年產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥

1、藥物化學與制藥工藝課程設計 第四組葛倩倩 耿 爽何從發(fā)table of contents related documents一、pregabalin的藥品簡介的藥品簡介四、pregabalin的的藥代動力學及生化藥代動力學及生化機制機制 二二、普瑞巴林的普瑞巴林的研研究究歷歷史及前景史及前景三、pregabalin的藥理藥效的藥理藥效 一普瑞巴林藥品簡介一普瑞巴林藥品簡介edit your company slogan名名稱稱化化學結(jié)構(gòu)學結(jié)構(gòu)分子式分子式分子量分子量中文名：普瑞巴林英文名：pregabalinc8h17no2 159.23 二二、藥品研究歷史、藥品研究歷史2004年7月2004

2、年12月2004年年6月月pfizer【2】公司公司開發(fā)開發(fā)的的2004年年7月已月已獲歐獲歐盟批準用于管理外周神盟批準用于管理外周神經(jīng)經(jīng)病性疼痛及用作部分病性疼痛及用作部分癲癰發(fā)癲癰發(fā)作治作治療療的附加的附加療療法法藥藥物物 2007年年6月月pgb還還被美被美國國fda批準批準成成為為首首個個治治療纖維療纖維肌痛肌痛綜綜合征的合征的藥藥物物,并并有望被有望被批準用于治批準用于治療療廣焦廣焦慮慮癥癥 于于2004年年12月底月底在美獲得了批準，在美獲得了批準，用于緩解糖尿病性用于緩解糖尿病性外周神經(jīng)病相關(guān)神外周神經(jīng)病相關(guān)神經(jīng)病性疼痛和帶狀經(jīng)病性疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛皰疹后神經(jīng)痛 二二、藥品研

3、究前景、藥品研究前景前景前景1.實驗發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可實驗發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以和細胞的加巴噴丁結(jié)以和細胞的加巴噴丁結(jié)合位點結(jié)合，但是否是合位點結(jié)合，但是否是和加巴噴丁類似的作用和加巴噴丁類似的作用機理和不得而知。機理和不得而知。2.臨床前研究發(fā)現(xiàn)普瑞臨床前研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的抗痙攣特性和加巴林的抗痙攣特性和加巴噴丁類似，但活更強巴噴丁類似，但活更強3.一項一項ii期臨床試驗發(fā)期臨床試驗發(fā)現(xiàn)普瑞巴林對頑固性局現(xiàn)普瑞巴林對頑固性局灶性癲癇仍有抗痙攣作灶性癲癇仍有抗痙攣作用用 一旦一旦這這些些藥藥理理作用機制作用機制研研究究清清楚有巨大的楚有巨大的商商業(yè)業(yè)前景前景三.普瑞巴林的藥藥理作用 三三.藥效藥效治療疼

4、痛治療疼痛 能夠緩解皰疹后疼能夠緩解皰疹后疼 edit your company slogan 藥藥 效效 作為作為部分部分性癲性癲癇發(fā)癇發(fā)作的作的輔助輔助治療治療 用于用于廣泛廣泛性焦性焦慮障慮障礙癥礙癥的治的治療療 四.藥藥代動動力學學四.普瑞巴林的生化機制 gb是神是神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) gaba 的一的一種類種類似物似物, 但但對對 gaba 受體無受體無藥藥理活性理活性, 具有具有脂溶性脂溶性, 能透能透過過血血腦屏腦屏障。在神障。在神經(jīng)遞質(zhì)傳遞過經(jīng)遞質(zhì)傳遞過程中程中, 隨隨 ca2+突突觸觸前前釋釋放增加放增加, 神神經(jīng)遞質(zhì)釋經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。其作用機制是通放增加。其作用機制是通過過抑制抑

