藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計

1、藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計與分子設(shè)計3 31 12 24 4SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA 2.0ProTox5 5總結(jié)與展望總結(jié)與展望SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機理機理和和副作用副作用用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 特點：特點：結(jié)合2D2D和3D3D相似性測量；預(yù)測可

2、針對五個五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381280381個小分子與26862686個目標(biāo)相互作用，其中66的目標(biāo)是人類的； 3D3D相似性計算：相似性計算：1818維特征實數(shù)向量：維特征實數(shù)向量： 每個分子通過ChemAxon molconvert工具生成20個同分異構(gòu)體； 超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；ManhattanManhattan距離：距離： 構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式： 最終的3D相似值計算公式： dij是2020組里最小曼哈頓距離，所以s1是其中最大值。ijd1811/1s1SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶

3、點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 2D相似性計算：相似性計算：指紋描述分子：指紋描述分子： 分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)； 如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本谷本(Tanimoto)(Tanimoto)系數(shù)定量：系數(shù)定量： Tanimoto系數(shù)介于0, 1之間； 如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0； 對于分子指紋進(jìn)行按位計算。FP3分子指紋分子指紋Tanimoto系數(shù)公式系數(shù)公式s2=SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)

4、測序號序號結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)名稱名稱7(=S) thioaldehyde8C(=) thioketone9=N() imine10C()=() hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone 結(jié)合結(jié)合3D和和2D相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)：相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)： 3D相似閾值：s10.65 ;2D相似閾值：s20.3 正則化：s1=(s1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s2-0.3)/(1-0.3) 靶點預(yù)測分?jǐn)?shù)(邏輯回歸)：f(s1, s2)=(1+exp-a0-a1s1-a2s2)-1SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點

5、預(yù)測Number of heavy atomsa0a1a2=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.82100

6、89536.427766956 Precision(Precision(精確度精確度)-)-預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線：預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線： 該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進(jìn)行分組，每組有一個隨機組成的1000個分子的子集用來評價精確度； 采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進(jìn)行預(yù)測； 靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標(biāo)分子個數(shù)； 根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值?？赡苄詢H僅是基于交叉驗證得到的結(jié)果，并不代表真實的預(yù)測正確可能性并不代表真實的預(yù)測正確可能性SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 交叉驗證：交叉驗證： 在給

7、定的建模樣本中，拿出大部分樣本進(jìn)行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進(jìn)行預(yù)報，并求這小部分樣本的預(yù)報誤差； K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓(xùn)練，交叉驗證重復(fù)K次，10折交叉驗證最為常用； 留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當(dāng)做驗證資料， 而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶Estrogen receptor 雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引

8、起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白重吸收Microtubule-associated protein tau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-like protein 盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoid receptor 大麻素受體Adenosine receptor 腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑 目的：目的： 藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān)，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結(jié)構(gòu)來預(yù)測DDIs是有價值的； 創(chuàng)新點：創(chuàng)新點： 根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象，預(yù)測DDIs； 不集中在單一藥物-蛋白

9、相互作用，而是考慮了對于所所有有目標(biāo)分子 優(yōu)勢：優(yōu)勢： 同時預(yù)測PK(藥代動力學(xué))蛋白和PD(藥效動力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs； 預(yù)測模型的生物學(xué)原理簡單； 交叉驗證和獨立驗證中預(yù)測精度高，AUC達(dá)到0.85； 錯誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測方法最小化；根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI ROC曲線和曲線和P-R曲線：曲線： ROC曲線：以真陽性率為縱坐標(biāo)，假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)； P-R曲線：以精確度為縱坐標(biāo)，召回率（真陽性率）為橫坐標(biāo)； 根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。預(yù)測10合計實際1True Positi

10、ve（TP）False Negative（FN）Actual Positive(TP+FN)0False Positive（FP)True Negative(TN)Actual Negative(FP+TN)合計Predicted Positive(TP+FP)Predicted Negative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/ (TP+ FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR= FP / (FP + TN)被錯誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/ (FP+TN)衡量類別0 的判定能力精確度：Prec

11、ision= TP / (TP + FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI 邏輯回歸模型：邏輯回歸模型：根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率的求解理論依據(jù)：極大似然估計；方法：梯度下降法三個步驟循環(huán)更新 Version 1.0 Version 1.0 Version 2.0Version 2.0 改進(jìn)：改進(jìn)： 采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型； 在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA (可及表面積)和綜合氨基酸

12、指數(shù)。 優(yōu)點：優(yōu)點： 相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。 PEPITO,SEPPA 1.0, DiscoTope-2, B-pred 和 Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進(jìn)行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和 Epitopa 只能在給定閾值顯示最佳效果。 SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預(yù)測精度。用于用于蛋白抗原空間表位預(yù)測蛋白抗原空間表位預(yù)測SEPPA 2.0(a). 抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁 (b). 抗原殘基的抗原性預(yù)測分?jǐn)?shù)(c). 比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域 目的：目的： 為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險，使用計算機模擬藥物毒性具有強大優(yōu)勢； 創(chuàng)新點：創(chuàng)新點： 分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別 優(yōu)勢：優(yōu)勢： 預(yù)測方法快速； 每個季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速； 外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好計算機模擬嚙齒動物口服毒性計算機模擬嚙齒動物口服毒性ProTox用交叉驗證檢驗ProTox 相對TOPKAT R的性能。整體命中率和單獨ProTox 命