老年房顫患者抗凝治療的安全性策略2018版

1、老年房顫抗凝治療新時代 最新房顫管理指南 2012 歐洲ESC心房顫動診療指南 2014 美國AHA/ACC/HRS房顫指南 2015 中國：心房顫動：目前的認識和治療建議 2015 中國心房顫動患者卒中防治指導規(guī)范 2016 ESC/EACTS房顫管理指南 2018 歐洲抗心律失常藥物使用共識 主 要 內(nèi) 容 一、房顫與卒中的流行病學一、房顫與卒中的流行病學 二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略 三、華法林抗凝治療三、華法林抗凝治療 四、新型口服抗凝藥（四、新型口服抗凝藥（NOACsNOACs） 五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療建議五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療

2、建議 房顫與卒中的流行病學 房顫是最常見的心律失常之一。在人群中的發(fā)病率為1% 2% 根據(jù)2004年發(fā)表的數(shù)據(jù),我國30 85歲居民房顫患病率為0.77% 80 80歲以上人群患病率達歲以上人群患病率達30%30%以上以上 房顫與卒中的流行病學 非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。非瓣膜性房顫 患者缺血性腦卒中的年發(fā)生率約5%,是無房顫患者的 27倍 在瓣膜性房顫中,二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高, 約占40%;瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的年發(fā)生率是瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的年發(fā)生率是 無房顫的無房顫的1717倍倍 Stroke 1997;28:311-315 P0.001 有房顫：有房顫：3

3、0.5% 無房顫：無房顫： 21.8% 卒中卒中1 1年死亡率年死亡率 房顫卒中死亡率高于非房顫卒中 Neuroepidemiology. 2003;22:118-123. Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23（95% CI, 1.87-2.59; p0.0005） p75歲1 糖尿病(D) 1 腦卒中或TIA史(S)2 總分 6 CHA2DS2-VASC 評分系統(tǒng) 非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。非瓣膜性房顫患者缺血性 腦卒中的年發(fā)生率約5%,是 無房顫患者的27 倍 *年齡75(75歲歲) )

4、1 1 高血壓高血壓3 31 1INRINR易變易變8 81 1 血小板數(shù)量減少或功血小板數(shù)量減少或功 能降低能降低11 11 1 1 老年人老年人(65(65歲歲) )1 1再次出血再次出血12 12 2 2 藥物藥物9 9或酒精或酒精 1 1 1 1 高血壓高血壓4 4 1 1 貧血貧血13 13 1 1 遺傳因素遺傳因素14 14 1 1 容易跌倒容易跌倒15 15 1 1 卒中卒中1 1 1. Apostolakis S, et al. JACC 2012; 60: 000000 1.Hemoglobin 13 g/dl men; 12 g/dl women 2.Estimated g

5、lomerular filtration rate 160 mmHg 5.Presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine 200 mmol/L 6.Chronic hepatic disease (eg cirrhosis) or biochemical evidence of significant hepatic derangement (eg bilirubin 2 x upper limit of normal, in association with aspartate aminotr

6、ansferase/alanine aminotransferase/alkaline phosphatase 3 x upper limit normal, etc.) 8.Unstable/high INRs or poor time in therapeutic range (eg 60%) 9.Concomitant use of drugs, such as antiplatelet agents, non-steroidal anti-inflammatory drugs, or alcohol abuse etc. 10. Cirrhosis, two-fold or great

7、er elevation of AST or APT, or albumin 3.6 g/dl 11. Platelets 75,000, use of antiplatelet therapy (eg daily aspirin) or NSAID therapy; or blood dyscrasia 12. Prior hospitalization for bleeding 13. Most recent hematocrit 30 or hemoglobin 65歲)(E) 1 合并用藥或酗酒(D)1或2 最高累計分9 1. Circulation: Arrhythmia and E

8、lectrophysiology. 2012; 5: 312-318 HAS-BLED評分 事件發(fā)生率事件發(fā)生率(%/(%/年年) ) HAS-BLED評分越高，出血風險越大 關(guān)于HAS-BLED評分系統(tǒng)的說明 出血風險增高者亦常伴栓塞事件風險增高,不應(yīng)將HAS-BLED 評分增高視為抗凝治療的禁忌證 在非瓣膜性房顫在非瓣膜性房顫,70%,70%的腦卒中后果嚴重的腦卒中后果嚴重, ,或為致命性或為致命性, ,或具或具 有嚴重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中有嚴重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中, ,除除ICHICH外外, ,大大 多數(shù)并不具有致命性多數(shù)并不具有致命性 對出血風險高而腦卒中風

9、險較低的患者對出血風險高而腦卒中風險較低的患者, ,應(yīng)十分慎重應(yīng)十分慎重選擇抗 栓治療的方式和強度,并應(yīng)考慮患者的意愿 主 要 內(nèi) 容 一、房顫與卒中的流行病學一、房顫與卒中的流行病學 二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略 三、華法林抗凝治療三、華法林抗凝治療 四、新型口服抗凝藥（四、新型口服抗凝藥（NOACsNOACs） 五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療建議五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療建議 華法林抗凝治療 華法林是瓣膜性房顫的標準治療，非瓣膜性房顫的主要治華法林是瓣膜性房顫的標準治療，非瓣膜性房顫的主要治 療藥物之一療藥物之一 水溶性,口服給藥后90min達血

