加斯清的安全性PPT課件

1、加斯清的安全性加斯清加斯清 的安全性的安全性加斯清的安全性消化消化道促動(dòng)力劑的發(fā)展歷史道促動(dòng)力劑的發(fā)展歷史第第 代代第第 代代第第 代代胃復(fù)安胃復(fù)安 (1965)(1965)西沙必利西沙必利 (1986)(1986)多巴胺多巴胺D D2 2受體受體阻斷作用阻斷作用錐體外系癥狀錐體外系癥狀催乳素升高催乳素升高非選擇性非選擇性的的5-HT5-HT4 4受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑心律失常心律失常缺血性心臟病缺血性心臟病停止銷售停止銷售無(wú)錐體外系癥狀無(wú)錐體外系癥狀對(duì)心臟無(wú)副作用對(duì)心臟無(wú)副作用可放心服用可放心服用選擇性選擇性5-HT5-HT4 4受體受體激動(dòng)劑激動(dòng)劑嗎丁啉嗎丁啉 (1980)(1980) 加斯

2、清（加斯清（19981998）替加色羅替加色羅 (2002)(2002)加斯清的安全性加斯清加斯清上市前安全性研究上市前安全性研究主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)腹瀉、軟便腹瀉、軟便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%臨床檢查值異常變動(dòng)臨床檢查值異常變動(dòng) 3.8%(30/792)嗜酸性細(xì)胞增多嗜酸性細(xì)胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及 -GTP上升各上升各0.4%來(lái)源：加斯清說(shuō)明書(shū)加斯清的安全性 主要為胃腸道不良反應(yīng)，大多數(shù)程度主要為胃腸道不良反應(yīng)，大多數(shù)程度輕微，大部分發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在輕微，大部分發(fā)生在給藥一周內(nèi)，在停藥后基本

3、恢復(fù)停藥后基本恢復(fù)腹瀉腹瀉(0.56%：17/3,014)腹痛腹痛(0.27%：8/3,014)口干癥口干癥(0.20%：6/3,014)腹脹腹脹(0.10%: 3/3,014) 軟便軟便(0.10%: 3/3,014)沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的報(bào)告沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的報(bào)告 翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(hào)（12月） 2006加斯清加斯清上市后安全性研究上市后安全性研究加斯清的安全性翼 數(shù)富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(hào)（12月） 2006加斯清加斯清對(duì)兒童、老年人及肝腎功能異?；颊呔踩行?duì)兒童、老年人及肝腎功能異?；颊呔踩行Ъ铀骨寮铀骨迳鲜泻蟀踩约吧鲜泻蟀踩约坝行匝芯坑行匝芯课窗l(fā)現(xiàn)不

4、良作用，且均有效未發(fā)現(xiàn)不良作用，且均有效未滿未滿15歲兒童歲兒童老年人（老年人（65歲及以上）歲及以上）與非老年人（與非老年人（65歲以下）的不良反歲以下）的不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，無(wú)顯著性差異應(yīng)發(fā)生率基本相同，無(wú)顯著性差異（P=N.S.）有肝腎功能異常的患者有肝腎功能異常的患者不良反應(yīng)發(fā)生率及有效率與肝腎功不良反應(yīng)發(fā)生率及有效率與肝腎功能正?；颊呋鞠嗤?，無(wú)顯著性差能正?；颊呋鞠嗤?，無(wú)顯著性差異（異（P=N.S.）加斯清的安全性有報(bào)道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物有報(bào)道西沙必利與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起合用可引起Q-T間期延長(zhǎng)及心率失常等嚴(yán)重副作用間期延長(zhǎng)

