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文檔簡介
1、加斯清的安全性加斯清加斯清 的安全性的安全性加斯清的安全性消化消化道促動力劑的發(fā)展歷史道促動力劑的發(fā)展歷史第第 代代第第 代代第第 代代胃復安胃復安 (1965)(1965)西沙必利西沙必利 (1986)(1986)多巴胺多巴胺D D2 2受體受體阻斷作用阻斷作用錐體外系癥狀錐體外系癥狀催乳素升高催乳素升高非選擇性非選擇性的的5-HT5-HT4 4受體激動劑受體激動劑心律失常心律失常缺血性心臟病缺血性心臟病停止銷售停止銷售無錐體外系癥狀無錐體外系癥狀對心臟無副作用對心臟無副作用可放心服用可放心服用選擇性選擇性5-HT5-HT4 4受體受體激動劑激動劑嗎丁啉嗎丁啉 (1980)(1980) 加斯
2、清(加斯清(19981998)替加色羅替加色羅 (2002)(2002)加斯清的安全性加斯清加斯清上市前安全性研究上市前安全性研究主要不良反應主要不良反應腹瀉、軟便腹瀉、軟便1.8%口干口干0.5%疲倦疲倦0.3%臨床檢查值異常變動臨床檢查值異常變動 3.8%(30/792)嗜酸性細胞增多嗜酸性細胞增多1.1%甘油三酯上升甘油三酯上升0.1%AST(GOT), ALT(GPT), ALP以及以及 -GTP上升各上升各0.4%來源:加斯清說明書加斯清的安全性 主要為胃腸道不良反應,大多數程度主要為胃腸道不良反應,大多數程度輕微,大部分發(fā)生在給藥一周內,在輕微,大部分發(fā)生在給藥一周內,在停藥后基本
3、恢復停藥后基本恢復腹瀉腹瀉(0.56%:17/3,014)腹痛腹痛(0.27%:8/3,014)口干癥口干癥(0.20%:6/3,014)腹脹腹脹(0.10%: 3/3,014) 軟便軟便(0.10%: 3/3,014)沒有嚴重藥物不良反應的報告沒有嚴重藥物不良反應的報告 翼 數富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(12月) 2006加斯清加斯清上市后安全性研究上市后安全性研究加斯清的安全性翼 數富等 臨床醫(yī)藥22卷12號(12月) 2006加斯清加斯清對兒童、老年人及肝腎功能異?;颊呔踩行和?、老年人及肝腎功能異?;颊呔踩行Ъ铀骨寮铀骨迳鲜泻蟀踩约吧鲜泻蟀踩约坝行匝芯坑行匝芯课窗l(fā)現不
4、良作用,且均有效未發(fā)現不良作用,且均有效未滿未滿15歲兒童歲兒童老年人(老年人(65歲及以上)歲及以上)與非老年人(與非老年人(65歲以下)的不良反歲以下)的不良反應發(fā)生率基本相同,無顯著性差異應發(fā)生率基本相同,無顯著性差異(P=N.S.)有肝腎功能異常的患者有肝腎功能異常的患者不良反應發(fā)生率及有效率與肝腎功不良反應發(fā)生率及有效率與肝腎功能正常患者基本相同,無顯著性差能正?;颊呋鞠嗤?,無顯著性差異(異(P=N.S.)加斯清的安全性有報道西沙必利與大環(huán)內酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物有報道西沙必利與大環(huán)內酯類抗生素及吡咯類抗真菌藥物合用可引起合用可引起Q-T間期延長及心率失常等嚴重副作用間期延長
5、及心率失常等嚴重副作用加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(號(5月)月) 1999加斯清加斯清 心臟安全性好心臟安全性好不引起不引起Q-T間期延長間期延長這類藥物可這類藥物可阻礙西沙必利的代謝,使其血藥濃度上升。西阻礙西沙必利的代謝,使其血藥濃度上升。西沙必利可阻滯心肌細胞的沙必利可阻滯心肌細胞的K+通道,使通道,使Q-T間期延長間期延長原因原因這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝,使其血藥濃度上升。但莫這類藥物也可阻礙莫沙必利的代謝,使其血藥濃度上升。但莫沙必利不會阻滯心肌細胞的沙必利不會阻滯心肌細胞的K+通道,因此不會使通道,因此不會使 Q-T間期延長間期延長加斯清的安全性間隔
