藥物研發(fā)中的非臨床安全性研究—廖明陽.5.18教學(xué)課件

1、 創(chuàng)新藥物的基本要求創(chuàng)新藥物的基本要求 質(zhì)控質(zhì)控安全安全 有效有效 藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意 義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定 藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途 徑和手段徑和手段 穩(wěn)定穩(wěn)定 2020世紀(jì)重大藥害事件世紀(jì)重大藥害事件 n甘甘 汞：汞： 汞中毒，汞中毒， 死亡死亡585585人人 n醋醋 酸酸 鉈：鉈： 鉈中毒，鉈中毒， 死亡死亡1 1萬人萬人 n氨基比林：氨基比林： 粒細(xì)胞缺乏癥，粒細(xì)胞缺乏癥， 死亡死亡20822082人人 n磺

2、磺 胺胺 酏：酏： 肝腎損害，肝腎損害， 死亡死亡107107人人 n非那西?。悍悄俏鞫。?腎損害、溶血，腎損害、溶血， 死亡死亡500500人人 n碘二乙基錫：碘二乙基錫： 神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110110人人 n反反 應(yīng)應(yīng) 停：停： 海豹樣畸形兒海豹樣畸形兒1000010000多，多， 死亡死亡50005000人人 n異丙腎氣霧劑：異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，嚴(yán)重心律失常、心衰， 死亡死亡35003500人人 n氯碘喹啉：氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、受害骨髓變性、失明、受害78567856人，死亡人，死亡5%5% n心心 得得 寧：寧： 眼眼- -皮膚

3、皮膚- -粘膜綜合征，粘膜綜合征， 受害受害22572257人人 已審批藥物的副作用與從市場(chǎng)撤出舉已審批藥物的副作用與從市場(chǎng)撤出舉 例（例（1990-1990-） 年份年份藥物藥物適應(yīng)癥適應(yīng)癥/ /分類分類副作用副作用 1991Enkald恩卡尼上市年恩卡尼上市年抗心律失常藥物抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡 1992Temafloxacin替馬沙星替馬沙星抗菌類藥抗菌類藥腎損傷腎損傷 1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥降血壓藥/ /鈣通道抑制劑鈣通道抑制劑 止痛藥止痛藥 致死性相互作用（抑制肝酶

4、）致死性相互作用（抑制肝酶） 肝損傷肝損傷 1999Tronan嚴(yán)格限制使用嚴(yán)格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏息斯敏 Rotashield 抗生素抗生素 喹諾酮抗生素喹諾酮抗生素 抗組胺藥抗組胺藥 輪狀病毒疫苗輪狀病毒疫苗 肝肝/ /腎損傷腎損傷 QTQT間期延長（致死）間期延長（致死） 藥物相互作用藥物相互作用 腸梗阻腸梗阻 2000Renzulin Propulsid Lotonex 治療治療型糖尿病藥型糖尿病藥 燒心燒心 過敏性胃腸綜合癥過敏性胃腸綜合癥 肝損傷肝損傷 心律不齊心律不齊/ /致死致死 缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎 2001Phenylpropanolamine

5、baychlor 調(diào)節(jié)血脂藥調(diào)節(jié)血脂藥 降低膽固醇降低膽固醇 出血性休克出血性休克 橫紋肌溶解橫紋肌溶解/ /致死致死 安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響 藥物撤出市場(chǎng)的原因藥物撤出市場(chǎng)的原因總撤出的百分率總撤出的百分率 人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng) 39 臨床缺乏療效臨床缺乏療效 30 動(dòng)物毒性試驗(yàn)動(dòng)物毒性試驗(yàn) 11 人體副作用人體副作用 10 經(jīng)濟(jì)因素經(jīng)濟(jì)因素 5 其他其他 5 內(nèi)內(nèi) 容容 介介 紹紹 n新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位 n全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 n新藥非臨床安全

6、性評(píng)價(jià)的基本原則新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則 n藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求 n毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 全程式藥物安全性評(píng)價(jià)新模式介紹全程式藥物安全性評(píng)價(jià)新模式介紹 n新藥發(fā)現(xiàn)階段藥物安全性評(píng)價(jià)新藥發(fā)現(xiàn)階段藥物安全性評(píng)價(jià) n新藥臨床前階段安全性評(píng)價(jià)新藥臨床前階段安全性評(píng)價(jià) n新藥臨床研究階段安全性再評(píng)價(jià)新藥臨床研究階段安全性再評(píng)價(jià) n新藥上市后安全性再評(píng)價(jià)新藥上市后安全性再評(píng)價(jià) 藥物臨床前階段的安全性評(píng)價(jià)藥物臨床前階段的安全性評(píng)價(jià) GLP國際上安全性研究實(shí)驗(yàn)室共同遵循的規(guī)范。國際上安全性

7、研究實(shí)驗(yàn)室共同遵循的規(guī)范。 提高藥品非臨床研究的質(zhì)量；提高藥品非臨床研究的質(zhì)量； 確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性；確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性； 提高科學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的國提高科學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的國 家間相互認(rèn)可；家間相互認(rèn)可； 保證人民用藥安全，為人類健康服務(wù)。保證人民用藥安全，為人類健康服務(wù)。 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二 臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容的主要內(nèi)容 n單次給藥毒性試驗(yàn)（急性毒性試驗(yàn)）單次給藥毒性試驗(yàn)（急性毒性試驗(yàn)） n重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（長期毒性試驗(yàn)）重復(fù)給藥