5、及心率失常等嚴(yán)重副作用加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(hào)（號(hào)（5月）月） 1999加斯清加斯清 心臟安全性好心臟安全性好不引起不引起Q-T間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)這類藥物可這類藥物可阻礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西阻礙西沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細(xì)胞的沙必利可阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，使通道，使Q-T間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)原因原因這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝，使其血藥濃度上升。但莫沙必利不會(huì)阻滯心肌細(xì)胞的沙必利不會(huì)阻滯心肌細(xì)胞的K+通道，因此不會(huì)使通道，因此不會(huì)使 Q-T間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)加斯清的安全性間隔

6、間隔：0.45Sec0.45Sec以上以上何謂何謂QTQT間期間期延長(zhǎng)延長(zhǎng)加斯清的安全性西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過(guò)西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過(guò)4 4個(gè)碳原子相連個(gè)碳原子相連莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短( (只有一個(gè)只有一個(gè) 碳原子碳原子) )，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟的毒副作用。，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)不同西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過(guò)西沙必利的結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)通過(guò)3 3個(gè)碳原子和個(gè)碳原子和1 1個(gè)氧原子相連個(gè)氧原子相連莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距離非常短莫沙必利結(jié)構(gòu)中，胺與苯環(huán)的距

7、離非常短( (只有一個(gè)碳原子只有一個(gè)碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清 之間的重疊和差異之間的重疊和差異加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)不引起不引起QT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物至少要有間期延長(zhǎng)的藥物至少要有4個(gè)以上特性基團(tuán)個(gè)以上特性基團(tuán), 其中其中12個(gè)疏水個(gè)疏水基團(tuán)、基團(tuán)、12個(gè)受氫基團(tuán)和個(gè)受

8、氫基團(tuán)和1個(gè)供氫基團(tuán)個(gè)供氫基團(tuán)在西沙必利的三維結(jié)構(gòu)中在西沙必利的三維結(jié)構(gòu)中, 具有引起具有引起QT間期延長(zhǎng)的五個(gè)特性基團(tuán)間期延長(zhǎng)的五個(gè)特性基團(tuán), 而加而加斯清斯清只有兩個(gè)特性基團(tuán)只有兩個(gè)特性基團(tuán), 故不會(huì)引起故不會(huì)引起QT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT間期延長(zhǎng)的間期延長(zhǎng)的藥理機(jī)制藥理機(jī)制西沙必利西沙必利加斯清加斯清 CYP3A4CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清 代謝代謝血中濃度血中濃度西沙必利西沙必利加斯清加斯清 K+K+通道阻滯作通道阻滯作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清 延長(zhǎng)延長(zhǎng)大環(huán)內(nèi)酯類抗大環(huán)內(nèi)酯類抗生素并用生素并用加斯清的安全性加斯清加斯清 單獨(dú)

9、使用及與紅霉素合用時(shí)單獨(dú)使用及與紅霉素合用時(shí)對(duì)心電圖、藥代動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)心電圖、藥代動(dòng)力學(xué)的影響加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(hào)（號(hào)（5月）月） 1999研究方法：研究方法：口服加斯清口服加斯清 15mg/天（分天（分三次），給藥三次），給藥14天，期間天，期間在第在第8天開(kāi)始加用紅霉素天開(kāi)始加用紅霉素（1200mg，分，分4次）次）研究結(jié)果：研究結(jié)果：加斯清加斯清合用紅霉素比單用時(shí)血藥濃度合用紅霉素比單用時(shí)血藥濃度增加，但心電圖的增加，但心電圖的P-R間期及間期及Q-T間期的間期的變化未見(jiàn)差異，且均正常。其變化未見(jiàn)差異，且均正常。其Q-T間期間期的長(zhǎng)短與血藥濃度無(wú)相關(guān)性的