5、制 cns 電壓電壓依依賴賴性性鈣鈣通道的一通道的一種種 2- 亞亞基蛋白基蛋白,減減少神少神經(jīng)經(jīng)末梢的去末梢的去極極化化, 減減少少 ca2+內(nèi)內(nèi)流流, 從從而而減減少谷少谷氨氨酸酸鹽鹽、 去甲去甲腎腎上腺素、上腺素、 p 物物質(zhì)質(zhì)和降和降鈣鈣素基因相素基因相關(guān)肽關(guān)肽( calcitonin gene?retated peptide, cgrp) 等等興奮興奮性神性神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì)的的釋釋放。放。這這很可能就是很可能就是 pgb 能能夠夠抗抗驚驚厥、厥、 鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛、痛、 抗焦抗焦慮慮的作用機理的作用機理, 但但還還有待于有待于進進一步的一步的證實證實。即使超大量地服。即使超大量地服用用 pgb

6、也不也不會會危及患者的生命安全危及患者的生命安全, 因因為該藥為該藥不不會會完全阻完全阻滯滯 ca2+通道通道, 導導致谷致谷氨氨酸酸鹽鹽、 去甲去甲腎腎上腺素、上腺素、 p 物物質(zhì)質(zhì)和和cgrp 等等興奮興奮性神性神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì)的的釋釋放停放停止。止。2-亞亞基蛋白在基蛋白在 pgb 的的藥藥理作用中十分重要。如果理作用中十分重要。如果給給2- 1 型蛋白型蛋白變異變異的的癲癲大鼠服用大鼠服用 pgb, 其其療療效明效明顯顯降低。本品降低。本品雖與雖與加巴加巴噴噴丁丁類類似似, 都是都是 gaba 的的 3 位位烷烷基取代物基取代物, 但不但不論論在在動動物模型或者物模型或者臨臨床床試驗試驗

7、中都中都較較后者后者療療效效高高, 其原因很可能就是其原因很可能就是 pgb 與與2-蛋白蛋白結(jié)結(jié)合率合率較較后者高。后者高。部分gmp要求gmp要求要求潔凈度要求設備設備非潔凈室非潔凈室人員數(shù)人員數(shù)量和質(zhì)量和質(zhì)量應控量應控制制潔凈室與非潔凈室與非潔凈室間應潔凈室間應設有緩沖設設有緩沖設施施潔凈室潔凈室不得不得設置設置地漏地漏傳輸設傳輸設備不得備不得穿越低穿越低潔凈區(qū)潔凈區(qū)設備表設備表明平整明平整光滑光滑使用使用已滅已滅菌衛(wèi)菌衛(wèi)生工生工具具設置設置空氣空氣循環(huán)循環(huán)系統(tǒng)系統(tǒng)設備需設備需定期維定期維修和保修和保養(yǎng)養(yǎng)設計設計要求合成途徑合成途徑原輔料原輔料中間體中間體三廢三廢反應條件反應條件4. 反

8、應條件易控制，設備要求不苛刻5. “三廢”少且易處理1.化學合成途徑簡易 2.需要的原輔材料少而易得 3.中間體易純化，質(zhì)量可控 總體效果：收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好 。 設計過程設計過程1.選選合成合成路線路線制備制備方法方法物料物料衡算衡算能量能量衡算衡算 合成路線的選擇合成路線的選擇合成合成路線路線 t路線路線1:降麻黃堿法降麻黃堿法 路線路線5：異戊醛與丙二酸合成法：異戊醛與丙二酸合成法 路線路線7:組員合力編寫的組員合力編寫的路線路線2：亮氨酸法：亮氨酸法 路線路線3：異戊醛和氰基：異戊醛和氰基乙酸乙酯合成法乙酸乙酯合成法 路線路線4：丙二酸二乙：丙二酸二乙酯和異戊醛合成法酯和

9、異戊醛合成法 路線路線6:以亞磷酸三乙酯和氯乙酸乙以亞磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯為原料酯為原料,經(jīng)經(jīng)arbuzov ，wittig-horner ，michael等等反應合成反應合成 路線路線8:組員合力編寫的組員合力編寫的路線的確定路線的確定edit your company slogan1.路線路線1降麻黃堿法及路線降麻黃堿法及路線2亮氨酸法，亮氨酸法，為不對稱制備法，路線長，條件苛刻，成為不對稱制備法，路線長，條件苛刻，成本高，不適合用于擴大生產(chǎn)本高，不適合用于擴大生產(chǎn) 最最終選終選定定路路線線62.路線路線4丙二酸二乙酯和異戊醛，需要用到丙二酸二乙酯和異戊醛，需要用到劇毒的氰化鉀，生產(chǎn)過程