8、毒性試驗(yàn)（長期毒性試驗(yàn)） n遺傳毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn) n生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn) n安全性藥理學(xué)試驗(yàn)（一般藥理學(xué)）安全性藥理學(xué)試驗(yàn)（一般藥理學(xué)） n致癌性試驗(yàn)致癌性試驗(yàn) n藥物依賴性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn) n特殊毒性試驗(yàn)（過敏性、局部刺激性、溶血性）等特殊毒性試驗(yàn)（過敏性、局部刺激性、溶血性）等 n免疫原性試驗(yàn)免疫原性試驗(yàn) n毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二 臨床前研究結(jié)果評(píng)估：臨床前研究結(jié)果評(píng)估： 利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用 n毒性特點(diǎn)：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性

9、）毒性特點(diǎn)：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性） n安全范圍：（安全范圍：（LDLD50 50/ED /ED50 50、 、LOAELLOAEL、NOAELNOAEL） n同類藥比較：了解程度及優(yōu)勢(shì)（有效性和安全性）同類藥比較：了解程度及優(yōu)勢(shì)（有效性和安全性） n適應(yīng)癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶?、性質(zhì)和適應(yīng)癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶?、性質(zhì)和 早期可預(yù)測(cè)性早期可預(yù)測(cè)性 n人體相關(guān)性：注意量化（毒代暴露量）人體相關(guān)性：注意量化（毒代暴露量） 利弊權(quán)衡是一個(gè)綜合性的評(píng)價(jià)過程（系統(tǒng)工程）利弊權(quán)衡是一個(gè)綜合性的評(píng)價(jià)過程（系統(tǒng)工程） 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二全程式新藥安全

10、性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之二 新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡 新藥臨床安全性再評(píng)價(jià)的目的新藥臨床安全性再評(píng)價(jià)的目的 n臨床前研究結(jié)果并不能完全推測(cè)臨床研究結(jié)果，動(dòng)物模臨床前研究結(jié)果并不能完全推測(cè)臨床研究結(jié)果，動(dòng)物模 型也不能完全復(fù)制出人體發(fā)生的疾病。型也不能完全復(fù)制出人體發(fā)生的疾病。 n臨床中存在聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物相互作用問題。臨床中存在聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物相互作用問題。 n藥物在臨床使用中發(fā)現(xiàn)毒副作用，需進(jìn)行毒性機(jī)制研究藥物在臨床使用中發(fā)現(xiàn)毒副作用，需進(jìn)行毒性機(jī)制研究 尋找解毒藥物。尋找解毒藥物。 n部分試驗(yàn)可以在藥物進(jìn)行臨床研究中才開始進(jìn)行。部分試驗(yàn)可以在藥物進(jìn)行臨床研

11、究中才開始進(jìn)行。 n臨床研究中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥物引起的特異質(zhì)毒性反應(yīng)。臨床研究中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥物引起的特異質(zhì)毒性反應(yīng)。 n特需藥品免做臨床前安全性評(píng)價(jià)研究的藥物。特需藥品免做臨床前安全性評(píng)價(jià)研究的藥物。 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三 n藥品上市前動(dòng)物毒性研究的局限性藥品上市前動(dòng)物毒性研究的局限性 n藥品上市前人體臨床試驗(yàn)倫理范圍的局限性藥品上市前人體臨床試驗(yàn)倫理范圍的局限性 n藥品上市前人體臨床試驗(yàn)科學(xué)性研究的局限性藥品上市前人體臨床試驗(yàn)科學(xué)性研究的局限性 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在所有的藥物臨床試驗(yàn)與應(yīng)用中，不良反應(yīng)種統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在所有的藥物臨床試驗(yàn)與應(yīng)用中，不良反

12、應(yīng)種 類出現(xiàn)的概率是：類出現(xiàn)的概率是： n在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占左右；在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占左右； n在在期人體耐受試驗(yàn)中只有；期人體耐受試驗(yàn)中只有； n在在、期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是；期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是； n在在期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)；期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)； n到市場(chǎng)銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。到市場(chǎng)銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。 新藥臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)的局限性新藥臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)的局限性 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三 20072007年年1010大藥物不良反應(yīng)事件回顧大藥物不良反應(yīng)事件回顧 n頭孢曲松鈉的安全使用問題頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用

13、，嬰兒死亡）（與鈣使用，嬰兒死亡） n靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加 n甲磺酸培高利特撤市（甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病心臟瓣膜?。?n馬來酸替加色羅撤市馬來酸替加色羅撤市( (心肌梗死、腦卒中）心肌梗死、腦卒中） n含釓造影劑的安全問題含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化?。I源性纖維化病） n羅格列酮的安全性受質(zhì)疑羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）（心梗和心源性死亡） n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N N受損）受損） n感冒藥禁用于感冒藥禁用于2 2歲或以下兒童歲或以下兒童（死

14、亡）（死亡） n哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng) n硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng) 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三 藥物臨床安全性再評(píng)價(jià)主要內(nèi)容藥物臨床安全性再評(píng)價(jià)主要內(nèi)容 n藥物毒性作用靶器官、藥物毒性作用模型的研究藥物毒性作用靶器官、藥物毒性作用模型的研究 解決由于模型不合適而發(fā)生的不良反應(yīng)，重新設(shè)計(jì)動(dòng)解決由于模型不合適而發(fā)生的不良反應(yīng)，重新設(shè)計(jì)動(dòng) 物模型評(píng)價(jià)藥物的毒性作用物模型評(píng)價(jià)藥物的毒性作用 n藥物毒性作用機(jī)制藥物毒性作用機(jī)制

