變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術審評資料技術要求

1、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術審評資料技術要求1. 目的進一步提升我省藥品研發(fā)整體水平，規(guī)范申請人對變更 直接接觸藥品的包裝材料或者容器補充申請申報資料的撰 寫，提高申報質量。2. 適用范圍適用于藥品注冊管理辦法的“藥品補充申請注冊事 項及申報資料要求”第 21 項：變更直接接觸藥品的包裝材 料和容器（除進口藥品、國產(chǎn)注射劑、眼用制劑、氣霧劑、 粉霧劑、噴霧劑及使用新型包材外）注冊申請事項。適用于變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國 家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室關于加強藥用玻璃包裝注 射劑監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注 2012132 號）。3. 依據(jù) 藥品注冊管理辦法（國家食品藥品

2、監(jiān)督管理局令第 28 號） 關于加強藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知 （食藥監(jiān) 辦注 2012132 號） 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 （中國藥典2010 年版二部附錄 XIX C ） 化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則國 家食品藥品監(jiān)督管理總局通告（ 2015 年第 3 號） 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則 （國食藥監(jiān)注 2006678 號） 已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 （國食藥監(jiān)注 2008242 號） 已上市中藥變更研究技術指導原則（國食藥監(jiān)注 2011472 號 ） 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則 （YBB00142002）4. 申報資料的項目

3、及相關要求4.1 藥品批準證明文件及其附件的復印件包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊 批件（或藥品再注冊批件） 、補充申請批件、藥品標準頒布 件、藥品標準修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件等， 附件包括上述批件的附件，應當包括藥品質量標準、說明書 備案件等。4.2 證明性文件藥品生藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、 產(chǎn)質量管理規(guī)范認證證書復印件。4.3 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準4.3.1 變更原因并詳細描述變更的理由和依據(jù)應具體描述變更情況及變更原因、說明變更的具體情 況、變更的必要性和合理性，提供擬使用包材在同給藥途徑 /同劑型 /同品種上市產(chǎn)品

4、中已有使用的情況說明或依據(jù)。提 供變更前后包裝材料相關特性的對比數(shù)據(jù)，說明變更后包材 與原包材具有一致或更好的防止水分 /氧氣滲透能力， 或者具 有更好的避光功能等。變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。如果 原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變 此特性 。4.3.2 提供擬使用包材的包材注冊證、質量標準等證明文件所提供的包材注冊證應在有效期范圍內(nèi)，并提供包材所 執(zhí)行的質量標準及檢驗報告書。4.4 藥學研究資料4.4.1 連續(xù) 3 個批號樣品的檢驗報告書需提供變更后連續(xù) 3 個批號樣品的按現(xiàn)行質量標準檢驗的檢驗報告書4.4.2 穩(wěn)定性研究試驗資料 4.4.2.1 樣品信息應提供完整的試驗

5、用樣品信息，包括品名、規(guī)格、包裝 規(guī)格、批號、批生產(chǎn)量、內(nèi)包裝材料或包裝情況、原料藥來 源、生產(chǎn)時間、 生產(chǎn)者、 生產(chǎn)地點以及主要生產(chǎn)設備 （名稱、 型號、生產(chǎn)能力范圍）等。試驗用樣品原則上要求連續(xù)三批上市生產(chǎn)規(guī)模的藥品。 如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試 驗。4.4.2.2 變更前后包裝材料相關特性的對比數(shù)據(jù)應提供變更前后包裝材料相關特性的對比數(shù)據(jù)，如水分/ 氧氣滲透能力，避光功能等，以表格等形式列出。4.4.2.3 穩(wěn)定性研究的試驗方法（1）應提供穩(wěn)定性研究方案，方案應包括穩(wěn)定性考察 條件（注明溫度、濕度范圍，或其他特殊條件） 、考察項目 和考察時間點的設置情況，試驗開始