10、藥濃度峰值,半衰期3642h 經(jīng)肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝,代謝產(chǎn)物由腎臟排泄 華法林的吸收、藥代動力學及藥效學受遺傳和環(huán)境因素 (例如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài))影響 遺傳因素的影響 華法林相關(guān)藥物基因多態(tài)性：國內(nèi)外已經(jīng)將測定華法林劑 量有關(guān)的基因突變商品化,主要是用于檢測CYP2C9和VKORC1 的基因 華法林的先天性抵抗：先天性華法林抵抗的患者需要高出 平均劑量520倍才能達到抗凝療效 凝血因子的基因突變 環(huán)境因素的影響 1、藥物因素的影響 明顯增強明顯增強華法林抗凝作用的藥物:保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺 胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構(gòu)體代謝； 輕度增強輕度增強華法林抗凝作用的藥物:西

11、咪替丁和奧美拉唑等抑制華 法林R型異構(gòu)體的清除,輕度增強華法林對凝血酶原時間 (prothrombintime,PT)的作用； 減弱華法林抗凝作用的藥物:巴比妥、利福平、卡馬西平等增強 肝臟對華法林的清除,減弱華法林的抗凝作用。 環(huán)境因素的影響 2、增加出血風險的藥物的影響 :與非甾體抗炎類藥物、某些抗非甾體抗炎類藥物、某些抗 生素、抗血小板藥物生素、抗血小板藥物同時服用,增加出血風險。 3、飲食的影響： 長期飲酒可增加華法林清除,但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者 的凝血酶原時間不產(chǎn)生影響。 飲食中攝入的維生素K是長期服 用華法林患者的主要影響因素之一,應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的 維生素K攝入量,

12、發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強監(jiān)測,注意調(diào)整華法林 劑量 環(huán)境因素的影響 4、疾病狀態(tài)的影響 肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱 和甲狀腺機能亢進等影響凝血因子合成或代謝,增強華法 林的抗凝作用。 華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢, ,對于老年對于老年 患者可能會出現(xiàn)藥效增強現(xiàn)象?；颊呖赡軙霈F(xiàn)藥效增強現(xiàn)象。 華法林抗凝治療及監(jiān)測 初始劑量：建議中國人的初始劑量為13mg(國內(nèi)華法林主要的 劑型為2.5mg和3mg),可在2 4周達到目標范圍。 監(jiān)測指標： PT（最常用，反映凝血酶原、因子、因子的抑制程度。） INR（不同實驗室測定的PT經(jīng)

13、過凝血活酶的國際敏感指數(shù) (ISI)校正后計算得到的。INR可使不同實驗室測定的凝血指標 具有可比性。） 華法林抗凝治療及監(jiān)測: 抗凝強度：老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的抗凝強度：老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INRINR目標值目標值 (2.0(2.0 3.0)3.0)。 監(jiān)測頻率： 住院患者：口服華法林住院患者：口服華法林2 2 3d3d后開始每日或隔日監(jiān)測后開始每日或隔日監(jiān)測INR,INR,直直 到到INRINR達到治療目標并維持至少兩天。達到治療目標并維持至少兩天。此后,根據(jù)INR結(jié)果的 穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次。 門診患者：劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測門診患者：劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周

14、監(jiān)測1 1次次，當INR穩(wěn)定 后,可以每4周監(jiān)測1次。如果需調(diào)整劑量,應(yīng)重復前面所述 的監(jiān)測頻率直到INR再次穩(wěn)定。最長可3月監(jiān)測一次。 對于INR異常升高和/或出血并發(fā)癥的處理 INRINR升高明顯升高明顯(5.0(5.0 10.0)10.0)時時, ,暫停華法林暫停華法林1d1d或數(shù)天或數(shù)天, ,重新開始重新開始 用藥時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測用藥時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測 如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血,則需要采取更積極 的措施迅速降低INR,包括應(yīng)用維生素K1、輸注新鮮冰凍血漿、 凝血酶原濃縮物或重組凝血因子a 服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標范圍內(nèi)時,不必立即 停藥或減量,應(yīng)尋找原因并加

15、強監(jiān)測 抗凝治療的系統(tǒng)化管理 專業(yè)門診對患者隨訪和教育并進行系統(tǒng)化管理能夠 明顯增強患者的依從性和用藥的安全性 INRINR即時檢測技術(shù)（即時檢測技術(shù)（POCTPOCT）簡化了抗凝治療的檢測 流程，為門診、急診快速檢測以及家庭監(jiān)測INR提供 便利 臨床研究顯示,與每月進行一次中心實驗室的檢測 相比，服用華法林的患者應(yīng)用POCT進行家庭自我監(jiān) 測至少同樣安全、有效 有條件的醫(yī)院應(yīng)該成立抗凝抗凝門診門診 主 要 內(nèi) 容 一、房顫與卒中的流行病學一、房顫與卒中的流行病學 二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略 三、華法林抗凝治療三、華法林抗凝治療 四、新型口服抗凝藥（四