15、 解決小概率毒性作用藥物的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)沒有動(dòng)物解決小概率毒性作用藥物的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)沒有動(dòng)物 模型不良反應(yīng)藥物的毒性作用模型不良反應(yīng)藥物的毒性作用 n聯(lián)合用藥的作用機(jī)制篩選研究聯(lián)合用藥的作用機(jī)制篩選研究 解決臨床上由于聯(lián)合用藥而發(fā)生的不良反應(yīng)解決臨床上由于聯(lián)合用藥而發(fā)生的不良反應(yīng) n根據(jù)新藥特點(diǎn)，可在臨床階段提供新藥安全性資料根據(jù)新藥特點(diǎn)，可在臨床階段提供新藥安全性資料 致突變?cè)囼?yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、 致癌性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)和IIIIII段生殖試驗(yàn)，一般可段生殖試驗(yàn)，一般可 以在申報(bào)以在申報(bào)NDANDA時(shí)提供其研究資料時(shí)提供其研究資料 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究

16、新模式內(nèi)容之三 新藥臨床階段安全性評(píng)價(jià)利弊權(quán)衡新藥臨床階段安全性評(píng)價(jià)利弊權(quán)衡 n評(píng)估臨床已出現(xiàn)的毒性，和毒性特點(diǎn)以及監(jiān)測(cè)、防治評(píng)估臨床已出現(xiàn)的毒性，和毒性特點(diǎn)以及監(jiān)測(cè)、防治 措施。措施。 n確定進(jìn)一步臨床和劑量選擇方案提供重要信息。確定進(jìn)一步臨床和劑量選擇方案提供重要信息。 n綜合相關(guān)信息進(jìn)行利弊權(quán)衡，判斷能否向臨床推進(jìn)。綜合相關(guān)信息進(jìn)行利弊權(quán)衡，判斷能否向臨床推進(jìn)。 n根據(jù)毒理結(jié)果調(diào)整臨床適應(yīng)癥范圍、適應(yīng)人群或給藥根據(jù)毒理結(jié)果調(diào)整臨床適應(yīng)癥范圍、適應(yīng)人群或給藥 方案方案 n綜合比較新藥與已上市藥物之間毒副作用與安全性之綜合比較新藥與已上市藥物之間毒副作用與安全性之 間的關(guān)系，分析與判斷該新藥

17、上市的可能性。間的關(guān)系，分析與判斷該新藥上市的可能性。 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之三 藥物上市后再評(píng)價(jià)的目的藥物上市后再評(píng)價(jià)的目的 n新藥上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性新藥上市前安全性評(píng)價(jià)的局限性 病例太少、研究時(shí)間太短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍太病例太少、研究時(shí)間太短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍太 窄、用藥對(duì)象條件控制太嚴(yán)窄、用藥對(duì)象條件控制太嚴(yán) n藥物副反應(yīng)與安全性的關(guān)系藥物副反應(yīng)與安全性的關(guān)系 副作用、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、副作用、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、 致癌、致突變、致畸作用致癌、致突變、致畸作用 n老藥的毒、副作用研發(fā)成新藥的可能性老藥

18、的毒、副作用研發(fā)成新藥的可能性 反應(yīng)停、長春新堿、阿托品、阿斯匹林、反應(yīng)停、長春新堿、阿托品、阿斯匹林、 雌激素雌激素 n藥物再評(píng)價(jià)與藥物命運(yùn)的關(guān)系藥物再評(píng)價(jià)與藥物命運(yùn)的關(guān)系 限制與撤出使用、醫(yī)療事故判斷的依據(jù)限制與撤出使用、醫(yī)療事故判斷的依據(jù) 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)的主要來源藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)的主要來源 已知風(fēng)險(xiǎn)已知風(fēng)險(xiǎn) 可避免的可避免的無法避免的無法避免的 藥品缺陷藥品缺陷 仿冒制品仿冒制品 可預(yù)防的可預(yù)防的AEsAEs 損傷或死亡損傷或死亡 其他的不確定因素其他的不確定因素 n潛在的、未知的風(fēng)險(xiǎn)潛在的、未知的風(fēng)險(xiǎn) n缺失信

19、息，如人種、年缺失信息，如人種、年 齡、性別、藥物與藥物齡、性別、藥物與藥物 之間、藥物與疾病之間之間、藥物與疾病之間 的相互作用等。的相互作用等。 James Nickas, Pharm.D Genentech 不同的問題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法不同的問題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法 上市后監(jiān)測(cè)與安全性再評(píng)價(jià)上市后監(jiān)測(cè)與安全性再評(píng)價(jià) 用藥錯(cuò)誤用藥錯(cuò)誤 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 藥物的毒副作用與從市場(chǎng)撤出舉例藥物的毒副作用與從市場(chǎng)撤出舉例 （1990-1990-） 年份年份藥藥 物物適應(yīng)癥適應(yīng)癥/ /分類分類副作用副作用 1991Enkald恩卡尼上

