作用于血液和造血器官的藥物

1、 作用于血液及造血器官 的藥物湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院藥理教研室李睿明作用于血液和造血器官的藥物u抗凝血藥u抗血小板藥u溶栓藥u止血藥u抗貧血藥u促進(jìn)白細(xì)胞增生藥u血容量擴(kuò)充劑 第一節(jié) 抗凝血藥n定義：抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于防止血栓形成和擴(kuò)大，作為血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療的藥物應(yīng)用。n復(fù)習(xí)：凝血過(guò)程（見右圖） 抗凝血藥物分類：1、體內(nèi)、體外抗凝血藥、體內(nèi)、體外抗凝血藥肝素肝素2、體內(nèi)抗凝血藥、體內(nèi)抗凝血藥香豆素類香豆素類3、體外抗凝血藥、體外抗凝血藥枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉一、肝素n作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 體內(nèi)、體外均有抗凝作用；體內(nèi)、體外均有抗凝作用； 抗凝作用強(qiáng)大，快，

2、但作用時(shí)間短；抗凝作用強(qiáng)大，快，但作用時(shí)間短； 只作靜脈或皮下注射，不能口服和肌注。只作靜脈或皮下注射，不能口服和肌注。n藥理作用： 抗凝血； 降血脂；n作用機(jī)制：作用機(jī)制：肝素肝素+AT+AT( (抗凝血酶抗凝血酶)復(fù)合物，加速滅活凝血酶復(fù)合物，加速滅活凝血酶 （aa）及及aa、aa、aa、aa等凝血因子滅活作用。強(qiáng)化或激活抗凝血酶等凝血因子滅活作用。強(qiáng)化或激活抗凝血酶。n臨床用途： 防治血栓栓塞性疾病 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC） 其他體內(nèi)、體外抗凝：體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管操作等n不良反應(yīng)： 自發(fā)性出血；過(guò)敏反應(yīng)；骨質(zhì)疏松等。 n預(yù)防預(yù)防: :監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)“部分凝血活素時(shí)間部分凝血活素時(shí)間“

3、，是正常值，是正常值1.5-2.51.5-2.5倍倍. .n對(duì)抗對(duì)抗: :魚精蛋白（低分子、強(qiáng)堿性）與酸性肝素形成復(fù)合物。魚精蛋白（低分子、強(qiáng)堿性）與酸性肝素形成復(fù)合物。1mg1mg中和肝素中和肝素100u.100u.二、香豆素類華法林作用特點(diǎn)： 可口服；起效緩慢，維持時(shí)間久；體內(nèi)有效。作用機(jī)制：對(duì)抗Vk，并阻止其重復(fù)利用。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 防治血栓栓塞性疾病，預(yù)防術(shù)后靜脈血栓。防治血栓栓塞性疾病，預(yù)防術(shù)后靜脈血栓。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 過(guò)量引起過(guò)量引起( (顱內(nèi)顱內(nèi)) )出血；致畸胎；過(guò)敏、胃腸道出血；致畸胎；過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)。用藥期間需測(cè)凝血酶原時(shí)間反應(yīng)。用藥期間需測(cè)凝血酶原時(shí)間( (

4、控制于控制于18-24h18-24h為為宜宜) )。發(fā)生出血立即停藥，并注射。發(fā)生出血立即停藥，并注射VkVk或輸鮮血?；蜉旛r血。肝合成凝血因子、 前體抗凝蛋白 羧化 羧化酶 、停滯于無(wú)活性前體階段 香香 豆素豆素維維K為該酶的輔酶為該酶的輔酶對(duì)已成因子無(wú)效，對(duì)已成因子無(wú)效，12.24h起效，起效，13d達(dá)峰，維達(dá)峰，維34d。三、枸櫞酸鈉n作用機(jī)制：與血漿中Ca2+絡(luò)合n用途：用于血庫(kù)中貯存血液的抗凝 10ml2.5%等滲枸櫞酸鈉溶液+100ml血中n注意：輸入利用枸櫞酸鈉抗凝的血液時(shí)，速度不能太快，輸血量不超過(guò)1000ml。 抗血小板藥一、環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林二、血栓素A2合成酶抑制藥和

5、受體阻斷藥利多格雷特點(diǎn)：降低再栓塞、反復(fù)發(fā)作心絞痛、缺血性中風(fēng)以及防止新發(fā)缺血性疾病，優(yōu)于阿司匹林；不良反應(yīng)少，胃腸道反應(yīng)較且易耐受。三、磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫（潘生丁）雙嘧達(dá)莫（潘生?。?抑制血小板抑制血小板PDEPDE，激活腺苷活性，激活腺苷活性( (激活腺苷酸環(huán)化酶活性激活腺苷酸環(huán)化酶活性) )，增加細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP含量含量增強(qiáng)增強(qiáng)PGI2PGI2活性，并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成之活性，并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成之 增加內(nèi)源性增加內(nèi)源性PGPG的活性；的活性； 輕度抑制血小板輕度抑制血小板PGPG合成酶。合成酶。 主要用于：血栓栓塞性疾病，主要用于：血栓栓塞性疾病，人工心臟瓣

