CTD格式內(nèi)容詳解

1、在在中試車間中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流工藝及流程程、采用、采用操作原理一致操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備的生產(chǎn)設(shè)備, ,且批量至且批量至少為少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所的條件下所進(jìn)行的放大研究批次進(jìn)行的放大研究批次在產(chǎn)品在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊(cè)前批準(zhǔn)注冊(cè)前, ,藥監(jiān)部門藥監(jiān)部門對(duì)企業(yè)在實(shí)際生對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)檢查動(dòng)態(tài)檢查時(shí)的批次時(shí)的批次（接近（接近商業(yè)批規(guī)模商業(yè)批規(guī)模）為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)為考察驗(yàn)證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性重現(xiàn)性與與可行性可行性, ,在在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次在在

2、申報(bào)注冊(cè)前申報(bào)注冊(cè)前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批）當(dāng)于中試批）工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于的擬用于上市銷售上市銷售的批次的批次產(chǎn)品在產(chǎn)品在有效期有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)藥品出廠檢驗(yàn)藥品出廠檢驗(yàn)批準(zhǔn)放行批準(zhǔn)放行時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)為保證為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合合理的限度范圍理的限度范圍內(nèi)，

3、或呈現(xiàn)內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布特定的分布，如，如含量、有關(guān)物質(zhì)含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的、固體制劑的溶出度溶出度、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、粒度分布、晶型晶型等等工藝過程中有工藝過程中有重大影響重大影響的步驟，比如原料藥的的步驟，比如原料藥的精制、純化精制、純化，固體制劑的，固體制劑的混合、制?；旌?、制粒等等參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的參數(shù)的變異影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過程中應(yīng)當(dāng)被，工藝過程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或嚴(yán)格監(jiān)測(cè)或控制控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度溫

4、度、濕度、壓力、攪拌速度等等系統(tǒng)論證藥品的系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等因素等因素保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果預(yù)定的結(jié)果保持藥品生產(chǎn)的保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過程所進(jìn)行的研究過程工藝過程中對(duì)工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體的中間體/終產(chǎn)物采用終產(chǎn)物采用相同的相同的工藝工藝進(jìn)行的進(jìn)行的重復(fù)操作重復(fù)操作適用于適用于中間體中間體/終產(chǎn)品終產(chǎn)品存在于藥品中的存在于藥品中的已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描述，包括分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)

5、、降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)等等企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上, ,制定的各單元操作的制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄生產(chǎn)用記錄模版模版, ,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白空白, ,須根據(jù)須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果實(shí)際操作結(jié)果進(jìn)行填寫進(jìn)行填寫工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證中需要，記錄中應(yīng)有中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量?jī)x器設(shè)備、投料量等等CTD （Common Technical Document）人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的通用技術(shù)文件）的通用技術(shù)文件2003年年7月月1日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行目的目的規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)，規(guī)

6、范注冊(cè)申請(qǐng)，統(tǒng)一技術(shù)格式統(tǒng)一技術(shù)格式要求，減少不必要的浪費(fèi)要求，減少不必要的浪費(fèi)CTD文件組成文件組成CTD文件由文件由五個(gè)模塊五個(gè)模塊組成，模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性是地區(qū)特異性的，模塊的，模塊2、3、4和和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的在各地區(qū)是統(tǒng)一的模塊模塊1：行政信息和法規(guī)信息：行政信息和法規(guī)信息模塊模塊2：CTD文件概述文件概述 模塊模塊3：質(zhì)量部分質(zhì)量部分模塊模塊4：非臨床研究報(bào)告：非臨床研究報(bào)告 模塊模塊5：臨床研究報(bào)告：臨床研究報(bào)告國(guó)產(chǎn)國(guó)產(chǎn)CTD 現(xiàn)狀現(xiàn)狀意義意義提高提高審評(píng)效率審評(píng)效率提升研發(fā)水平提升研發(fā)水平刺激國(guó)產(chǎn)制劑刺激國(guó)產(chǎn)制劑登陸歐美市場(chǎng)登陸歐美市場(chǎng)國(guó)食藥監(jiān)注國(guó)食藥監(jiān)注20103

7、87號(hào)號(hào) 以以仿制藥仿制藥（化（化3亦可視為仿制）為試點(diǎn)，以亦可視為仿制）為試點(diǎn)，以藥學(xué)資料藥學(xué)資料為抓手為抓手化化3化化6報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)部分報(bào)產(chǎn)資料藥學(xué)部分，按，按CTD格式格式申報(bào)，同時(shí)提交申報(bào)，同時(shí)提交eCTD其他類別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但其他類別及申報(bào)臨床資料暫不作要求，但絕不反對(duì)絕不反對(duì)相當(dāng)于模塊相當(dāng)于模塊2中的中的質(zhì)量綜述（質(zhì)量綜述（QOS）+模塊模塊3質(zhì)量模塊質(zhì)量模塊單獨(dú)按序單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)，逐步審評(píng)，逐步埋葬附件二埋葬附件二格式格式 沸點(diǎn)沸點(diǎn)/溶液溶液pH/分配系數(shù)分配系數(shù)/解離系數(shù)解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）多晶型、