6、間隔:0.45Sec0.45Sec以上以上何謂何謂QTQT間期間期延長延長加斯清的安全性西沙必利的結構中,胺與苯環(huán)通過西沙必利的結構中,胺與苯環(huán)通過4 4個碳原子相連個碳原子相連莫沙必利結構中,胺與苯環(huán)的距離非常短莫沙必利結構中,胺與苯環(huán)的距離非常短( (只有一個只有一個 碳原子碳原子) ),未發(fā)現對心臟的毒副作用。,未發(fā)現對心臟的毒副作用。11 23 41加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學結構不同化學結構不同西沙必利的結構中,胺與苯環(huán)通過西沙必利的結構中,胺與苯環(huán)通過3 3個碳原子和個碳原子和1 1個氧原子相連個氧原子相連莫沙必利結構中,胺與苯環(huán)的距離非常短莫沙必利結構中,胺與苯環(huán)的距
7、離非常短( (只有一個碳原子只有一個碳原子) )西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性加斯清加斯清與西沙必利的與西沙必利的化學結構不同化學結構不同西沙必利和加斯清西沙必利和加斯清 之間的重疊和差異之間的重疊和差異加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT間期延長間期延長的結構基礎的結構基礎N HClH2NOH+ NOOFCH3OCH3Cisapride引起引起QT間期延長間期延長不引起不引起QT間期延長間期延長西沙必利西沙必利加斯清加斯清可引起可引起QT間期延長的藥物至少要有間期延長的藥物至少要有4個以上特性基團個以上特性基團, 其中其中12個疏水個疏水基團、基團、12個受氫基團和個受
8、氫基團和1個供氫基團個供氫基團在西沙必利的三維結構中在西沙必利的三維結構中, 具有引起具有引起QT間期延長的五個特性基團間期延長的五個特性基團, 而加而加斯清斯清只有兩個特性基團只有兩個特性基團, 故不會引起故不會引起QT間期延長間期延長加斯清的安全性加斯清加斯清不引起不引起QT間期延長的間期延長的藥理機制藥理機制西沙必利西沙必利加斯清加斯清 CYP3A4CYP3A4西沙必利、加斯清西沙必利、加斯清 代謝代謝血中濃度血中濃度西沙必利西沙必利加斯清加斯清 K+K+通道阻滯作通道阻滯作用用西沙必利西沙必利加斯清加斯清 延長延長大環(huán)內酯類抗大環(huán)內酯類抗生素并用生素并用加斯清的安全性加斯清加斯清 單獨
9、使用及與紅霉素合用時單獨使用及與紅霉素合用時對心電圖、藥代動力學的影響對心電圖、藥代動力學的影響加藤加藤 貴雄等貴雄等 臨床醫(yī)藥臨床醫(yī)藥15卷卷5號(號(5月)月) 1999研究方法:研究方法:口服加斯清口服加斯清 15mg/天(分天(分三次),給藥三次),給藥14天,期間天,期間在第在第8天開始加用紅霉素天開始加用紅霉素(1200mg,分,分4次)次)研究結果:研究結果:加斯清加斯清合用紅霉素比單用時血藥濃度合用紅霉素比單用時血藥濃度增加,但心電圖的增加,但心電圖的P-R間期及間期及Q-T間期的間期的變化未見差異,且均正常。其變化未見差異,且均正常。其Q-T間期間期的長短與血藥濃度無相關性的
10、長短與血藥濃度無相關性不論是莫沙必利單獨給藥或與紅霉素聯不論是莫沙必利單獨給藥或與紅霉素聯合給藥,其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的可合給藥,其引發(fā)心血管系統(tǒng)副作用的可能性較低能性較低 研究對象:研究對象:健康成年男性健康成年男性10人人加斯清的安全性加斯清加斯清、西沙必利對、西沙必利對QTU間期間期的作用不同的作用不同西沙必利(西沙必利(0.3 mol /kg/min,n=6 ) 最長輸注最長輸注10分鐘,分鐘,QTU間期顯間期顯著延長(著延長(43 3.8ms,P0.01)而莫沙必利(而莫沙必利(0.3 mol /kg/min)對對QTU間期沒有顯著影響間期沒有顯著影響西沙必利西沙必利載體載體莫沙必