6、膜置換術(shù)后，防止人工心臟瓣膜置換術(shù)后，防止血栓形成，亦可用于預(yù)防動(dòng)脈血栓形成，亦可用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化早期病變。粥樣硬化早期病變?？寡“逅巒凝血酶原抑制藥水蛭素：以1：1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制酶活性，抑制纖維蛋白質(zhì)生成，亦可抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌?？煽诜?，體內(nèi)、體外均可抗凝。n阻礙血小板活化藥n噻氯匹定纖維蛋白溶解系統(tǒng)及藥物作用部位纖維蛋白溶解系統(tǒng)及藥物作用部位溶栓藥激活纖溶酶原轉(zhuǎn)激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)槔w溶抑制藥抑制纖維蛋白 解溶藥和抑制藥n第一代纖溶藥：鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）作用機(jī)制： SK與纖溶酶原形成復(fù)合物后激活纖溶酶原；UK直接激活纖溶酶原產(chǎn)生纖溶酶。用途：治療

7、血栓栓塞性疾病不良反應(yīng)：過(guò)量出血，過(guò)敏反應(yīng)，心律失常。n第二代纖溶藥：重組組織纖溶酶原激活因子(rt-PA)：激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物(scu-PA)。纖維蛋白溶解制藥：纖維蛋白溶解制藥：氨甲苯酸氨甲苯酸 竟?fàn)幮砸种评w維蛋白溶酶原激活因子，使之不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。主要于：纖維蛋白溶解癥出血、手術(shù)出血上消化道出血、組織器官出血等。 止血藥一、促凝血因子生成藥Vk 作用：促進(jìn)凝血因子、的活化， 參與凝血酶原的形成；Vk3有鎮(zhèn)痛作用。 用途：用于Vk缺乏引起的出血，如Vk吸收障礙， Vk供應(yīng)不足， Vk利用障礙。 用法： Vk1 、Vk2脂溶性需注射給藥， Vk3注射給藥 ，

8、Vk4口服給藥。二、促血小板增生藥酚磺乙胺（止血敏）三、抗纖維蛋白溶解藥氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸四、作用于血管的止血藥安絡(luò)血（安特諾新）抗貧血藥循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白量低于正常稱為貧血。臨床常見貧血為：缺鐵性貧血缺鐵性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血 營(yíng)養(yǎng)性巨幼貧、惡性貧血再生障礙性貧血再生障礙性貧血 缺鐵性貧血可用鐵劑，巨幼細(xì)胞性貧血可用葉酸和維缺鐵性貧血可用鐵劑，巨幼細(xì)胞性貧血可用葉酸和維生素生素B12治療。治療。 缺鐵性貧血缺鐵性貧血n鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會(huì)引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力

9、。 口服鐵劑一周，血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞即可上升，1014天達(dá)高峰，24周后血紅蛋白明顯增加。但達(dá)正常值常需13月。為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正常后尚需減半量繼續(xù)服藥23月。鐵的來(lái)源與代謝n 人體鐵主要來(lái)源于食物及紅細(xì)胞破壞釋放出的血紅蛋白鐵。n鐵主要由十二指腸吸收，胃和小腸也可少量吸收。Fe2+吸收后在銅藍(lán)蛋白的作用下氧化成Fe3+后，與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,Tf）結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織，在組織細(xì)胞內(nèi)Fe3+與Tf分離并被還原成Fe2+,血漿Tf將大部分鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓，用于合成Hb,小部分運(yùn)到組織細(xì)胞用于合成含鐵蛋白質(zhì)或儲(chǔ)存。n體內(nèi)鐵充足時(shí)，主要由排出體外或轉(zhuǎn)化為血紅素，鐵蛋白及含鐵

10、血黃素而代謝。正常情況下鐵的排泄量很少，主要由腎臟，糞便，及汗腺排出，一般每日約排泄0.51.0mg。對(duì)于女性，月經(jīng)可丟失大量的鐵，哺乳期鐵可隨乳汁排除。正常人每日鐵需要量正常人每日鐵需要量 每日平均吸收每日平均吸收 每日食物中需提供的每日食物中需提供的 人群人群 鐵量（鐵量（mg） 最低供鐵量（最低供鐵量（mg) 嬰兒嬰兒 1 10 兒童兒童 0.5 5 有月經(jīng)的婦女有月經(jīng)的婦女 2.0 20 孕婦孕婦 3.0 30 成年男子和絕經(jīng)婦女成年男子和絕經(jīng)婦女 1.0 10 硫酸亞鐵硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨、構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)