8、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出品名類別來源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)II起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)IV反應(yīng)試劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)A催化劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鈉反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)鹽酸反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)乙腈溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)丙酮溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4+4 ，攪拌3050rpm，反應(yīng)時(shí)間45h?；磻?yīng)溫度1525 ，攪拌3050rpm，反應(yīng)時(shí)間79h精制過程溫度2030 ，攪拌3050rpm，加料速率50ml/min批號(hào)試

9、制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀10030120100301482g64.8%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、 97.9%0.80 %白色結(jié)晶性粉末10030220100304476g63.1%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末10030320100307495g65.9%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末100401201004085.0kg67.1%質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末100402201004115.1kg68.5%質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末100

10、403201004145.1kg67.9%質(zhì)量研究、加速/長(zhǎng)期試驗(yàn)98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源a工藝雜質(zhì)，源于起始原料b工藝雜質(zhì)，源于起始原料V中間產(chǎn)物乙腈CH3CN殘留溶劑丙酮CH3COCH3殘留溶劑重金屬無機(jī)雜質(zhì)檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀觀察法

11、白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法溶液的顏色與澄清度CP方法澄清無色澄清無色，如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的pHCP方法4.06.04.06.0鑒別HPLC與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì)HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金屬CP方法20ppm20ppm可見異物CP方法應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒CP方法3000個(gè)/g（10um); 300個(gè)/g（25um)6000個(gè)/g（10um); 600個(gè)/g（25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300個(gè)/g（25um)6000個(gè)/g（10um); 600個(gè)/g（2

12、5um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法（3.2.S.4.2項(xiàng)下k）0.10EU/mg10um); 300個(gè)/g（25um)6000個(gè)/g（10um); 600個(gè)/g（25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300個(gè)/g（25um)6000個(gè)/g（10um); 600個(gè)/g（25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法（3.2.P.5.2項(xiàng)下i）0.10EU/mg0.10EU/mg無菌CP方法（3.2.P.5.2項(xiàng)下j）應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定裝量差異CP方法（3.2.P.5.2項(xiàng)下k） 5% 10%含量HPLC （3.2.P.5.2項(xiàng)下l）95.0%（無水物計(jì)），標(biāo)示量的95%105%（平均裝量計(jì)）HPL

13、C法， 93.0%（無水物計(jì)），標(biāo)示量的90%110%（平均裝量計(jì)）項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性專屬性試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，用強(qiáng)光照射、高溫、高濕、強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解、雙氧水氧化的方法進(jìn)行加速破壞，所采用的檢測(cè)方法能保證各條件下的降解產(chǎn)物與主成分很好的分離檢測(cè)限2ng（頭孢和稀泥，S/N3）項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50250ug/mL 溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對(duì)穩(wěn)定耐受性色譜柱型號(hào)不同、柱溫、流動(dòng)相組成、流速等有小的變動(dòng)，測(cè)定方法依然有效雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)a原料藥懸而未決b原料藥懸而未決V原料藥懸而

14、未決。批號(hào)100501100502100503規(guī)格0.1g0.1g0.1g原料藥來源及批號(hào)本公司，100403本公司,100403本公司,100403生產(chǎn)日期201005082010051120100514生產(chǎn)地點(diǎn)中試車間中試車間中試車間批量2萬瓶2萬瓶2萬瓶?jī)?nèi)包裝管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞，影響因素試驗(yàn)時(shí)去掉膠塞管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫6010天性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法相同高濕25，RH90% 5%10天光照4500lx500lx10天結(jié)論影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫高濕及強(qiáng)光照射對(duì)產(chǎn)品

15、質(zhì)量有一定的影響，本品應(yīng)密封、在涼暗干燥處保存。容器密封性試驗(yàn)加速試驗(yàn)402、RH755% 6個(gè)月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、無菌、含量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法相同長(zhǎng)期試驗(yàn)252、RH6010% 36個(gè)月302、RH655%未做？結(jié)論1、加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)總體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，含量呈下降趨勢(shì)2、長(zhǎng)期試驗(yàn)012月考察期間，總雜質(zhì)最大為1.2%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)，含量略有下降，其他考察項(xiàng)目均符合規(guī)定3、有效期暫定12個(gè)月，待長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)束后，確定最終有效期項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果與0.9%氯化鈉配伍室溫8h溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量略穩(wěn)定與

16、5%葡萄糖配伍室溫8h溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量略穩(wěn)定擬定內(nèi)包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞擬定貯藏條件密封，在涼暗干燥處保存擬定有效期暫定12個(gè)月對(duì)說明書中有關(guān)內(nèi)容的提示配好的輸液應(yīng)在8h內(nèi)用完外推效期當(dāng)局不批考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500LX（天）高溫試驗(yàn)60 （天）高濕試驗(yàn)60 （天）051005100510性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%-總雜質(zhì)2.0%-含量90.0%-110%-考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)

17、晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末總雜質(zhì)2.0%-無菌符合規(guī)定符合規(guī)定-符合規(guī)定符合規(guī)定含量90.0%-110.0%-考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末總雜質(zhì)2.0%-無菌符合規(guī)定符合規(guī)定-符合規(guī)定符合規(guī)定含量90.0%-110.0%-考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末總雜質(zhì)2.0%-無菌符合規(guī)定符合規(guī)定-符合規(guī)定符合規(guī)定含量90.0%-110.0%-考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？總雜質(zhì)2.0%