物代謝55 藥物代謝56 氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合 (amino acid conjugation) n羧酸，特別是芳香族羧酸可以與內(nèi)源性氨羧酸，特別是芳香族羧酸可以與內(nèi)源性氨 基酸如甘氨酸

35、、谷氨酸、氨基乙磺酸等結(jié)基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等結(jié) 合。這是羧基代謝中最常見的結(jié)合反應。合。這是羧基代謝中最常見的結(jié)合反應。 藥物代謝57 第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素 一、給藥途徑對藥物代謝的影響一、給藥途徑對藥物代謝的影響 給藥途徑和方法所產(chǎn)生的代謝過程的差異給藥途徑和方法所產(chǎn)生的代謝過程的差異 主要與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部主要與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部 器官和組織的血流量有關。器官和組織的血流量有關。 由于肝臟和胃腸道存在很多的藥物代謝酶，由于肝臟和胃腸道存在很多的藥物代謝酶， 口服藥物的首過效應明顯，因此口服藥物的首過效應明顯，因此“首過效

36、首過效 應應”是導致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因是導致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。 藥物代謝58 例：普萘洛爾例：普萘洛爾 藥物代謝59 二、給藥劑量和劑型的影響二、給藥劑量和劑型的影響 劑量的影響劑量的影響 l代謝大多為酶反應，機體的代謝能力取決于藥代謝大多為酶反應，機體的代謝能力取決于藥 物代謝酶的活力和數(shù)量，故有代謝飽和現(xiàn)象。物代謝酶的活力和數(shù)量，故有代謝飽和現(xiàn)象。 l代謝飽和現(xiàn)象代謝飽和現(xiàn)象：藥物的代謝速度和體內(nèi)藥量成：藥物的代謝速度和體內(nèi)藥量成 正比，即隨著給藥劑量的增加而代謝加快。當正比，即隨著給藥劑量的增加而代謝加快。當 體內(nèi)藥物量不斷增加到一定程度，達到藥物代體內(nèi)藥物量不斷增加到

37、一定程度，達到藥物代 謝酶的最大代謝能力時，代謝反應會出現(xiàn)飽和謝酶的最大代謝能力時，代謝反應會出現(xiàn)飽和 現(xiàn)象，即代謝速度達到最大，不再隨劑量增加現(xiàn)象，即代謝速度達到最大，不再隨劑量增加 而增加。此時可導致體內(nèi)血藥濃度異常升高，而增加。此時可導致體內(nèi)血藥濃度異常升高， 引起中毒反應。引起中毒反應。 藥物代謝60 l例：阿司匹林例：阿司匹林 藥物代謝61 劑型對代謝的影響劑型對代謝的影響 l例：口服不同劑型水楊酰胺例：口服不同劑型水楊酰胺1g后硫酸結(jié)合物的后硫酸結(jié)合物的 尿中排泄量尿中排泄量 藥物代謝62 三、藥物的光學異構(gòu)特性的影響三、藥物的光學異構(gòu)特性的影響 大多數(shù)藥物有光學異構(gòu)體，其中部分藥

38、物的不同大多數(shù)藥物有光學異構(gòu)體，其中部分藥物的不同 異構(gòu)體藥理和體內(nèi)過程有差異，需引起注意。異構(gòu)體藥理和體內(nèi)過程有差異，需引起注意。 酶和藥物受體具有立體選擇性，不同的異構(gòu)體顯酶和藥物受體具有立體選擇性，不同的異構(gòu)體顯 示出明顯的代謝差異，故具有不同的藥理活性和示出明顯的代謝差異，故具有不同的藥理活性和 副作用。副作用。 抗驚厥藥美芬妥英抗驚厥藥美芬妥英 S和和R兩種異構(gòu)體兩種異構(gòu)體 ，副作用為，副作用為 鎮(zhèn)靜。消旋體口服鎮(zhèn)靜。消旋體口服300mg后，血漿中后，血漿中S型型 75 ， 半衰期半衰期2.13 h， R型型 25 ，半衰期，半衰期76 h，代謝速，代謝速 度快者，羥基化后藥物脂溶性

