藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計

1、藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計與分子設(shè)計3 31 12 24 4SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA 2.0ProTox5 5總結(jié)與展望總結(jié)與展望SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機(jī)理機(jī)理和和副作用副作用用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 特點：特點：結(jié)合2D2D和3D3D相似性測量；預(yù)測可

2、針對五個五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381280381個小分子與26862686個目標(biāo)相互作用，其中66的目標(biāo)是人類的； 3D3D相似性計算：相似性計算：1818維特征實數(shù)向量：維特征實數(shù)向量： 每個分子通過ChemAxon molconvert工具生成20個同分異構(gòu)體； 超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；ManhattanManhattan距離：距離： 構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式： 最終的3D相似值計算公式： dij是2020組里最小曼哈頓距離，所以s1是其中最大值。ijd1811/1s1SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶

3、點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 2D相似性計算：相似性計算：指紋描述分子：指紋描述分子： 分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)； 如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本谷本(Tanimoto)(Tanimoto)系數(shù)定量：系數(shù)定量： Tanimoto系數(shù)介于0, 1之間； 如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0； 對于分子指紋進(jìn)行按位計算。FP3分子指紋分子指紋Tanimoto系數(shù)公式系數(shù)公式s2=SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)

4、測序號序號結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)名稱名稱7(=S) thioaldehyde8C(=) thioketone9=N() imine10C()=() hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone 結(jié)合結(jié)合3D和和2D相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)：相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)： 3D相似閾值：s10.65 ;2D相似閾值：s20.3 正則化：s1=(s1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s2-0.3)/(1-0.3) 靶點預(yù)測分?jǐn)?shù)(邏輯回歸)：f(s1, s2)=(1+exp-a0-a1s1-a2s2)-1SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點

5、預(yù)測Number of heavy atomsa0a1a2=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.82100

6、89536.427766956 Precision(Precision(精確度精確度)-)-預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線：預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線： 該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進(jìn)行分組，每組有一個隨機(jī)組成的1000個分子的子集用來評價精確度； 采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進(jìn)行預(yù)測； 靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標(biāo)分子個數(shù)； 根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值?？赡苄詢H僅是基于交叉驗證得到的結(jié)果，并不代表真實的預(yù)測正確可能性并不代表真實的預(yù)測正確可能性SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測 交叉驗證：交叉驗證： 在給

7、定的建模樣本中，拿出大部分樣本進(jìn)行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進(jìn)行預(yù)報，并求這小部分樣本的預(yù)報誤差； K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓(xùn)練，交叉驗證重復(fù)K次，10折交叉驗證最為常用； 留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當(dāng)做驗證資料， 而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測用于生物活性小分子靶點預(yù)測Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶Estrogen receptor 雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引

8、起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收Microtubule-associated protein tau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-like protein 盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoid receptor 大麻素受體Adenosine receptor 腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑 目的：目的： 藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān)，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結(jié)構(gòu)來預(yù)測DDIs是有價值的； 創(chuàng)新點：創(chuàng)新點： 根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象，預(yù)測DDIs； 不集中在單一藥物-蛋白

9、相互作用，而是考慮了對于所所有有目標(biāo)分子 優(yōu)勢：優(yōu)勢： 同時預(yù)測PK(藥代動力學(xué))蛋白和PD(藥效動力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs； 預(yù)測模型的生物學(xué)原理簡單； 交叉驗證和獨立驗證中預(yù)測精度高，AUC達(dá)到0.85； 錯誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測方法最小化；根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI ROC曲線和曲線和P-R曲線：曲線： ROC曲線：以真陽性率為縱坐標(biāo)，假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)； P-R曲線：以精確度為縱坐標(biāo)，召回率（真陽性率）為橫坐標(biāo)； 根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。預(yù)測10合計實際1True Positi

10、ve（TP）False Negative（FN）Actual Positive(TP+FN)0False Positive（FP)True Negative(TN)Actual Negative(FP+TN)合計Predicted Positive(TP+FP)Predicted Negative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/ (TP+ FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR= FP / (FP + TN)被錯誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/ (FP+TN)衡量類別0 的判定能力精確度：Prec

11、ision= TP / (TP + FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPI 邏輯回歸模型：邏輯回歸模型：根據(jù)藥物根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率的求解理論依據(jù)：極大似然估計；方法：梯度下降法三個步驟循環(huán)更新 Version 1.0 Version 1.0 Version 2.0Version 2.0 改進(jìn)：改進(jìn)： 采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型； 在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA (可及表面積)和綜合氨基酸

12、指數(shù)。 優(yōu)點：優(yōu)點： 相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。 PEPITO,SEPPA 1.0, DiscoTope-2, B-pred 和 Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進(jìn)行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和 Epitopa 只能在給定閾值顯示最佳效果。 SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預(yù)測精度。用于用于蛋白抗原空間表位預(yù)測蛋白抗原空間表位預(yù)測SEPPA 2.0(a). 抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁 (b). 抗原殘基的抗原性預(yù)測分?jǐn)?shù)(c). 比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域 目的：目的： 為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險，使用計算機(jī)模擬藥物毒性具有強(qiáng)大優(yōu)勢； 創(chuàng)新點：創(chuàng)新點： 分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別 優(yōu)勢：優(yōu)勢： 預(yù)測方法快速； 每個季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速； 外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好計算機(jī)模擬嚙齒動物口服毒性計算機(jī)模擬嚙齒動物口服毒性ProTox用交叉驗證檢驗ProTox 相對TOPKAT R的性能。整體命中率和單獨ProTox 命