11、和右旋糖苷鐵和右旋糖苷鐵(iron dextran)等等體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 非血紅素非血紅素 吸收在小腸上段，主要再十二指腸。吸收在小腸上段，主要再十二指腸。n促吸收因素：促吸收因素：胃酸胃酸（促溶解）；（促溶解）；還原性物質(zhì)還原性物質(zhì)（ VcVc、半胱氨酸、果糖，促、半胱氨酸、果糖，促Fe+Fe+Fe+Fe+）n阻礙吸收：阻礙吸收：胃酸缺乏胃酸缺乏（抗酸藥等）；（抗酸藥等）；高鈣、磷食物，鞣酸高鈣、磷食物，鞣酸 （牛奶、茶促鐵沉淀）；（牛奶、茶促鐵沉淀）；四環(huán)素類四環(huán)素類：形成絡(luò)合物，不被吸收。：形成絡(luò)合物，不被吸收。n轉(zhuǎn)運(yùn)：Fe2+入血立刻氧化成Fe3+,與血漿1球蛋白結(jié)合,成為血漿鐵,可至

12、機(jī)體各部。n3 分布；肝、脾、骨等貯鐵組織中貯存(以鐵蛋白形成),在骨中可形成血紅蛋白,肌中形成肌紅蛋白。n 4 排泄：腸道,皮膚細(xì)胞的脫落為其主要排泄途徑。作用：作用：Fe+Fe+原卟啉原卟啉血紅素血紅素+ +珠蛋白珠蛋白血紅蛋白血紅蛋白應(yīng)用：應(yīng)用：缺鐵性貧血、兒童發(fā)育；妊娠；慢性失血治療效果顯著，缺鐵性貧血、兒童發(fā)育；妊娠；慢性失血治療效果顯著，半月半月改善癥狀，改善癥狀，1-31-3月血象正常，維持月血象正常，維持2-32-3月鞏固療效。月鞏固療效。 巨幼紅細(xì)胞性貧血-葉酸類葉酸葉酸 （folic acid） 廣泛存在動(dòng)、植物中，肝、綠色蔬菜含量高。葉酸缺乏：DNA，Rbc分裂增殖障礙，

13、Rbc巨大畸形巨幼紅細(xì)胞性貧血。需要量：50-200g/日；孕婦300-400g/日n吸收：小腸上段n作用：葉酸5甲基四氫葉酸（轉(zhuǎn)運(yùn)甲基給VB12）四氫葉酸,轉(zhuǎn)運(yùn)一碳基團(tuán)參與DNA合成。n用途：營(yíng)養(yǎng)性巨幼貧以葉酸為主，惡性貧血以葉酸為輔，由葉酸拮抗劑（氨甲蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶）引起的巨幼貧需用甲酰四氫葉酸鈣治療。 維生素B12 (VB12)維生素B12(vitamin B12)動(dòng)物內(nèi)臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物不含B12；腸道均叢少量合成，難吸收。需要量：1-2g/日；孕婦、哺乳期3g/日。 吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（內(nèi)因子）的保護(hù)，免遭破壞。外因子：肝臟中B12（占總量90%） 作用

14、：作用：作為輔酶，參與多種生化反應(yīng)。作為輔酶，參與多種生化反應(yīng)。n促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用 n缺乏缺乏B12B12四氫葉酸利用四氫葉酸利用，進(jìn)而，進(jìn)而DNADNA合成合成發(fā)生巨幼紅細(xì)胞發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。性貧血。n2 2維護(hù)神經(jīng)功能，參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，缺乏維護(hù)神經(jīng)功能，參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，缺乏B12B12影響影響神經(jīng)（中樞、外周）正常發(fā)育。神經(jīng)（中樞、外周）正常發(fā)育。紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO) 由腎臟近曲小管管周細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，肝臟也能少量合成。藥用為利用基因重組技術(shù)人工合成的重組紅細(xì)胞生成素。作用與紅系干細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，使

15、其增生和成熟，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，增強(qiáng)紅細(xì)胞的抗氧化能力，并促使網(wǎng)織細(xì)胞從骨髓中釋出。適應(yīng)證：慢性腎病引起的貧血，對(duì)尿毒癥血液透析所致的貧血療效顯著。注：嚴(yán)重再生障礙性貧血或骨髓發(fā)育不良病人，對(duì)藥物反應(yīng)極差。促白細(xì)胞增生藥n粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞集落刺激因子( G-CSF)非格司亭作用：主要刺激粒細(xì)胞集落形成單位，能促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋出；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化及吞噬功能。對(duì)巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞影響很小。 應(yīng)用應(yīng)用 ：自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏癥，對(duì)先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥也有效。乏癥，對(duì)先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥也有效。n 粒細(xì)胞粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ GM-CSF）沙格司亭應(yīng)用：骨髓移植、腫瘤化療、某些骨髓造血不良、再生障礙性貧血或艾滋病有關(guān)粒細(xì)胞缺乏