20、市年恩卡尼上市年抗心律失常藥物抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡 1992Temafloxacin替馬沙星替馬沙星抗菌類藥抗菌類藥腎損傷腎損傷 1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥降血壓藥/ /鈣通道抑制劑鈣通道抑制劑 止痛藥止痛藥 致死性相互作用（抑制肝酶）致死性相互作用（抑制肝酶） 肝損傷肝損傷 1999Tronan嚴(yán)格限制使用嚴(yán)格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏息斯敏 Rotashield 抗生素抗生素 喹諾酮抗生素喹諾酮抗生素 抗組胺藥抗組胺藥 輪狀病毒疫苗輪狀病毒疫苗 肝肝/ /

21、腎損傷腎損傷 QTQT間期延長（致死）間期延長（致死） 藥物相互作用藥物相互作用 腸梗阻腸梗阻 2000Renzulin Propulsid Lotonex 治療治療型糖尿病藥型糖尿病藥 燒心燒心 過敏性胃腸綜合癥過敏性胃腸綜合癥 肝損傷肝損傷 心律不齊心律不齊/ /致死致死 缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎 2001Phenylpropanolamine baychlor 調(diào)節(jié)血脂藥調(diào)節(jié)血脂藥 降低膽固醇降低膽固醇 出血性休克出血性休克 橫紋肌溶解橫紋肌溶解/ /致死致死 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 上市藥品再評(píng)價(jià)典范反應(yīng)停上市藥品再評(píng)價(jià)典范反應(yīng)停

22、n 反應(yīng)停反應(yīng)停19571957年首先在德國作為鎮(zhèn)靜安眠劑年首先在德國作為鎮(zhèn)靜安眠劑 應(yīng)用于婦女的妊娠嘔吐。應(yīng)用于婦女的妊娠嘔吐。 n 19611961年，全世界范圍內(nèi)發(fā)生了臭名昭著年，全世界范圍內(nèi)發(fā)生了臭名昭著 的的“反應(yīng)停反應(yīng)?！笔录１蔚膵雰?。事件海豹肢畸形的嬰兒。 n 1962.51962.51963.31963.3，海豹肢畸形發(fā)生率：，海豹肢畸形發(fā)生率： 西德：西德：55005500多名多名 英國：英國：80008000多名多名 日本：日本： 300300多名多名 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之

23、四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 反應(yīng)停對(duì)胚胎的毒性，有明顯的時(shí)間性。在不同的孕反應(yīng)停對(duì)胚胎的毒性，有明顯的時(shí)間性。在不同的孕 服用反應(yīng)停，可引起不同的畸形服用反應(yīng)停，可引起不同的畸形 n停經(jīng)后停經(jīng)后3434一一3838天服藥天服藥 無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形 n停經(jīng)后停經(jīng)后3636一一4545天服藥天服藥 心臟與血管的畸形心臟與血管的畸形 n停經(jīng)后停經(jīng)后3838一一4747天服藥天服藥 缺臂、短腳缺臂、短腳 n停經(jīng)停經(jīng)5050天后服藥天后服藥 不會(huì)引起畸形不會(huì)引起畸形 近經(jīng)研究證實(shí)：近經(jīng)研究證實(shí)： 反應(yīng)停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對(duì)映體的手性反應(yīng)停的致畸作用僅

24、限于其組分中兩種互為對(duì)映體的手性 分子中的一種，另一種分子是安全的。分子中的一種，另一種分子是安全的。 反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究 n反應(yīng)停對(duì)不同種屬動(dòng)物有不同程度的致畸作用：反應(yīng)停對(duì)不同種屬動(dòng)物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。 家兔的幾個(gè)種系和絕大部分靈長類動(dòng)物較敏感，并可觀家兔的幾個(gè)種系和絕大部分靈長類動(dòng)物較敏感，并可觀 察到與人相似的缺肢或短肢畸形。察到與人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停，可

25、使其胎兒在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停，可使其胎兒100%100%發(fā)生發(fā)生 海豹肢畸形兒。海豹肢畸形兒。 n 反應(yīng)停致畸作用具有明顯的種種屬差異：反應(yīng)停致畸作用具有明顯的種種屬差異： 人比小鼠敏感人比小鼠敏感 6060倍；倍； 人比大鼠敏感人比大鼠敏感 100100倍；倍； 人比狗敏感人比狗敏感 200200倍；倍； 人比田鼠敏感人比田鼠敏感 700700倍。倍。 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 n 新的作用機(jī)制：新的作用機(jī)制： 抗血栓生成抗血栓生成 抑制抑制NF-kBNF-kB途徑途徑 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 n 臨床應(yīng)

26、用臨床應(yīng)用 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤 骨髓增生異常綜合癥骨髓增生異常綜合癥 血液系統(tǒng)腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤 惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 前列腺癌前列腺癌 反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究反應(yīng)停的再評(píng)價(jià)研究 全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四全程式新藥安全性評(píng)價(jià)研究新模式內(nèi)容之四 內(nèi)內(nèi) 容容 介介 紹紹 n新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位 n全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 n新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則 n藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求