10、對人不安全，殘劇毒的氰化鉀，生產(chǎn)過程對人不安全，殘渣濾液易于對環(huán)境造成污染；另外氫化壓渣濾液易于對環(huán)境造成污染；另外氫化壓力較高，也造成生產(chǎn)過程不安全且也對設力較高，也造成生產(chǎn)過程不安全且也對設備的要求較高，生產(chǎn)成本也高備的要求較高，生產(chǎn)成本也高 3.路線路線3異戊醛和氰基乙酸乙酯合法，條件異戊醛和氰基乙酸乙酯合法，條件溫和，成本較小，但原料氰基乙酸乙酯不易溫和，成本較小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中間體單酰胺拆分時使用大量氯仿得，而且中間體單酰胺拆分時使用大量氯仿,生成的有機鹽難以處理生成的有機鹽難以處理 4.路線路線5異戊醛與丙二酸合成法以醋酸為異戊醛與丙二酸合成法以醋酸為溶劑進行還原

11、溶劑進行還原,再經(jīng)鹽酸回流和離子交換樹再經(jīng)鹽酸回流和離子交換樹脂兩步處理得到路線脂兩步處理得到路線6中的中的5,操作過于繁操作過于繁瑣瑣 5.路線路線7與路線與路線8是自己編寫的不但路線過于是自己編寫的不但路線過于繁瑣過于長，而且沒有經(jīng)過試驗的驗證。而繁瑣過于長，而且沒有經(jīng)過試驗的驗證。而最終的路線最終的路線6條件溫和條件溫和,路線短，原料易得易路線短，原料易得易制，無有毒物質(zhì)原料與生成物，經(jīng)濟環(huán)保，制，無有毒物質(zhì)原料與生成物，經(jīng)濟環(huán)保，適于放大生產(chǎn)。適于放大生產(chǎn)。 最優(yōu)優(yōu)路線線p(och3)3cloc2h5ooc2h5o(c2h5o)2ponahchoooc2h5ch3no2/tmgc2h5

12、oonh2hoo(s)-(+)-mandelic acidno2h2,pd-cch3ohnhohoonh2(5)(4)(2)(3)(6)制備流程圖制備流程圖step1step2step3step4.二乙二乙氧氧基基膦酰膦?；宜嵋乙宜嵋阴ヵ? 2) 的的制制備備 5-甲基甲基-2-己己烯烯酸乙酸乙酯酯( 3) 的制的制備備 3-硝甲基硝甲基-5-甲基己酸乙甲基己酸乙酯酯( 4) 的制的制備備 ( )-3-氨氨甲基甲基-5-甲基己酸甲基己酸( 5) 的制的制備備 step5合成普瑞巴林合成普瑞巴林 制備備方法pregabalin的生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝流程 亞磷酸 三乙酯氯乙酸乙酯125,反應0.5h至160反應8h無 水 四 氫呋喃氫 鈉冰冷卻至035反應0.5h冰浴冷卻至0 微黃色 液體 放 置20min 異戊醛 冷卻至 室溫， 合并有 機層無色液體 冷卻，減 壓濃縮 3 5 反 應0.5h提取 水，乙酸乙酯 干燥 無 水 硫酸鎂過 濾 濃縮蒸餾化合物硝基甲烷tmg60攪拌24h冷卻至室溫提取干 燥有機層無色液體甲醇溶解室溫常壓氫化8hpd-c 過濾甲醇 洗滌 抽濾 重結(jié)晶體積分數(shù)80%乙醇1moll-1鹽酸，乙酸乙酯合 并有機層水洗滌無水硫酸鎂過濾濃縮，減壓蒸餾減 壓 濃 縮至干濾液白色粉末工藝藝流程化合物(s)-(+)-