干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀分析.doc

1、。干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀分析（僅供參考）時間：2016年 3月 4日精選資料，歡迎下載。目錄引言 .11.骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)軟骨損傷機(jī)制 .12.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究 .22.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀 .22.2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對骨關(guān)節(jié)炎的作用及途徑的研究進(jìn)展.23.小結(jié) .3參考文獻(xiàn).3精選資料，歡迎下載。引言骨性關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis ， OA)又稱為骨關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎。 OA 是以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病，發(fā)病原因迄今仍未明了。既往認(rèn)為 OA 的主要病理變化發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨，但最新的研究表明，關(guān)節(jié)的所有組織包括滑

2、膜、軟骨、軟骨下骨等均參與這一病理過程，且各因素之間具有內(nèi)在相關(guān)性，其病理生理是軟骨退變、滑膜炎癥、機(jī)械應(yīng)力、免疫、炎癥、基因調(diào)控、營養(yǎng)缺失等多重因素聯(lián)合作用的結(jié)果?，F(xiàn)仍沒有一種有效的途徑來改善或是逆轉(zhuǎn) OA的病理過程，目前臨床上所用藥物僅能夠在一定范圍和程度上改善癥狀延緩病情進(jìn)展，卻不能對其有效根治，后期關(guān)節(jié)變形只能借助外科手術(shù)矯正1。干細(xì)胞 (stem cell)是一類具有自我復(fù)制自我更新能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下 ，可以 分化 成多種 功能 細(xì)胞 。 骨髓 間充質(zhì) 干細(xì)胞 (Bone marrow mesenchymal cell ,BMSCs) 主要存在于全身結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，

3、以骨髓組織中含量最多，胎兒臍血中亦可分離到。它在成體容易分離，體外具有強(qiáng)大的增殖能力和多分化潛能，在不同條件下能向骨，軟骨、脂肪、神經(jīng)、心肌、骨骼肌等多方向分化，因此成為組織工程的種子細(xì)胞 2。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， BMSCs也具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，能通過細(xì)胞間相互作用和多種因子的分泌來調(diào)節(jié)局部環(huán)境和活化內(nèi)源性祖細(xì)胞，從而發(fā)揮修復(fù)受損組織的作用，這些特性使 BMSCs成為治療骨性關(guān)節(jié)炎理想的種子細(xì)胞 3,4 。本文就過去十幾年間 BMSCs 作為種子細(xì)胞通過組織工程和利用其抗炎、抗免疫的特性治療骨性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展作一綜述。1. 骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)軟骨損傷機(jī)制骨關(guān)節(jié)炎是機(jī)械性和生物性因素相互作

4、用，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨正常進(jìn)行的合成與降解失去平衡的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)無論原發(fā)性還是繼發(fā)性的骨關(guān)節(jié)炎，其最終的病理發(fā)展都指向了關(guān)節(jié)軟骨的損傷，也就是說骨性關(guān)節(jié)炎最主要表現(xiàn)，是關(guān)節(jié)軟骨的改變。正常關(guān)節(jié)軟骨中包含大量含水的細(xì)胞基質(zhì)，它由稀疏分布的軟骨細(xì)胞合成并維持。骨關(guān)節(jié)炎中所觀察到的經(jīng)典關(guān)節(jié)軟骨喪失可以從局灶性病變開始，最早出現(xiàn)在關(guān)節(jié)軟骨表面。這些損傷逐漸擴(kuò)展累及特定的關(guān)節(jié)間室，由于負(fù)荷的變化導(dǎo)致其他關(guān)節(jié)表面的改變。軟骨退變首先以纖維化的形式出現(xiàn)在關(guān)節(jié)面。裂縫最初與關(guān)節(jié)面平行，然后垂直穿透損傷的關(guān)節(jié)軟骨，最后抵達(dá)軟骨下骨。早期在裂縫周圍觀察到細(xì)胞增殖，不過局限于表淺位置。這些細(xì)胞中

5、有許多已經(jīng)變的肥大?？梢杂^察到從表面開始的軟骨厚度逐漸減少5,6,7。治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵是要阻止這一進(jìn)程的發(fā)展，并使受損軟骨細(xì)胞得到修復(fù)。精選資料，歡迎下載。2. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，已經(jīng)被認(rèn)為是組織工程及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有廣泛運(yùn)用前景的種子細(xì)胞，是一種多能成體干細(xì)胞。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可體外被誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。許多體內(nèi)研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移到損傷處，參與損傷組織的修復(fù)。 Sasaki 等學(xué)者通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過分化為各種皮膚細(xì)胞修復(fù)皮膚缺損； Beeres 等

6、8 利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成功修復(fù)心肌細(xì)胞傳導(dǎo)阻滯。 Giannoni 等 9 發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以再生修復(fù)山羊長骨缺損。干細(xì)胞修復(fù)組織缺損方面的研究已經(jīng)取得了豐碩的成果，現(xiàn)階段有學(xué)者采用軟骨細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)，既利于成熟軟骨細(xì)胞形成的微環(huán)境、分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化，同時骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞增殖和合成基質(zhì)，防治體外軟骨細(xì)胞去分化。2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對骨關(guān)節(jié)炎的作用及途徑的研究進(jìn)展通過采用軟骨細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)，來促進(jìn)退變軟骨細(xì)胞的恢復(fù)和新生軟骨細(xì)胞的生成，以此來達(dá)到治療骨關(guān)節(jié)炎的目的。共同培養(yǎng)的好處有兩點(diǎn)，一是利于成熟軟骨

7、細(xì)胞形成的微環(huán)境、分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化，二是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子又促進(jìn)了細(xì)胞增殖和合成基質(zhì)，以此來防治體外軟骨細(xì)胞去分化。Rollin 等發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比正常人更多地表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子的受體。還發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者比骨質(zhì)疏松患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對趨化因子的反應(yīng)更強(qiáng) , 這表明骨關(guān)節(jié)炎患者的退變軟骨可以擁有更多的趨化信號，以此來增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化，而這正是缺損組織的修復(fù)所需要的。但是，也有不同觀點(diǎn)。Murphy 等發(fā)現(xiàn)，來源于嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化能力和成軟骨分化能力，正常人明顯

8、下降 10。有學(xué)者對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的體外向軟骨細(xì)胞分化能力進(jìn)行研究。Hegewaid等 11 利用馬的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，將其與轉(zhuǎn)化生長因子1，透明質(zhì)酸、自體滑膜液共培養(yǎng)。成功誘導(dǎo)為軟骨細(xì)胞。Wan 等 12 用人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)離心使細(xì)胞聚集，與地塞米松和轉(zhuǎn)化生長因子1 共培養(yǎng)，同樣使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞獲得成功。這些實(shí)驗(yàn)提示我們，由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化是一個復(fù)雜的多因子參與的聯(lián)合反應(yīng)。關(guān)于動物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)，文獻(xiàn)報道較多，文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)均采用了兔作為實(shí)驗(yàn)對象。國外學(xué)者 Madry 等 13 將胰島素樣生長因子 1 和成纖維細(xì)胞性長因子2 用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到 NIH3T3 細(xì)胞中，

9、再將轉(zhuǎn)然后細(xì)胞植入兔股骨滑車凹陷骨軟骨缺損處，3 周后實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示此基因加速了軟骨的修復(fù)。Mason 等 14 將骨形成蛋白7 用病毒轉(zhuǎn)染到兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，再將轉(zhuǎn)然后細(xì)胞植入到兔膝關(guān)節(jié)軟骨缺損處，8周后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，有新的骨和軟骨再生。精選資料，歡迎下載。關(guān)于人體在體實(shí)驗(yàn)，相關(guān)文獻(xiàn)報道的比較少，Wakitani等 15 利用患者骨髓的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，在混合膠原凝膠后，植入到膝關(guān)節(jié)軟骨缺損處，經(jīng)過42 周的治療后，觀察到軟骨缺損處，有透明質(zhì)酸軟骨樣組織生成，其組織學(xué)評分和關(guān)節(jié)鏡檢查也有明顯改善。3. 小結(jié)由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過組織工程能夠修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損，以及最近發(fā)現(xiàn)其有營養(yǎng)、抗炎、抗

10、免疫特性，可以以直接細(xì)胞療法治療骨性關(guān)節(jié)炎，使其成為研究的熱點(diǎn)。但骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究，仍主要處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究階段，對于人體在體的實(shí)驗(yàn)依然比較少，有很多問題還需要進(jìn)一步研究16。首先，如何調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化的轉(zhuǎn)錄因子之間相互影響機(jī)制目前尚未完全明確，現(xiàn)階段研究表明影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化方向需要多轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控，而不是由單一因素刺激完成。其次，因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎的發(fā)生機(jī)制是多因素的，對于軟骨細(xì)胞的修復(fù)對于骨關(guān)節(jié)炎的治療有多大改善，是能夠?qū)⒁寻l(fā)生的骨關(guān)節(jié)炎逆轉(zhuǎn)性的恢復(fù)到發(fā)病以前，還是能夠阻止其進(jìn)一步發(fā)展，抑或只是起到預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎損傷的作用？這些問題都需要進(jìn)行大范圍的人體在體試

11、驗(yàn)才能得出結(jié)論。相信隨著研究的深入，對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的了解將更為全面和深刻，不久的將來，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞將被廣泛應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療。參考文獻(xiàn)1. 朱興陽 , 黃永明 , 徐偉龍 , 等 . 間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展 J. 廣東醫(yī)學(xué) , 2013, 34(18):2888-2891.2.Wakitani S, Imoto K, Yamamoto T, et al. Human autologous culture expandedbonemarrowmesenchymalcelltransplantationforrepairofcartilagedefectsinosteoa

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