27、n毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 非臨床安全性評(píng)價(jià)基本原則非臨床安全性評(píng)價(jià)基本原則 n 把握藥理毒理評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性把握藥理毒理評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性 n 充分暴露毒性充分暴露毒性 n 具體問題具體分析具體問題具體分析 n 執(zhí)行執(zhí)行GLPGLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管（藥物非臨床研究質(zhì)量管 理規(guī)范）理規(guī)范） 非臨床安全性評(píng)價(jià)基本原則非臨床安全性評(píng)價(jià)基本原則 n 把握非臨床安全性評(píng)價(jià)的一般考慮把握非臨床安全性評(píng)價(jià)的一般考慮 n 理解法規(guī)附件相關(guān)要求的科學(xué)和管理背景理解法規(guī)附件相關(guān)要求的科學(xué)和管理背景 n 理解技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求的科學(xué)背景理解技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求

28、的科學(xué)背景 n 結(jié)合品種特點(diǎn)具體分析結(jié)合品種特點(diǎn)具體分析 非臨床安全性評(píng)價(jià)全過程非臨床安全性評(píng)價(jià)全過程 質(zhì)量管理質(zhì)量管理 GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Using Practice GUP-Good Using Practice GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice 藥物相關(guān)的藥物相關(guān)的GXPGXP管理管理 GCP/GLP 藥品研制藥品研制 藥品生產(chǎn)藥品生產(chǎn) GMP GSP 藥品流通藥品流通 GUP 藥品使用藥品使

29、用 藥品審評(píng)藥品審評(píng) GRP 藥物安全性評(píng)價(jià)最終目的藥物安全性評(píng)價(jià)最終目的 為臨床服務(wù)為臨床服務(wù) n初步目的初步目的 毒理試驗(yàn)本身（試驗(yàn)評(píng)價(jià)）毒理試驗(yàn)本身（試驗(yàn)評(píng)價(jià)） 1. 1. 毒性反應(yīng)（定性和定量）毒性反應(yīng)（定性和定量） l劑量、時(shí)間、程度、癥狀、性質(zhì)、靶器官以及損傷的可逆性劑量、時(shí)間、程度、癥狀、性質(zhì)、靶器官以及損傷的可逆性 2. 2. 安全劑量及安全范圍安全劑量及安全范圍 n最終目的最終目的向臨床過渡（綜合評(píng)價(jià)）向臨床過渡（綜合評(píng)價(jià)） 申報(bào)臨床：申報(bào)臨床： 1. 預(yù)測(cè)人臨床用藥時(shí)的可能毒性，以制定監(jiān)測(cè)、防治措施預(yù)測(cè)人臨床用藥時(shí)的可能毒性，以制定監(jiān)測(cè)、防治措施 2. 2. 推算臨床研究的

30、安全參考劑量和安全范圍，進(jìn)行利弊權(quán)衡推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍，進(jìn)行利弊權(quán)衡 申報(bào)生產(chǎn)：申報(bào)生產(chǎn)： 3.3.為說明書提供信息為說明書提供信息-尤其是那些無法在人體試驗(yàn)的動(dòng)物結(jié)果，尤其是那些無法在人體試驗(yàn)的動(dòng)物結(jié)果， 限制用藥人群，幫助利弊權(quán)衡。限制用藥人群，幫助利弊權(quán)衡。 內(nèi)內(nèi) 容容 介介 紹紹 n新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位 n全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 n新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則 n藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求

31、n毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用 生物技術(shù)藥物分類生物技術(shù)藥物分類 n重組蛋白類：重組蛋白類： 生長因子、細(xì)胞因子、激素、生長因子、細(xì)胞因子、激素、 受體、酶類、凝血因子受體、酶類、凝血因子; ; n單克隆抗體類：?jiǎn)慰寺】贵w類： 嵌合、人源化嵌合、人源化; ; n基因治療類：基因治療類： 基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、細(xì)胞治療基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、細(xì)胞治療; ; n疫苗類：疫苗類： 疫苗、疫苗、DNADNA疫苗疫苗; ; n組織器官移植產(chǎn)品：自身、異體組織器官移植產(chǎn)品：自身、異體. . n2121/ /2424/ /2626號(hào)號(hào): : 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、

32、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、 溶血溶血 性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要與局部、全身給藥有關(guān)的特殊安全性性等主要與局部、全身給藥有關(guān)的特殊安全性 試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料 n2222/ / /2727號(hào)號(hào): : 復(fù)方制劑中多種成復(fù)方制劑中多種成/ /組份藥效、毒性、組份藥效、毒性、 藥代動(dòng)藥代動(dòng) 力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 n2323/ /2525/ /2222號(hào)號(hào): : 致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料 n2424/ /2626/ /2323號(hào)號(hào): : 生殖毒性試驗(yàn)

33、資料及文獻(xiàn)資料生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 n2525/ /2727/ /2424號(hào)號(hào): : 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 n2626/ / /2828號(hào)號(hào): : 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 n2727/ /2828/ /2121號(hào)號(hào): : 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 各類新藥申報(bào)資料的一般要求各類新藥申報(bào)資料的一般要求 藥品注冊(cè)分類藥品注冊(cè)分類 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)藥理藥品注冊(cè)藥理 毒理申報(bào)資料毒理申報(bào)資料 n藥理毒理研究資料綜述藥理毒理研究資料綜述 n主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料

34、及文獻(xiàn)資料 n一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n過敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、過敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、 粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料（）（） n復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料和復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料和 文獻(xiàn)資料文獻(xiàn)資料 n致突變?cè)囼?yàn)

35、資料及文獻(xiàn)資料致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） n非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（）（） 新藥臨床前安評(píng)的目的意義新藥臨床前安評(píng)的目的意義 n 預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng) n 的性質(zhì)、程度、劑量反應(yīng)關(guān)系和時(shí)間反應(yīng)關(guān)系、可的性質(zhì)、程度、劑量反應(yīng)關(guān)系和時(shí)間反應(yīng)關(guān)系、可 逆性等；逆性等； n 判斷受試物在不同試驗(yàn)中給藥的

36、毒性靶器官或靶組織；判斷受試物在不同試驗(yàn)中給藥的毒性靶器官或靶組織； n 推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍； n 提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)； n 為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考。為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考。 n 必須強(qiáng)調(diào)的是安全性評(píng)價(jià)的最終目的是為臨床試驗(yàn)必須強(qiáng)調(diào)的是安全性評(píng)價(jià)的最終目的是為臨床試驗(yàn) n 和臨床用藥服務(wù)。和臨床用藥服務(wù)。 n 動(dòng)物試驗(yàn)的評(píng)價(jià)手段不完全適應(yīng)新藥安全性評(píng)價(jià)，動(dòng)物缺乏主觀感覺動(dòng)物試驗(yàn)的評(píng)價(jià)手段不完全適應(yīng)新藥安全性評(píng)價(jià)，動(dòng)物缺乏主觀感覺 性質(zhì)的毒性反應(yīng)；性

37、質(zhì)的毒性反應(yīng)； n 動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在少數(shù)動(dòng)物中難以動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在少數(shù)動(dòng)物中難以 發(fā)現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)； n 動(dòng)物試驗(yàn)中常規(guī)試驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的品種，反應(yīng)較單一；動(dòng)物試驗(yàn)中常規(guī)試驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的品種，反應(yīng)較單一； n 動(dòng)物試驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí)患有動(dòng)物試驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí)患有 多種疾病，而某種疾病的存在往往會(huì)成為多種疾病，而某種疾病的存在往往會(huì)成為 發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必要條件。發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必要條件。 藥品動(dòng)物試驗(yàn)與臨床毒性一致性國際研究藥品動(dòng)物試驗(yàn)與臨床毒

38、性一致性國際研究(12(12個(gè)大制藥公司個(gè)大制藥公司) )動(dòng)物毒性動(dòng)物毒性 試驗(yàn)與人臨床毒性的陽性一致率：試驗(yàn)與人臨床毒性的陽性一致率： 非嚙齒類為非嚙齒類為6363; ; 嚙齒類為嚙齒類為4343; ; 總體為總體為7070 動(dòng)物試驗(yàn)的局限性問題動(dòng)物試驗(yàn)的局限性問題 臨床前安全性評(píng)價(jià)與臨床前安全性評(píng)價(jià)與臨床的差別臨床的差別 研究方案研究方案/ /種屬種屬動(dòng)物動(dòng)物人體人體 個(gè)體數(shù)量個(gè)體數(shù)量大量大量個(gè)體個(gè)體 個(gè)體年齡個(gè)體年齡青年青年各個(gè)年齡段各個(gè)年齡段 個(gè)體健康狀況個(gè)體健康狀況健康健康不定不定 個(gè)體遺傳背景個(gè)體遺傳背景同源同源異源異源 給藥劑量給藥劑量從治療量到中毒量從治療量到中毒量治療量治療量

39、 給藥時(shí)間給藥時(shí)間通常每日一次通常每日一次根據(jù)治療需要根據(jù)治療需要 居住條件居住條件統(tǒng)一，最佳統(tǒng)一，最佳不定不定 營養(yǎng)營養(yǎng)統(tǒng)一，最佳統(tǒng)一，最佳不定不定 輔助治療輔助治療無無經(jīng)常經(jīng)常 語言交流語言交流無無廣泛廣泛 病理組織學(xué)病理組織學(xué)全面全面特例特例 長期毒性試驗(yàn)的給藥期限長期毒性試驗(yàn)的給藥期限 藥物臨床療程藥物臨床療程長期毒性試驗(yàn)給藥期限長期毒性試驗(yàn)給藥期限可以支持的臨床研究階段可以支持的臨床研究階段 嚙齒類動(dòng)物嚙齒類動(dòng)物非嚙齒類動(dòng)物非嚙齒類動(dòng)物 單次給藥單次給藥2周周2周周期、期、期、期、 期期 2周周1個(gè)月個(gè)月1個(gè)月個(gè)月期、期、期、期、期期 2周周*1個(gè)月個(gè)月1個(gè)月個(gè)月期期 1個(gè)月個(gè)月1個(gè)

40、月個(gè)月1個(gè)月個(gè)月期期 3個(gè)月個(gè)月3個(gè)月個(gè)月期期 3個(gè)月個(gè)月3個(gè)月個(gè)月3個(gè)月個(gè)月期期 6個(gè)月個(gè)月6個(gè)月個(gè)月期期 6個(gè)月個(gè)月6個(gè)月個(gè)月6個(gè)月個(gè)月期期 6個(gè)月個(gè)月9個(gè)月個(gè)月期期 6個(gè)月個(gè)月6個(gè)月個(gè)月9個(gè)月個(gè)月期期 6個(gè)月個(gè)月9個(gè)月個(gè)月期期 安評(píng)資料審評(píng)中的主要問題安評(píng)資料審評(píng)中的主要問題 n （一）受試物（一）受試物 n （二）試驗(yàn)動(dòng)物（二）試驗(yàn)動(dòng)物 n （三）給藥途徑（三）給藥途徑 n （四）給藥頻率（四）給藥頻率 n （五）給藥期限（五）給藥期限 n （六）給藥劑量（六）給藥劑量 n （七）觀察指標(biāo)（七）觀察指標(biāo) n （八）觀察指標(biāo)的時(shí)間和次數(shù)（八）觀察指標(biāo)的時(shí)間和次數(shù) n （九）結(jié)果及分析（九

41、）結(jié)果及分析 n （十）綜合評(píng)價(jià)（十）綜合評(píng)價(jià) 藥物安全性評(píng)價(jià)研究的范圍藥物安全性評(píng)價(jià)研究的范圍 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -共性問題共性問題 n目的意義目的意義 n了解新藥急性毒性強(qiáng)度了解新藥急性毒性強(qiáng)度 n計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù)計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù) n為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù)為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù) n為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性 試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù) n其它方面其它方面 （其他試驗(yàn)、臨床研究）（其他試驗(yàn)、臨床研究） 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物 n嚙齒類嚙齒類-小鼠或大

42、鼠小鼠或大鼠 非嚙齒類非嚙齒類-犬或其它犬或其它 n一類藥至少必須用二種動(dòng)物一類藥至少必須用二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類各一種嚙齒類及非嚙齒類各一種, 其中非嚙齒類宜用其中非嚙齒類宜用Beagle犬犬); 其它類酌情用二種動(dòng)物其它類酌情用二種動(dòng)物 n小鼠小鼠18-22g, 同次體重相差不超過同次體重相差不超過4g; 大鼠大鼠120-150g, 同同 次體重不超過次體重不超過20g; 犬用成年犬犬用成年犬 n各半各半 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn) 動(dòng)物：小鼠、大鼠等動(dòng)物：小鼠、大鼠等 動(dòng)物與分組：一般動(dòng)物與分組：一般5組；每組組；每組10只只 雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食雌

43、、雄各半。試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查 LDLD50 50試驗(yàn) 試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受 試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)， 但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物20只；大

44、動(dòng)物只；大動(dòng)物4只只 雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查病理檢查 最大耐受量試驗(yàn)（最大耐受量試驗(yàn)（MTDMTD） 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 最大給藥量試驗(yàn)最大給藥量試驗(yàn) 限量試驗(yàn)限量試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) n觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周 期（期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)倍以

45、上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) n設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、 中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等 n預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治 措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) n為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 長期毒性研究目的長期毒性研究目的 藥物非臨床研究藥物非臨床研

46、究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 常常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。種以上，雌雄各半。 生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊） 大鼠試驗(yàn)大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：月內(nèi)：6-8周齡；周齡； 3月：月：5-6周齡周齡 犬：一般選用性成熟的，犬：一般選用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。 原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)

47、滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求； 大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求；大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求； 一般大鼠為一般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒只；毒 性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) n給藥劑量給藥劑量 一般一般3個(gè)給藥劑量組個(gè)給藥劑量組 高劑量高劑量 - 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（20%） 低劑量低劑量 - 等于或略高于有效劑量等于或略高于有效劑量 ，無毒性，

48、無毒性 中劑量中劑量 - 介于以上兩者之間介于以上兩者之間 ，輕微毒性，輕微毒性 或者按急毒結(jié)果：或者按急毒結(jié)果： LD50法法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法法 (1, 1/3, 1/10) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) n對(duì)照組的設(shè)置對(duì)照組的設(shè)置 n觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致突變性試驗(yàn)致突變性試驗(yàn) 生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn) n評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測(cè)對(duì)人可能的生殖毒性評(píng)價(jià)藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響，推測(cè)對(duì)人可能的生殖毒性 n研究分為三段研究分為三段

49、 I I段（一般生殖毒性）：段（一般生殖毒性）：是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，是評(píng)價(jià)對(duì)成年動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育影響， 評(píng)價(jià)藥物對(duì)配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響評(píng)價(jià)藥物對(duì)配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和著床的影響 IIII段（致畸敏感期毒性）：段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià)即妊娠動(dòng)物在胚胎器官形成期給藥，評(píng)價(jià) 藥物對(duì)親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響藥物對(duì)親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響 III段（圍產(chǎn)期毒性）：段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后在妊娠動(dòng)物分娩前后給藥，評(píng)價(jià)胎仔出生前后 的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥

50、對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對(duì)妊娠、分娩、哺乳、胚胎、 胎仔發(fā)育的影響。胎仔發(fā)育的影響。 n根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn)根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn) n創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供創(chuàng)新藥，一般可在申報(bào)臨床研究前先提供II段試驗(yàn)段試驗(yàn) n對(duì)于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研對(duì)于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研 究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -生殖

51、毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn) 致癌試驗(yàn)致癌試驗(yàn) n檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性 n藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果人群最長用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)?？紤]對(duì)人類是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。 如：如：- 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助

52、治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用 - 臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn) - 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 - 有明確遺傳毒性的化合物；有明確遺傳毒性的化合物； - 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 - 在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù)在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù) - 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變 -

53、 較長時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn)較長時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn) - 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮 - 超生理水平超生理水平 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致癌性試驗(yàn)致癌性試驗(yàn) n 以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要：以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要：1 1）產(chǎn)生的生物學(xué)作用）產(chǎn)生的生物學(xué)作用 與天然產(chǎn)物明顯不同；與天然產(chǎn)物明顯不同；2 2）由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)）由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn) 物相比有明顯不同；物相比有明顯不同；3 3）在人體局部或全身的濃度（即藥理）在人體局部或全身

54、的濃度（即藥理 學(xué)水平）明顯增加。學(xué)水平）明顯增加。 n對(duì)于抗腫瘤藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)，可考慮以下因素：對(duì)于抗腫瘤藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)，可考慮以下因素： - - 如果用藥人群的生存期較短（如果用藥人群的生存期較短（2 23 3年），則不要求年），則不要求 - - 如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行 ，但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長生命時(shí)，應(yīng)考，但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長生命時(shí)，應(yīng)考 慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應(yīng)進(jìn)行致癌性研究慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應(yīng)進(jìn)行致癌性研究 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致癌性試驗(yàn)致癌性試驗(yàn) n其它毒性試驗(yàn) u 靜

55、脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、 溶血性溶血性 u 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注性、全身過肌肉、皮下、粘膜注射：局部注性、全身過 敏性等試驗(yàn)敏性等試驗(yàn) u 皮膚外用：皮膚刺激性、過敏性試驗(yàn)；皮膚外用：皮膚刺激性、過敏性試驗(yàn)； 有的還需光敏毒性試驗(yàn)或需考慮局部吸有的還需光敏毒性試驗(yàn)或需考慮局部吸 收試驗(yàn)收試驗(yàn) 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -其他毒性試驗(yàn)其他毒性試驗(yàn) 生物技術(shù)藥物安全性研究有關(guān)的生物技術(shù)藥物安全性研究有關(guān)的 技術(shù)指南技術(shù)指南 nICH S6: 生物技術(shù)藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)指南生物技術(shù)藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)指南 n主要內(nèi)容主要內(nèi)容: n選擇相關(guān)

56、的動(dòng)物種屬選擇相關(guān)的動(dòng)物種屬 n劑量選擇與研究周期確定劑量選擇與研究周期確定 n免疫原性免疫原性 n安全藥理學(xué)、遺傳毒性和致癌性試驗(yàn)安全藥理學(xué)、遺傳毒性和致癌性試驗(yàn) n單克隆抗體藥物的組織交叉反應(yīng)研究單克隆抗體藥物的組織交叉反應(yīng)研究 n 局部耐藥性局部耐藥性 基因治療的安全性考慮基因治療的安全性考慮 n表達(dá)載體的安全性：表達(dá)載體的安全性： n 病毒載體隨機(jī)插入可能使正?；蚬δ軉适Щ蚣せ钤《据d體隨機(jī)插入可能使正?；蚬δ軉适Щ蚣せ钤?癌基因或阻斷腫瘤抑制基因癌基因或阻斷腫瘤抑制基因 n 野生型病毒的產(chǎn)生可能導(dǎo)致腫瘤和免疫疾病野生型病毒的產(chǎn)生可能導(dǎo)致腫瘤和免疫疾病 n目的基因表達(dá)水平對(duì)機(jī)體的影

57、響：目的基因表達(dá)水平對(duì)機(jī)體的影響： n靶細(xì)胞體外擴(kuò)增、基因轉(zhuǎn)移的污染和突變：靶細(xì)胞體外擴(kuò)增、基因轉(zhuǎn)移的污染和突變： n長期安全性的考慮：長期安全性的考慮： n考察：導(dǎo)入細(xì)胞在體內(nèi)存活率、功能狀態(tài)，產(chǎn)生治療目的的考察：導(dǎo)入細(xì)胞在體內(nèi)存活率、功能狀態(tài)，產(chǎn)生治療目的的 生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導(dǎo)入的如為病毒或其生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導(dǎo)入的如為病毒或其 它制品，應(yīng)有病毒復(fù)制及免疫等指標(biāo)的檢測(cè)。它制品，應(yīng)有病毒復(fù)制及免疫等指標(biāo)的檢測(cè)。 生物技術(shù)藥物安評(píng)注意的問題生物技術(shù)藥物安評(píng)注意的問題 n設(shè)計(jì)中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)設(shè)計(jì)中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn) n相關(guān)動(dòng)物選擇相關(guān)動(dòng)物選擇 n免疫原性和免疫毒性免疫原

58、性和免疫毒性 n周期周期/ /頻率頻率/ /途徑途徑 n劑量選擇劑量選擇 n安全藥理學(xué)，遺傳毒性，生殖毒性和致癌性安全藥理學(xué)，遺傳毒性，生殖毒性和致癌性 n要盡可能了解被評(píng)價(jià)藥物的自身特性，以及類似物的要盡可能了解被評(píng)價(jià)藥物的自身特性，以及類似物的 信息，設(shè)計(jì)特異的實(shí)驗(yàn)方案。信息，設(shè)計(jì)特異的實(shí)驗(yàn)方案。 n不可按照小分子藥物的方法研究，也不可局限于指導(dǎo)不可按照小分子藥物的方法研究，也不可局限于指導(dǎo) 原則，應(yīng)本著科學(xué)的原則進(jìn)行研究。原則，應(yīng)本著科學(xué)的原則進(jìn)行研究。 內(nèi)內(nèi) 容容 介介 紹紹 n新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位 n全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用全程式安全性評(píng)價(jià)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 n新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本原則 n藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容與基本要求 n毒代動(dòng)力學(xué)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力