6、時間、檢驗依據(jù)、檢測 分析方法及判定標準。對于以下兩種情形： （1）變更非無菌固體制劑 （如片劑、 膠囊、栓劑等） ，非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、 乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等，其中不得含有機溶劑） 直接接觸藥品的包裝材料或容器； （2 ）變更非無菌液體或半 固體制劑包裝容器的大小和 / 或形狀，但包裝材料不變且變更 后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。以上情形可不進行藥物和包裝 材料、容器之間相容性研究。（2）長期試驗一般應在溫度 25 2 C、相對濕度60% 5%或溫度30 2 C、相對濕度 65% 5%條件下進行試驗。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體 制劑，例如低密度聚乙

7、烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑 瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、 口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、 口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性 研究應符合 中藥、 天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則 、化 學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則和中國 藥典 2010 年版二部中 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導 原則等相關指導原則的要求，即長期試驗應在溫度252 C、相對濕度 40% 5%，或溫度30 2 C、相對濕度 35% 5%的條件下進行， 并考察水分或溶劑等損失情況。長期試 驗是在 25 C 2 C /40%RH 5%RH 或是在 30 C 2 C /35%RH 5%RH 條件下進行

8、，由研究者自行決定。（3）加速試驗一般應在 40C2C、 RH75 5條件 下進行試驗， 在試驗期間第 0、 1、 2、 3、 6 個月末取樣檢測。如在25 C2 C /60%RH 5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗 6 個月中任何時間點的質量發(fā)生了 “顯著變化” ， 則應進行中間條件試驗。中間條件為30 C 2C /65%RH 5%RH ，建議的考察時間為 12 個月，應包括所有的考察項 目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如 0、6、9、 12 月）。如長期試驗的放置條件為30 C 2 C /65%RH 5%RH ，則無需進行中間條件試驗。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液

9、體、半固體 制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑 瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、 口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、 口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性 研究應符合 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則 、化 學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則和中國 藥典 2010 年版二部中 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導 原則等相關指導原則的要求，即加速試驗應在40 C2C /不超過（ NMT ）25%RH 條件下進行。如果在 25 C2C /40%RH 5%RH 條件下進行長期試驗，而在加速放置條件 下 6 個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質量顯著變 化，則應進行中

10、間條件試驗， 中間條件為 30 C2C /65%RH 5%RH ，建議的考察時間為 12 個月， 應包括所有的考察項 目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如 0、6、9、 12月），以評估30 C溫度對質量的影響。 如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25 C/40%RH 條件下無明顯失水。如果以30 C2 C /35%RH 5%RH 為長期試驗條件， 則無需進行中間條件試驗。對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注 射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、

11、氣霧 劑等制劑可直接采用 30C2C、RH65 5的條件進行 試驗。對溫度敏感藥物（需在 4-8 C冷藏保存）的加速試驗可 在 25C2C、RH60 5 條件下同法進行。 對擬在 -20 C 以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20 C5 C）的制劑， 酌情進行加速試驗。（ 4）考察時間點按中國藥典所附指導原則進行設 置，長期試驗時間點一般應為 0、3、6、9、12、18、24、 36 個月等，加速試驗一般為 0、1、2、3、6 個月等。（ 5）考察項目應根據(jù)質量標準和中國藥典所附指 導原則設置。一般應選擇在產(chǎn)品保存期間易于變化，并可能 會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，所選取的項 目應

12、能較全面、客觀地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。主要包括物理、 化學、生物學和微生物學等方面的指標，以及穩(wěn)定劑的含量 （如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試 （如，定量給藥系 統(tǒng)）等。對于微生物學指標（無菌、細菌內(nèi)毒素、微生物限度 等），可在起始點、終點考察。另外，還應根據(jù)高濕或高溫 / 低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比 旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、 降解產(chǎn)物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/ 水分、含量等。另外，還應根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設置 考察項目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌 原料藥的細菌

