ARB在房顫預(yù)防中的地位天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科盧成志

1、Pstay BM et al. Circulation 1997; 96: 2455-2461.baio 周自強(qiáng), 胡大一等. 中華內(nèi)科雜志 2004；43: 491-494. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會. 中華心血管病雜志 2003；31: 913 916. 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會.中華心血管病雜志 2003; 31: 913-916.胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161.馬長生等.中華心血管病雜志 2002；30：165-167.胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161.Jouven X et al. Eur Heart J 1999; 20(12): 896-

2、9.房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險約2-5倍倍明顯增加栓塞性卒中危險明顯增加栓塞性卒中危險 2007 ESH/ESC高血壓指南指出：高血壓指南指出： 高血壓高血壓 左室肥大左室肥大 左房擴(kuò)大左房擴(kuò)大 慢性心力衰竭慢性心力衰竭 腦鈉素腦鈉素 瓣膜病瓣膜病 糖尿病糖尿病 高齡高齡 男性男性 Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557P P值值A(chǔ)FAF發(fā)生的危險比發(fā)生的危險比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.5 3年齡（年齡（70 vs. 70 vs. 7070）1.511.510.002性

3、別（男性性別（男性 vs. vs. 女性）女性）1.531.530.02BNPBNP（ 97 vs. 97pg/mL97 vs. 97pg/mL）2.282.280.0001Val-HeFT Val-HeFT 研究顯示：研究顯示：高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨(dú)立危險因素高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨(dú)立危險因素2007 ESH/ESC 高血壓指南：高血壓指南：房顫是房顫是ARB的適應(yīng)證之一的適應(yīng)證之一ARB適用范圍共適用范圍共8種種 心衰心衰 心梗后心梗后 糖尿病腎病糖尿病腎病 蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿 左室肥大左室肥大 房顫房顫 代謝綜合征代謝綜合征 ACEI導(dǎo)致咳嗽導(dǎo)致

4、咳嗽2007 ESH/ESC高血壓指南指高血壓指南指出，出， ARB是復(fù)發(fā)房顫首選的是復(fù)發(fā)房顫首選的抗高血壓藥之一抗高血壓藥之一ARB的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前為止到目前為止ARB抗心律失常的確切機(jī)制仍然不抗心律失常的確切機(jī)制仍然不清楚。清楚。De Langen 等研究認(rèn)為等研究認(rèn)為Ang是腎素是腎素-血管緊血管緊張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質(zhì)。張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質(zhì)。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ARBARB減少房顫的可能機(jī)制減少房顫的可能機(jī)制 持續(xù)一定時間快頻率激動，當(dāng)激動頻率減低持續(xù)一定時間快頻

5、率激動，當(dāng)激動頻率減低 或恢復(fù)或恢復(fù)正常節(jié)律正常節(jié)律 時時, 心肌心肌ERP仍保持縮短狀態(tài)，提示不應(yīng)期仍保持縮短狀態(tài)，提示不應(yīng)期的頻率適應(yīng)機(jī)制喪失的頻率適應(yīng)機(jī)制喪失-心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見于心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見于AF。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：AF begets AF (房顫連輟房顫連輟)心房不應(yīng)期短心房不應(yīng)期短是維持是維持AF高頻激動的必需條件高頻激動的必需條件心心 房電重構(gòu)房電重構(gòu)Nattlel S; Nature 415,219,2002 動物實(shí)驗(yàn)證明，動物實(shí)驗(yàn)證明，Candesartan / Captopril可預(yù)防快速起可預(yù)防快速起搏引起的心房不應(yīng)期縮短，可能有利于預(yù)防搏引起的心房不應(yīng)期

6、縮短，可能有利于預(yù)防AF的發(fā)生。的發(fā)生。 狗（狗（20），反復(fù)間斷高頻心房起搏（），反復(fù)間斷高頻心房起搏（800次次/分），測分），測AERP前后比較。前后比較。 AngII靜滴靜滴Candesartan靜滴靜滴 Captopril靜滴靜滴AERP 顯著縮短（顯著縮短（P0.01）AERP 無變化（無變化（NS）AERP 無變化（無變化（NS）狗(20),400次/分 右房刺激5周, 誘發(fā)AF。Candesartan (10mg/kg1d) VS placebo 電刺激前1周開始，連續(xù)共6周結(jié)果：結(jié)果：ARB組比安慰劑組平均組比安慰劑組平均AF持續(xù)時間顯著縮短持續(xù)時間顯著縮短(411 301