39、降低，進入中樞的度快者，羥基化后藥物脂溶性降低，進入中樞的 藥量減少；代謝慢者中樞鎮(zhèn)靜作用增強。藥量減少；代謝慢者中樞鎮(zhèn)靜作用增強。 藥物代謝63 四、酶抑制和誘導作用的影響四、酶抑制和誘導作用的影響 酶抑制作用酶抑制作用：由于重復給藥或合并用藥，：由于重復給藥或合并用藥， 藥物代謝被減慢的現(xiàn)象。能代謝減慢的物藥物代謝被減慢的現(xiàn)象。能代謝減慢的物 質(zhì)叫做質(zhì)叫做酶抑制劑酶抑制劑。 酶誘導作用酶誘導作用：由于重復給藥或合并用藥，：由于重復給藥或合并用藥， 藥物代謝被促進的現(xiàn)象。能代謝加快的物藥物代謝被促進的現(xiàn)象。能代謝加快的物 質(zhì)叫做質(zhì)叫做酶誘導劑酶誘導劑。 藥物代謝64 （一）酶抑制作用（一）酶

40、抑制作用 肝藥酶抑制劑：有些藥物對肝微粒體中肝藥酶抑制劑：有些藥物對肝微粒體中 的酶有抑制作用，從而使其它藥物代謝的酶有抑制作用，從而使其它藥物代謝 減慢，導致藥理活性及毒副作用增加。減慢，導致藥理活性及毒副作用增加。 如雙香豆素、異煙肼、如雙香豆素、異煙肼、PAS、西咪替丁、西咪替丁 等。等。 單胺氧化酶抑制劑：抑制體內(nèi)許多重要單胺氧化酶抑制劑：抑制體內(nèi)許多重要 的生物胺的生物胺NA，5-HT等的代謝，使生物等的代謝，使生物 胺的生理和藥理活性增強，如抗憂郁藥胺的生理和藥理活性增強，如抗憂郁藥 苯乙肼等。苯乙肼等。 藥物代謝65 （二）酶誘導作用（二）酶誘導作用 酶誘導的結(jié)果是促進代謝，通常

41、可降低大酶誘導的結(jié)果是促進代謝，通常可降低大 多數(shù)藥物的藥理作用。多數(shù)藥物的藥理作用。 肝藥酶誘導劑：有些藥物對肝微粒體中的肝藥酶誘導劑：有些藥物對肝微粒體中的 酶有誘導作用，使其活性增強，導致藥理酶有誘導作用，使其活性增強，導致藥理 活性降低。如巴比妥類藥物、利福平等?；钚越档?。如巴比妥類藥物、利福平等。 酶誘導劑不僅可促進其它藥物的代謝，同酶誘導劑不僅可促進其它藥物的代謝，同 時也可加速本身的代謝，因此連用這類酶時也可加速本身的代謝，因此連用這類酶 誘導劑藥物時，可導致臨床療效逐漸降低，誘導劑藥物時，可導致臨床療效逐漸降低， 這也是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。這也是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。

42、 藥物代謝66 五、生理因素對藥物代謝的影響五、生理因素對藥物代謝的影響 年齡年齡 l兒童和老年兒童和老年 人對藥物的人對藥物的 代謝能力常代謝能力常 常明顯低于常明顯低于 成年人，其成年人，其 藥物代謝酶藥物代謝酶 活性低，導活性低，導 致藥效高，致藥效高， 容易產(chǎn)生毒容易產(chǎn)生毒 性。性。 藥物代謝67 性別性別 l性別對藥物代謝的影響在大鼠體內(nèi)已得到性別對藥物代謝的影響在大鼠體內(nèi)已得到 證實。證實。 l大鼠體內(nèi)的肝微粒體藥物代謝酶的活性有大鼠體內(nèi)的肝微粒體藥物代謝酶的活性有 性別差異，一般情況下，雄性大鼠的代謝性別差異，一般情況下，雄性大鼠的代謝 活性比雌鼠高?；钚员却剖蟾摺?藥物代謝68

43、 雌雄大鼠體內(nèi)藥物代謝酶活性的差異雌雄大鼠體內(nèi)藥物代謝酶活性的差異 藥物代謝69 種族和個體差異種族和個體差異 l藥物代謝活性有個體差異：如果個體差異大的藥物按平均藥物代謝活性有個體差異：如果個體差異大的藥物按平均 劑量治療，有的病人可能達不到有效的用藥劑量，有的還劑量治療，有的病人可能達不到有效的用藥劑量，有的還 會引起中毒。會引起中毒。 l藥物特異質(zhì)反應：指個體對某些藥物特有的異常敏感性。藥物特異質(zhì)反應：指個體對某些藥物特有的異常敏感性。 與遺傳有關，和藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種與遺傳有關，和藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種 酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。如葡萄糖酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶磷酸脫氫酶 （G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等藥物可發(fā)生正鐵）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等藥物可發(fā)生正鐵 血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙酰化酶缺乏血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙酰化