神經(jīng)重癥病人顱內(nèi)感染的診治進(jìn)展

1、神經(jīng)重癥病人顱內(nèi)感染的診治進(jìn)展神經(jīng)重癥病人包含重型顱腦損傷、重癥腦出血、大面積腦梗死、大型腫瘤術(shù)后等神經(jīng)內(nèi)外科危重癥病人。這些病人腦組織受損嚴(yán)重，腦功能較差，意識(shí)障礙，全身多臟器功能不全，長(zhǎng)期臥床，抵抗力降低，極易發(fā)生或合并顱內(nèi)感染，加重原發(fā)病損傷，降低病人預(yù)后，增加神經(jīng)危重癥病人的致殘率和死亡率，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染歸因病死率可高達(dá)15%30%，病人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)外科開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染主要包括腦膜炎、腦室炎、硬膜下膿腫和腦膿腫等。開(kāi)顱術(shù)后感染率約為0.3%8.9%。有文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后感染率高達(dá)30%80%；污染手術(shù)，包括開(kāi)放性顱骨骨折、頭皮裂傷等，術(shù)后感染率為10%25%；清潔-污

2、染手術(shù)，術(shù)后感染率為6.8%15.0%；清潔手術(shù)感染率為2.6%5.0%。2篇國(guó)內(nèi)單中心大宗回顧性病例研究顯示神經(jīng)外科開(kāi)顱術(shù)后顱內(nèi)感染（post-operativecentralnervoussysteminfection，PCNSI）率分別為7.4%和8.6%。顱內(nèi)感染常見(jiàn)致病菌為革蘭陽(yáng)性葡萄球菌（金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌、MASA）、鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)少見(jiàn)有單獨(dú)報(bào)道神經(jīng)重癥病人顱內(nèi)感染的流行病學(xué)情況。重癥監(jiān)護(hù)病房的神經(jīng)重癥病人病情危重、抵抗力低，耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)高。由臨床經(jīng)驗(yàn)可推測(cè)，神經(jīng)重癥病人顱內(nèi)感染發(fā)生率較常規(guī)擇期開(kāi)顱手術(shù)可能

3、會(huì)高一些。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)重癥監(jiān)護(hù)病房開(kāi)顱術(shù)后病人顱內(nèi)感染的調(diào)查顯示160例病人中有12例發(fā)生顱內(nèi)感染，感染率為7.5%。國(guó)外一篇單中心大宗病例報(bào)道顯示神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室（neurosurgeryintensivecareunit，NICU）中，院內(nèi)感染發(fā)生率為3.65%，其中分流感染和獲得性腦膜炎感染率約0.85%。一項(xiàng)德國(guó)海德堡大學(xué)附屬醫(yī)院NICU院內(nèi)感染的統(tǒng)計(jì)報(bào)道顯示，NICU中醫(yī)院感染腦膜炎（0.4%）和腦室炎（0.8%）約占1.2%。1.高危因素正常情況下，腦組織受頭皮、顱骨、硬腦膜、血腦屏障等多重保護(hù)，血腦屏障可限制大分子物質(zhì)通過(guò)，故正常情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染率低。但腦脊液缺少補(bǔ)體及抗體I

4、gM，吞噬細(xì)胞較少，顱腦外傷或手術(shù)等導(dǎo)致屏障破壞后一旦細(xì)菌侵入，加之腦脊液是良好培養(yǎng)基適于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，使得顱內(nèi)感染控制較難。顱內(nèi)感染常見(jiàn)高危因素包括：高齡、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、多次手術(shù)、腦脊液漏、開(kāi)放性傷口、糖皮質(zhì)激素、糖尿病或應(yīng)激性高血糖、大量失血、腦室引流管或腰穿引流管放置時(shí)間大于72h、機(jī)械通氣、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等。神經(jīng)重癥病人病情危重，長(zhǎng)期臥床，抵抗力、免疫力低下，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素致菌群失調(diào)，肺部或腸道耐藥菌感染，致使病人在手術(shù)、傷口換藥、腰椎穿刺等操作中感染風(fēng)險(xiǎn)增加。2.診斷顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)分為病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)中國(guó)神經(jīng)外科重癥病人感染診治專家共識(shí)（2017）所列標(biāo)準(zhǔn)。2.1腦脊

5、液病原學(xué)及相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于確診細(xì)菌性顱內(nèi)感染亦具有重要意義：腰椎穿刺腦脊液檢查對(duì)于顱內(nèi)感染診斷和治療有重要意義，包括一般性狀、腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)等。腦脊液細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白并不是可靠的感染診斷指標(biāo)，腦脊液細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白正常不能除外感染存在，腦脊液革蘭染色陰性亦不能除外感染存在，尤其是在已使用抗生素治療者（弱，中級(jí)推薦）。腦脊液、膿液、分泌物或組織標(biāo)本、分流導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性是確定診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)，高級(jí)推薦）。應(yīng)盡量在應(yīng)用抗生素前留取腦脊液送培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)。腦脊液分流或外引流的病人，若初次培養(yǎng)陰性，應(yīng)至少10天內(nèi)再次送檢標(biāo)本。腦脊液培養(yǎng)陰性者可進(jìn)行分子生物學(xué)檢查查找