16、、新型口服抗凝藥（NOACsNOACs） 五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療建議五、房顫卒中預(yù)防的總體抗凝治療建議 新型口服抗凝藥適應(yīng)癥 所有所有NOACsNOACs僅適用于具有危險因素的非瓣膜性房顫患者僅適用于具有危險因素的非瓣膜性房顫患者 對于CHADS2或CHA2DS2-VASc評分為1分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風險 的評估和患者的意愿決定是否應(yīng)用NOACs NOACsNOACs原則上不可用于嚴重腎功能不良的患者原則上不可用于嚴重腎功能不良的患者 新型口服抗凝藥種類 目前在非瓣膜性房顫中經(jīng)過臨床試驗取得循證醫(yī)學證據(jù)的 藥物有直接凝血酶抑制劑達比加群酯，a因子抑制劑利伐 沙班和阿哌沙班 新型口服抗凝

17、藥起始劑量 應(yīng)使用NOACs在房顫抗凝臨床試驗中所證實的有效劑量： 達比加群酯每次達比加群酯每次150mg 2150mg 2次次/d/d或每次或每次110mg 2110mg 2次次/d,/d, 利伐沙班每次20mg 1 次/d, 阿哌沙班每次5mg 2次/d。 達比加群酯的起始劑量調(diào)整 對高齡對高齡 (80 (80歲歲),),或肌酐清除率或肌酐清除率3030 49ml/min,49ml/min,或或 HASBLEDHASBLED評分評分3 3 分分，或同時使用有相互作用的藥物或同時使用有相互作用的藥物 ( (如維拉帕米如維拉帕米) )者者, ,達比加群酯應(yīng)使用每次達比加群酯應(yīng)使用每次110 m

18、g110 mg， 2 2 次次/d/d 其他出血高危的患者 因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。 漏服的處理 NOACsNOACs半衰期短半衰期短, ,用藥后用藥后121224h24h作用即可消失作用即可消失, ,因此必須保證患因此必須保證患 者服藥的依從性者服藥的依從性，以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞 如果發(fā)生漏服,每日1次用藥的藥物漏服12h以內(nèi),每日2次用藥 的藥物漏服6h以內(nèi),應(yīng)該補服前次漏服的劑量。超過此期限， 不再補服,而且下1次仍使用原來劑量，不要加倍 如果忘記是否已經(jīng)服用,每日1次的藥物應(yīng)立即服用1次,以后按 原常規(guī)時間和劑量服用；每日2次的藥物下次

19、按常規(guī)時間和劑 量服用 超量服用的處理 如果不慎服用了2倍的劑量,每日1次的藥物可按原計劃在24h 后繼續(xù)服用原劑量;每日每日2 2次的藥物次的藥物, ,停服停服1 1次次, ,在在24h24h后開始按后開始按 原劑量服用原劑量服用 嚴重超量服用NOACs(2倍)，需要立即到醫(yī)院就診，以便嚴 密觀察有無出血發(fā)生 需要監(jiān)測凝血功能的情況 服用NOACs不需常規(guī)進行有關(guān)凝血的實驗室檢查 但若發(fā)生嚴重出血、血栓事件,需要急診手術(shù),肝腎功能不 良,懷疑藥物相互作用或過量服用時,可進行相應(yīng)檢測 常規(guī)需要監(jiān)測的指標 對腎功能正常者每年進行1次血常規(guī)和肝腎功能檢查 對肌酐清除率3060ml/min的患者半年

20、進行1次檢查 腎功能進一步下降需增加檢查頻率,必要時停藥(或 換為華法林) 當使用正常劑量的患者腎功能下降時當使用正常劑量的患者腎功能下降時, ,應(yīng)按照上述原應(yīng)按照上述原 則調(diào)整為低劑量則調(diào)整為低劑量 出血處理 停藥1224h后可基本恢復正常凝血功能。但若腎功能減 低，這一時間會相應(yīng)延長 NOACsNOACs無拮抗劑無拮抗劑？ 如果是小出血,可以延遲或暫停1次藥物,發(fā)生非致命性大 出血,應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血,補充血容量,必要 時補充紅細胞、血小板或新鮮血漿。 對達比加群酯還可采用利尿和透析對達比加群酯還可采用利尿和透析 出血處理 發(fā)生危及生命的大出血，除上述措施外,可考慮 給予凝血酶原復合物濃縮劑,活化因子a等藥物 出血以后是否恢復抗凝治療要因人因病而異 要仔細評估血栓栓塞和出血的風險。原則上原則上，如如 果發(fā)生了危及生命的大出血果發(fā)生了危及生命的大出血，將視為抗凝治療的將視為抗凝治療的 禁忌證禁忌證 主 要 內(nèi) 容 一、房顫與卒中的流行病學一、房顫與卒中的流行病學 二、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略二、房顫患者卒中風險評估與