10、長(zhǎng)短與血藥濃度無(wú)相關(guān)性不論是莫沙必利單獨(dú)給藥或與紅霉素聯(lián)不論是莫沙必利單獨(dú)給藥或與紅霉素聯(lián)合給藥，其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的可合給藥，其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的可能性較低能性較低 研究對(duì)象：研究對(duì)象：健康成年男性健康成年男性10人人加斯清的安全性加斯清加斯清、西沙必利對(duì)、西沙必利對(duì)QTU間期間期的作用不同的作用不同西沙必利（西沙必利（0.3 mol /kg/min，n=6 ） 最長(zhǎng)輸注最長(zhǎng)輸注10分鐘，分鐘，QTU間期顯間期顯著延長(zhǎng)（著延長(zhǎng)（43 3.8ms，P0.01）而莫沙必利（而莫沙必利（0.3 mol /kg/min）對(duì)對(duì)QTU間期沒(méi)有顯著影響間期沒(méi)有顯著影響西沙必利西沙必利載體載體莫沙必

11、利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的作用不同對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的作用不同莫沙必利對(duì)動(dòng)作電位時(shí)莫沙必利對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程無(wú)顯著影響程無(wú)顯著影響西沙必利表面灌流動(dòng)作西沙必利表面灌流動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)電位持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（* P值值0.01，與與1.0mol /L莫沙必利相比）莫沙必利相比） 絕對(duì)值絕對(duì)

12、值相對(duì)變化量相對(duì)變化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法：兔浦肯野纖維開(kāi)始用濃度不斷增加的莫沙必利表面灌流（方法：兔浦肯野纖維開(kāi)始用濃度不斷增加的莫沙必利表面灌流（0.01-1.0 mol /L ），洗脫），洗脫30分鐘后，使用西沙必利（分鐘后，使用西沙必利（0.1mol /L ）表面灌流）表面灌流加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的作用

13、不同對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ，西沙必利，西沙必利0.1mol /L 時(shí)和安慰劑膜電位進(jìn)行比時(shí)和安慰劑膜電位進(jìn)行比較，西沙必利明顯延長(zhǎng)了動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，而莫沙必利與安慰劑相似較，西沙必利明顯延長(zhǎng)了動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，而莫沙必利與安慰劑相似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清對(duì)對(duì)I Kr的阻滯作用的阻滯作用比西

14、沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利濃度依賴性（西沙必利濃度依賴性（IC50=8.5nmol/l）阻滯快速延遲整流鉀電流）阻滯快速延遲整流鉀電流 （I Kr），而莫沙必利（），而莫沙必利（IC50=3.5mol /l）對(duì)）對(duì)I Kr的阻滯能力比西沙必利小的阻滯能力比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半數(shù)最大阻斷濃度半數(shù)最大阻斷濃度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 199

15、7加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利對(duì)和西沙必利對(duì)HERG鉀通道具有不同親和性鉀通道具有不同親和性 西沙必利對(duì)人西沙必利對(duì)人Ether go-go（HERG）鉀通道具有強(qiáng)阻斷作鉀通道具有強(qiáng)阻斷作用，并可以逆向使用用，并可以逆向使用依賴性地延長(zhǎng)心臟動(dòng)依賴性地延長(zhǎng)心臟動(dòng)作電位作電位 莫沙必利對(duì)莫沙必利對(duì)HERG電電流無(wú)不良影響流無(wú)不良影響Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性注）：有作用、注）：有作用、：無(wú)作用：無(wú)作用項(xiàng)項(xiàng)目目標(biāo)標(biāo)本本 動(dòng)物動(dòng)物加斯清加斯清 西沙必利西沙必利延遲整流鉀延遲整流鉀電流抑制電流抑制作用作用家兔家兔心室肌心室肌延長(zhǎng)動(dòng)作電位延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間作用作用豚鼠乳頭肌豚鼠乳頭肌家兔浦肯野氏纖維家兔浦肯野氏纖維麻醉豚鼠麻醉豚鼠QTQT間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒貓清醒貓導(dǎo)致導(dǎo)致室性室性心律不齊心律不齊作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清 和西沙必利和西沙必利對(duì)對(duì)心電圖心電圖Q-TQ-T間期延長(zhǎng)的比較間期延長(zhǎng)的比較吉田直之，吉田直之，F(xiàn)olia Ph