6、病原。文獻(xiàn)報(bào)道提高腦脊液涂片及培養(yǎng)陽(yáng)性率的方法有差速離心后鏡檢、集菌預(yù)處理、振蕩培養(yǎng)法等。2.2有助于輔助診斷的生物化學(xué)標(biāo)志物之研究進(jìn)展：除了腦脊液病原學(xué)檢測(cè)外，腦脊液生物化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于診斷顱內(nèi)感染也有重要意義。（1）腦脊液乳酸：腦脊液乳酸升高對(duì)于診斷顱內(nèi)感染有一定價(jià)值。腦脊液中乳酸濃度大于3.54.2mmol/L常見(jiàn)于細(xì)菌性腦膜炎，有薈萃分析報(bào)道顯示腦脊液乳酸升高比腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖、蛋白在區(qū)別細(xì)菌性炎癥和無(wú)菌性炎癥方面更有優(yōu)勢(shì)，也是臨床上鑒別細(xì)菌性感染和病毒性感染的常用生化指標(biāo)之一。腦脊液乳酸升高結(jié)合血清PCT的模型分析可以非常高概率地確診細(xì)菌性腦膜炎。2017美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)臨床

7、實(shí)踐指南也指出，腦脊液乳酸升高和（或）腦脊液降鈣素原（proealcitonin，PCT）升高有助于診斷醫(yī)療相關(guān)的細(xì)菌性腦膜炎和腦室炎（弱，中級(jí)推薦）。美國(guó)臨床神經(jīng)醫(yī)學(xué)（HCN）手冊(cè)細(xì)菌性腦室炎章節(jié)則推薦，對(duì)于腦脊液乳酸濃度4.0mmol/L的神經(jīng)外科術(shù)后病人均應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。（2）降鈣素原（PCT）：血漿PCT檢測(cè)在評(píng)估病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和區(qū)別細(xì)菌性及病毒性腦膜炎感染方面有益，而腦脊液PCT檢測(cè)對(duì)于診斷顱內(nèi)感染和判斷治療效果方面的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。（3）腦脊液蛋白：肝素結(jié)合蛋白（heparin-bindingprotein，HBP）是多形核中性粒細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶一種，具有顯著的殺

8、菌活性、趨化特性以及炎癥調(diào)節(jié)作用。腦脊液中HBP是較理想的輔助診斷細(xì)菌性顱內(nèi)感染的指標(biāo)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，腦脊液HBP20mg/ml診斷細(xì)菌性腦膜炎的靈敏度達(dá)100%，特異度達(dá)99.2%。HBP對(duì)于鑒別細(xì)菌性顱內(nèi)感染與非細(xì)菌性顱內(nèi)感染具有重要意義，升高幅度與感染的嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后相關(guān)。無(wú)創(chuàng)方法檢測(cè)血清HBP也可以作為急性細(xì)菌性腦膜炎的理想潛在標(biāo)志物，即使對(duì)于治療過(guò)的病人也有鑒別診斷意義。對(duì)于危重的腦膜炎病人，推薦進(jìn)一步研究并密切監(jiān)測(cè)HBP血漿水平，有望替代目前臨床常用的反復(fù)腰椎穿刺監(jiān)測(cè)細(xì)菌性腦膜炎的病情變化。（4）處于實(shí)驗(yàn)研究的其他標(biāo)志物還包括腦脊液酶學(xué)、免疫學(xué)標(biāo)志物以及腦脊液細(xì)胞因子等，

9、對(duì)于顱內(nèi)感染病原菌鑒別有輔助價(jià)值，但因特異性不高、檢測(cè)繁瑣、性價(jià)比不高等原因距離臨床實(shí)際應(yīng)用尚遠(yuǎn)。3.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特殊的解剖及病理生理特點(diǎn)：存在血腦屏障和缺乏淋巴系統(tǒng)。顱內(nèi)感染時(shí)，宜選用容易通過(guò)血腦屏障以及在腦脊液中易達(dá)到有效殺菌濃度的抗生素。最新的中國(guó)專家共識(shí)推薦的治療原則有如下幾點(diǎn)：（1）懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，及早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，后可根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案；（2）首先選擇容易透過(guò)血腦屏障的抗菌藥物治療，藥物治療推薦采用靜脈途徑；（3）說(shuō)明書允許的最大藥物劑量及可能的長(zhǎng)療程治療；（4）經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療72小時(shí)療效不佳者考慮調(diào)整治療方案。神經(jīng)重癥病人顱內(nèi)感染的治療有以下