7、VS 1333 725 秒，秒，p0.01)ARB組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低(7 2% VS 16 1%，p0.001)減少了心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷減少了心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷l AngII 抑制鈣泵活動，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。抑制鈣泵活動，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。對心房對心房肌作用較心室肌更顯著肌作用較心室肌更顯著，ARB阻斷了阻斷了AngII的抑制作用的抑制作用. Hypertension 1996, 27:1090l ARB對心房電重構(gòu)的作用可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷機(jī)制有對心房電重構(gòu)的作用可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷機(jī)制有關(guān)關(guān). Circulation 200

8、0, 101:2612l ACEI ? 心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 36年前已發(fā)現(xiàn)年前已發(fā)現(xiàn)AF患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，但臨床意義及因果關(guān)系不明（但臨床意義及因果關(guān)系不明（BHJ 1972）l 心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，AF持續(xù)持續(xù) l 心房間質(zhì)纖維增生，使心房內(nèi)傳導(dǎo)延緩，心房電活動異質(zhì)性心房間質(zhì)纖維增生，使心房內(nèi)傳導(dǎo)延緩，心房電活動異質(zhì)性增加，促進(jìn)增加，促進(jìn)AF發(fā)生（發(fā)生（Cir 1999, 100:87, Cardiovasc Res 2002, 54:247) - RASR

9、AS激活可以刺激成纖維細(xì)胞的膠元合成、降低膠元酶活激活可以刺激成纖維細(xì)胞的膠元合成、降低膠元酶活性，使纖維組織增生。性，使纖維組織增生。ARBARB可抑制其增生可抑制其增生(Nature 2002, (Nature 2002, 415:219)415:219)可能機(jī)制可能機(jī)制ARB抑制心房電重構(gòu)抑制心房電重構(gòu) 抑制快頻率后心房不應(yīng)期的持續(xù)縮短抑制快頻率后心房不應(yīng)期的持續(xù)縮短2. ARB抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 抑制心房進(jìn)行性增大抑制心房進(jìn)行性增大 抑制心房間質(zhì)纖維化抑制心房間質(zhì)纖維化電電 重重 構(gòu)構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)二者共同且重要的介導(dǎo)者是二者共同且重要的介導(dǎo)者是AngII擴(kuò)

10、張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部ACE表達(dá)水平增高，并有表達(dá)水平增高，并有AT1受體受體mRNA上調(diào)，大大增強(qiáng)了上調(diào)，大大增強(qiáng)了AngII在心房水平的作用在心房水平的作用 （JACC 2000, Cir 2000, J Mol Cell Cardiol 1997)高血壓、心衰長期利尿劑治療，高血壓、心衰長期利尿劑治療， RAS激活，促進(jìn)激活，促進(jìn)AF的發(fā)生的發(fā)生比較代文比較代文 、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效氯沙坦50mg/

11、d 安慰劑替米沙坦40mg/d代文 80mg/d048101416202226 周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑n研究目的研究目的: 采用采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效小時動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效n研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究， 4*4拉丁方設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)為期為期26周周n研究對象研究對象 30例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓95mmHg且且115mmHg，平，平均年齡均年齡52歲）歲）n治療方案治療方案代文代文80mg

12、/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦或替米沙坦40mg/d或安慰劑治療，治療或安慰劑治療，治療期期4周，安慰劑洗脫期周，安慰劑洗脫期2周周Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14*0-3-6-9-12*24小時2周4周2周4周2周4周白 天夜 間*p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14與氯沙坦和替米沙坦相比，與氯沙坦和替米沙坦相比，代文代文 可獲得更迅速、顯著和平穩(wěn)的降壓療效可獲得更迅速、顯著和平穩(wěn)的降壓療效平均舒張壓下降值（mmH

13、g）氯沙坦50mg/d 替米沙坦40mg/d代文 80mg/d安慰劑安慰劑纈沙坦纈沙坦 80mg厄貝沙坦厄貝沙坦150mg2 周周10 周周4 周周厄貝沙坦厄貝沙坦 150mg6 周周纈沙坦纈沙坦 80mg安慰劑安慰劑Malacco et al. Curr Ther Res 2000;61:789-9704周時周時24小時血壓較基線下降值小時血壓較基線下降值 (mmHg)舒張壓舒張壓-9.5-9.7代文代文80mg收縮壓收縮壓厄貝沙坦厄貝沙坦150mg-10.5-10.5代文代文80mg厄貝沙坦厄貝沙坦150mgP95且且115 mmHg ，分別接受代文，分別接受代文80mg/d或依那普利或依

14、那普利20mg/d治療，第治療，第8周時如血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓周時如血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓95）則加用氫氯噻嗪）則加用氫氯噻嗪12.5mg/d，治療期共，治療期共12周周治療治療8周血壓較基線值的改變周血壓較基線值的改變 (mmHg)LIFE和和VALUE研究顯示研究顯示ARB新發(fā)房新發(fā)房顫率低顫率低于于受體阻滯劑和鈣拮抗劑。受體阻滯劑和鈣拮抗劑。SOLVD、CHARM和和Val-HaFT研究顯研究顯示示ARB新發(fā)房顫率低于安慰劑新發(fā)房顫率低于安慰劑Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(5):712-9. LIFE研究共納入研究共納入9193名高