11、利莫沙必利Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對動作電位持續(xù)時間的作用不同對動作電位持續(xù)時間的作用不同莫沙必利對動作電位時莫沙必利對動作電位時程無顯著影響程無顯著影響西沙必利表面灌流動作西沙必利表面灌流動作電位持續(xù)時間顯著延長電位持續(xù)時間顯著延長(* P值值0.01,與與1.0mol /L莫沙必利相比)莫沙必利相比) 絕對值絕對
12、值相對變化量相對變化量Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997方法:兔浦肯野纖維開始用濃度不斷增加的莫沙必利表面灌流(方法:兔浦肯野纖維開始用濃度不斷增加的莫沙必利表面灌流(0.01-1.0 mol /L ),洗脫),洗脫30分鐘后,使用西沙必利(分鐘后,使用西沙必利(0.1mol /L )表面灌流)表面灌流加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利和西沙必利對動作電位持續(xù)時間的作用
13、不同對動作電位持續(xù)時間的作用不同莫沙必利莫沙必利1.0 mol /L ,西沙必利,西沙必利0.1mol /L 時和安慰劑膜電位進行比時和安慰劑膜電位進行比較,西沙必利明顯延長了動作電位持續(xù)時間,而莫沙必利與安慰劑相似較,西沙必利明顯延長了動作電位持續(xù)時間,而莫沙必利與安慰劑相似Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清的安全性加斯清加斯清對對I Kr的阻滯作用的阻滯作用比西
14、沙必利小比西沙必利小1000倍倍西沙必利濃度依賴性(西沙必利濃度依賴性(IC50=8.5nmol/l)阻滯快速延遲整流鉀電流)阻滯快速延遲整流鉀電流 (I Kr),而莫沙必利(),而莫沙必利(IC50=3.5mol /l)對)對I Kr的阻滯能力比西沙必利小的阻滯能力比西沙必利小1000倍左右倍左右IC50=半數最大阻斷濃度半數最大阻斷濃度Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 199
15、7加斯清的安全性加斯清加斯清和西沙必利對和西沙必利對HERG鉀通道具有不同親和性鉀通道具有不同親和性 西沙必利對人西沙必利對人Ether go-go(HERG)鉀通道具有強阻斷作鉀通道具有強阻斷作用,并可以逆向使用用,并可以逆向使用依賴性地延長心臟動依賴性地延長心臟動作電位作電位 莫沙必利對莫沙必利對HERG電電流無不良影響流無不良影響Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利加斯清的安全性注):有作用、注):有作用、:無作用:無作用項項目目標標本本 動物動物加斯清加斯清 西沙必利西沙必利延遲整流鉀延遲整流鉀電流抑制電流抑制作用作用家兔家兔心室肌心室肌延長動作電位延長動作電位持續(xù)時間持續(xù)時間作用作用豚鼠乳頭肌豚鼠乳頭肌家兔浦肯野氏纖維家兔浦肯野氏纖維麻醉豚鼠麻醉豚鼠QTQT間期延長間期延長作用作用麻醉大鼠麻醉大鼠麻醉白兔麻醉白兔清醒貓清醒貓導致導致室性室性心律不齊心律不齊作用作用麻醉家兔麻醉家兔加斯清加斯清 和西沙必利和西沙必利對對心電圖心電圖Q-TQ-T間期延長的比較間期延長的比較吉田直之,吉田直之,Folia Ph
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