10、幾個(gè)方面。3.1病原學(xué)治療：神經(jīng)重癥病人若懷疑顱內(nèi)感染，應(yīng)立即進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，及早進(jìn)行抗菌藥物治療與病人的良好預(yù)后有正相關(guān)性。經(jīng)驗(yàn)性治療藥物選擇方案詳見(jiàn)中國(guó)專家共識(shí)內(nèi)容。抗菌藥物選擇可先覆蓋革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌。革蘭陽(yáng)性菌：常見(jiàn)為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等。細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)低時(shí)選擇萘夫西林或苯唑西林。耐藥風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌），首先選擇萬(wàn)古霉素，次選利奈唑胺。萬(wàn)古霉素，可局部用藥以增加藥物有效濃度。革蘭陰性菌：常見(jiàn)為鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、碳青霉烯耐藥腸桿菌屬等。革蘭陰性菌的抗感染治療首選三代頭孢菌素；若為廣

11、泛耐藥革蘭陰性菌感染則首選藥物為美羅培南，有易穿透血腦屏障、對(duì)中樞及腎毒性低等優(yōu)點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南靜脈1gq6h和2gq8h的給藥方案比靜脈1gq8h給藥方案腦脊液滲透程度更高，較高劑量和較短給藥間隔更有助于清除病原體。對(duì)于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，多黏菌素靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥被認(rèn)為是較有效的抗感染治療方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌感染有多種治療方案，目前推薦兩性霉素B0.50.7mg/（kgd）或兩性霉素B脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞嘧啶治療。氟康唑每日400800mg（612mg/kg）單用或聯(lián)合氟胞嘧啶作為次選方案，適用于兩性霉素B不能耐受或病情相對(duì)較輕的病人。3.2給藥途徑：局部用藥是在

12、合理靜脈用藥基礎(chǔ)上，通過(guò)鞘內(nèi)注射、腦室內(nèi)給藥等方式增加腦脊液藥物濃度，直接作用于感染炎癥區(qū)域，藥物停留時(shí)間為1560min。在下述情況下可考慮給予腦室內(nèi)抗菌藥物治療：（1）在非毒性劑量下不能通過(guò)全身性應(yīng)用抗生素達(dá)到足夠高的腦脊液藥物濃度；（2）全身性應(yīng)用抗生素4872h并充分采取其他抗感染治療措施后腦脊液培養(yǎng)結(jié)果仍持續(xù)陽(yáng)性者。對(duì)于腰穿鞘內(nèi)注射抗菌藥物仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。因?yàn)檠┳⑸渌幬飼r(shí)可引起顱內(nèi)壓力升高、滲透壓梯度、藥物濃度彌散不均勻、化學(xué)性炎癥導(dǎo)致椎管粘連等嚴(yán)重并發(fā)癥。鞘內(nèi)注射后可保持頭低位，加大藥物擴(kuò)散及提高局部藥物濃度?？梢杂糜谇蕛?nèi)注射的抗菌和抗真菌藥物有慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡

13、星、鏈霉素、多黏菌素（黏菌素、多黏菌素B）、糖肽類（萬(wàn)古霉素、替考拉寧）、替加環(huán)素、兩性霉素B、卡泊芬凈等。3.3治療時(shí)程長(zhǎng)：專家共識(shí)推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗感染治療應(yīng)長(zhǎng)程治療，典型感染的治療時(shí)程為4-8周，符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)繼續(xù)抗感染治療12周。一般將連續(xù)3次CSF化驗(yàn)正常且細(xì)菌培養(yǎng)陰性作為臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。建議給予最大藥物劑量及長(zhǎng)療程，腦脊液中藥物濃度長(zhǎng)期超過(guò)最低殺菌濃度是治療成功的關(guān)鍵。硬膜下積膿者抗感染治療總療程一般為36周，形成腦膿腫者抗感染治療總療程一般為68周。3.4外科治療：應(yīng)用腦室外引流或腰大池引流通暢腦脊液引流，促進(jìn)腦脊液炎癥廓清。有明確感染灶如硬膜下積膿、腦膿腫、皮膚軟組織感染等，應(yīng)徹底清創(chuàng)。人工材料（人工硬膜、顱骨修補(bǔ)材料、Ommaya囊等）應(yīng)盡早去除。腦室內(nèi)積膿者可腦室鏡下沖洗。腦膿腫包裹形成后可行膿腫穿刺抽吸術(shù)，腦膿腫穿刺抽吸術(shù)可以孤立病灶、減小膿腫體積并獲知致病菌種類，對(duì)于病原體已知曉、直徑2.5mm且位置深在的腦膿腫推薦單獨(dú)應(yīng)用抗生素治療，對(duì)于并發(fā)腦膜炎、腦室炎或低顱壓的腦膿腫病人不宜進(jìn)行腦膿腫穿刺抽吸術(shù)。硬膜下積膿者可行手術(shù)引流膿液。3.5對(duì)癥及支持治療：可根據(jù)病人臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等予以脫水降顱壓、抗癲癇、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥及支持治療措施，以減少并發(fā)癥，增強(qiáng)病人全身