15、血壓伴左室肥厚患者，隨機(jī)接受名高血壓伴左室肥厚患者，隨機(jī)接受ARB（n=4605）和阿替洛爾（）和阿替洛爾（n=4588）治療，結(jié)果顯示：）治療，結(jié)果顯示：相似降壓條件下，相似降壓條件下，ARB較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險注：注：AF: AF: 房顫；房顫；CHF:CHF:充血性心衰；充血性心衰； LVD:LVD:左室功能異常；左室功能異常； NSR:NSR:竇性心律不齊；竇性心律不齊；post-MI:post-MI:心梗后；心梗后；HTN:HTN:高血壓高血壓一項(xiàng)薈萃分析包括一項(xiàng)薈萃分析包括1111項(xiàng)研究，項(xiàng)研究，56,30856,308名患者名患者Heale

16、y JS et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-39 11項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析 RAS 抑制藥物與房顫預(yù)防抑制藥物與房顫預(yù)防 共共56308例例 心力衰竭心力衰竭 4項(xiàng)項(xiàng) 高血壓高血壓 3項(xiàng)項(xiàng) 房顫復(fù)律后預(yù)防房顫復(fù)律后預(yù)防 2項(xiàng)項(xiàng) 心肌梗死后心肌梗死后 2項(xiàng)項(xiàng)結(jié)果結(jié)果: 經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復(fù)發(fā)經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復(fù)發(fā) ACEI 28% (p=0.01) ARB 29% (p=0.0002)代文 通過降低血壓、減輕左室肥大、減少心力衰竭和降低BNP水平從而全面預(yù)防房顫的發(fā)生房顫的一級與二級預(yù)防房顫的一級與二級預(yù)防減少心力衰竭減少心力

17、衰竭減輕左室肥大減輕左室肥大強(qiáng)效降壓強(qiáng)效降壓降低降低BNP水平水平Y(jié)asunari et al. JACC 2004;43:2116-2123100例高血壓伴左室肥大患者 ，隨訪8個月8個月時個月時LVMI 較基線平均較基線平均 變化率變化率 (%) 代文代文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P0.0116%Julius et al. Hypertension 2006; 48: 385-391.7080例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者 ，平均隨訪時間，平均隨

18、訪時間3.2年年 (VALUE 研究亞組分析研究亞組分析)月月0612182430364248546066事件率事件率 (%)代文代文80-160mg/d氨氯地平氨氯地平5-10mg/dRR=0.63; 95% Cl=0.46-0.86012345637%p=0.004Latini et al. Circulation 2002; 106: 24542458.安慰劑組安慰劑組基線值基線值=178 pg/mL代文代文*組組(160mg bid)基線值基線值=183 pg/mL血漿血漿BNP 較基線較基線變化值變化值 (pg/mL)4284例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間例接

19、受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時間23個月個月 (Val-HeFT 研究亞組分析研究亞組分析) -34-24-1621221-40-30-20-10010204個月個月12 個月個月24 個月個月p0.0001p0.0001p0.0001*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；為使血壓140/90 mmHg，劑量可增加到代文/氫氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg Schmieder et al. J Hypertens 2006;24(Suppl):S315245例高危高血壓患者，平均隨訪4.2 年（VALUE 研究事后分析）代文組代文組* (

20、n=7,649)氨氯地平組氨氯地平組* (n=7,596)新發(fā)房顫率新發(fā)房顫率(%)0123451次的新發(fā)房顫次的新發(fā)房顫p=0.0443.674.3416%持續(xù)房顫持續(xù)房顫1.351.97p=0.00532% 安慰劑洗脫后，代文40mg Bid，每2周劑量加倍直至目標(biāo)劑量160mg BidMaggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5574395例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的患者，平均隨訪例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的患者，平均隨訪25個月個月 (Val-HeFT 研究的事后分析研究的事后分析) 37%月月評估 AF的可能性代文組代文組 (n= 2,205)安慰劑組安慰劑組 (n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.0001時序檢驗(yàn)p=0.004 vs.基線Fogari et al. J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44入組后入組后1次房顫的患者人數(shù)次房顫的患者人數(shù)0510152025301912 30代文代文(n=76)雷米普利雷米普利(n=76)氨氯地平氨氯地平(n=76)Fogari et al. Eur Heart J 2006; 27(Abstract Suppl):884 199例高血壓伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6個月內(nèi)2次ECG證實(shí)的AF，隨訪1