13、內(nèi)毒素 / 熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解 產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應根據(jù)劑型的特點設置 能夠反映其質量特性的指標，如固體口服制劑的溶出度，緩 控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴 （粒）分布，脂質體的包封率及泄漏率等。（6）所用分析方法應經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑 的穩(wěn)定性特征。增加質量標準以外的考察項目或采用非質量 標準的檢測方法，應按照藥品質量標準分析方法驗證指導 原則及中藥質量標準分析方法驗證指導原則要求提供 方法學驗證資料。7）應當注明穩(wěn)定性試驗所用主要儀器設備（名稱、 型號、生產(chǎn)能力范圍） 、數(shù)據(jù)采集處理所用工作站

14、及版本。 不建議使用 N2000 、Easy3000 等未通過體系認證的液相工 作站。（8）應當注明穩(wěn)定性試驗所用對照品的來源、批號、 含量；采用工作對照品的，應提供完整的標定記錄。（9）應當注明穩(wěn)定性試驗是否按照藥品上市注冊時批 準的穩(wěn)定性試驗方案進行，如不一致，如檢查項目和實驗方 法發(fā)生變化，需按照藥品注冊標準變化等有關技術要求進行 相應的研究工作。4.4.2.4 藥物和包裝材料、容器之間相容性研究對于以下情形： （ 1 ）對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn) 品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：將玻璃安 瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他包裝系統(tǒng)變更為預 填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為

15、多劑量包裝；包裝容器的大 小和形狀發(fā)生改變等； （2 ）去除具有遮光、防潮等作用的功 能性外包裝。（3）包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng) 中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化，例 如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。 （4 ）變更后包裝材料在已 上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準的 包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用 軟膏制劑中未曾使用過等。 （ 5）除 4.4.2.3 中提及的兩種情 形之外的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝 改為泡罩包裝， 大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶 / 輸液 袋等，以上情形在穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進行的

16、各 項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存 在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或 者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應 的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。 具體研究按照已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 、 已上市中藥變更研究技術指導原則和藥品包裝材料與 藥物相容性試驗指導原則 （ YBB00142002 ）等相關指導原 則開展研究。4.4.2.5 提供穩(wěn)定性試驗結果以數(shù)據(jù)匯總表形式提供穩(wěn)定性試驗結果。一般應提供變 更前后 6 個月加速和 12 個月以上長期的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)。 匯總表應包括批號、規(guī)格、考察時間（包括具體試驗日期）

17、 、 考察項目及限度要求、考察結果（有具體測試數(shù)值的項目應 提供具體數(shù)值，不能以符合規(guī)定描述）及與 0 月檢測結果進 行比較的變化率等信息。同時，應與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情 況進行比較。4.4.2.6 提供穩(wěn)定性研究實驗圖譜需目視檢查的項目（如薄層色譜、顯微鑒別等）應提供 相應的彩色照片，照片應按試驗時間整理，注明試驗條件、 試驗日期、樣品編號等信息，并由實驗操作者簽名確認，并 由質量負責人簽名復核。IR、UV、HPLC、GC 等需提供原始實驗圖譜的復印件， 根據(jù)考察項目、批號等按試驗時間順序分類整理、編號，并 建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗內(nèi)容。圖譜上應有帶存 盤路徑的原始數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采

18、集時間、全部色譜峰的參 數(shù)（保留時間、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理 論塔板數(shù)、拖尾因子、分離度等）等詳細試驗信息，并由實 驗操作者簽名確認，并由質量負責人簽名復核。有關物質圖 譜應按質量標準規(guī)定的比例打印。4.4.2.7 穩(wěn)定性研究結果評價對試驗結果進行分析評價并得出初步的結論。比如采用 圖表進行趨勢分析，判斷各考察時間點的所有項目是否全部 合格，各考察項目隨時間的變化情況及趨勢，是否有變化異 常的數(shù)據(jù)及引起變化的原因，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗樣品 的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所 申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分 析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯 示試驗樣品有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則應通過 統(tǒng)計分析的方法進行分析。4.4.3 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監(jiān) 督管理總局辦公室關于加強藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知 （食 藥監(jiān)辦注 2012132 號）的補充申請此類申請除了按照以上申報資料要求外，根據(jù)關于加 強藥用玻璃包裝注射劑