系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展

1、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種未知病因的 多系統(tǒng)自身免疫疾病。一般認(rèn)為與遺傳素質(zhì)性激素和環(huán)境因素等相互作用引起機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致SLE的發(fā)生和持續(xù)，使疾病不易緩解。一、遺傳因素： 人類狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族，SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關(guān)的基因主要存在于人類主要組織相容性復(fù)合體（HLA或MAC）的某些基因位點(diǎn) 上。人類MAC基因復(fù)合體位于第6對(duì)染色體短臂上，MAC是人類最具多態(tài)性（Polymorphism）的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關(guān)的主要是MHCII、III類基因，尤其是MHCII類D區(qū)基因。后者在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要功能，這部分基因缺陷可能

2、造成免疫功能紊亂，導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。 MACII類基因位點(diǎn)與SLE中某些類型自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。血清中含有特點(diǎn)類型的自身抗體的病人的臨床上常有相應(yīng)的特殊表現(xiàn)。 如 高滴度IgG型dsDNA抗體與腎炎相關(guān) 抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關(guān)等。 所以說MACII類基因“塑造”了自身抗體譜，同時(shí)也“塑造”了臨床疾病II型。 不同種類人群中MAC基因位點(diǎn)發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異，白種人較低，黃種人、黑種人較高，我國屬高發(fā)人種。二、性激素 性激素一般能平行地抑制細(xì)胞免疫和增加自身抗體的產(chǎn)生。研究表明，SLE患者性激素的代謝異常與體內(nèi)微粒體同功酶的遺傳缺陷有關(guān)。三、環(huán)境因素1、紫外線；2、藥物：其結(jié)

3、構(gòu)特點(diǎn)是含有一個(gè)反應(yīng)性 芳香族氨基團(tuán)或聯(lián)氨基團(tuán)。 （誘發(fā)機(jī)制不明）3、飲食；4、感染；5、其他：嚴(yán)重的心理、生理壓力。與SLE相關(guān)的環(huán)境因素肯定有關(guān)的： 紫外線； 染發(fā)劑（含芳香族胺）。很可能有關(guān)的： 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物染料、 其他芳香族胺。 食物：含補(bǔ)骨脂素的（芹菜、無花果、 歐芹、歐洲防風(fēng)） 含聯(lián)氨基團(tuán)的（蘑菇、煙熏食物） 含LD元素的（苜蓿類種子、新芽， 其他豆莢類） 嚴(yán)重的生理或心理壓力 感染：寄生蟲（如錐蟲）；細(xì)菌（分支桿菌） 病毒或逆轉(zhuǎn)系病毒?？赡苡嘘P(guān)的： 煙草； 氯化乙烯； 石棉； 硅石； 硅酮多聚物； 某些免疫接種。免疫異常1、B細(xì)胞功能亢進(jìn)；2、T細(xì)胞功能異常；3、

4、NK細(xì)胞異常；4、抗淋巴細(xì)胞抗體；5、細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常。 IL-1 IL-2 減少，IL-4 IL-6分泌增生，IL-6與狼瘡腦（中樞N有關(guān)）。 SLE中 r-干擾素活性增強(qiáng)，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過量的免疫球蛋白。 用r-干擾素治療可導(dǎo)致狼瘡綜合征的發(fā)生。 T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 功能功能殺傷性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 殺傷靶細(xì)胞 （CTL TC） 分泌TNF-抑制性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 抑制靶細(xì)胞功能 Ts 分泌TSF誘導(dǎo)-輔助性T CD3+ CD4+ CD8- 分泌淋巴因子細(xì)胞（Tinol/TH） 輔助T B M4應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng) CD3+ CD4+

5、 CD8- 分泌MIF IFN-rT細(xì)胞（TDTA） T細(xì)胞執(zhí)行兩種類型的功能，即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能。效應(yīng)功能表現(xiàn)為對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用： 見于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過程。調(diào)節(jié)功能表現(xiàn)為免疫應(yīng)答過程的正反饋（增強(qiáng)）及負(fù)反饋（抑制）調(diào)節(jié)作用。 免疫調(diào)節(jié)功能是多群T細(xì)胞協(xié)助作用的結(jié)果。其調(diào)節(jié)方式主要是經(jīng)T細(xì)胞分泌的淋巴因子介素的作用。診斷 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷SLE很有價(jià)值。共11項(xiàng)：1、顴部紅斑； 7、腎臟病變；2、盤狀紅斑； 8、神經(jīng)系統(tǒng)病變；3、光過敏； 9、血液系統(tǒng)異常；4、口腔潰瘍； 10、免疫學(xué)異常；5、關(guān)節(jié)炎； 11、抗核抗體（+）

6、。6、漿膜炎； 11項(xiàng)中如果有4項(xiàng)陽性，則可診斷為SLE，其特異性為98%，敏感性為97%。 狼瘡腎炎進(jìn)行活檢的意義1、SLE腎活檢適應(yīng)癥： （1）血尿，特別是RBC管型； （2）蛋白尿 1g/d； （3） ARF（不同病因）。 2、SLE腎活檢的意義： （1） 協(xié)助診斷； （2）分型； （3）判斷活動(dòng)性和慢性病變，有助 于制定治療方案； 無腎臟病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，不能依靠腎活檢來確診SLE。3、判斷活動(dòng)性和慢性病變：（1）是否活動(dòng)？活動(dòng)和硬化或主要 硬化；（2）活動(dòng)性和慢性病變積分；（3）狼瘡腎炎可以轉(zhuǎn)型，重復(fù)腎活 檢可以判斷病情進(jìn)展或好轉(zhuǎn)。WHO分型（1982年） I 正常腎小球 II 系膜腎

7、炎 III 局灶節(jié)段性腎炎 IV 彌漫性腎炎（嚴(yán)重系膜、毛細(xì)血 管內(nèi)和/或外膜增殖和/或 內(nèi)皮 下沉積） V 彌漫膜性腎炎 VI 硬化性腎炎 活動(dòng)性病變積分活動(dòng)性病變積分 慢性病變積分慢性病變積分 內(nèi)皮細(xì)胞增生 腎小球硬化 白細(xì)胞浸潤 纖維性新月體 核破裂/纖維素樣壞死（2） 腎小管萎縮 細(xì)胞新月體（2） 間質(zhì)纖維化 白金耳形成/透明血栓 間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤 治療： 對(duì)照研究對(duì)照研究 非對(duì)照研究非對(duì)照研究 血漿去除法 苯丁酸氮芥 激素 氮芥 環(huán)磷酰胺 氨甲碟呤 硫唑嘌呤 腺苷類似物 霉酚酸酯（嗎替麥考酚乙酯） 全淋巴結(jié)放射 單克隆抗體 環(huán)孢霉素A 凝血惡烷抑制劑 紋蝰蛇毒 r球蛋白 骨髓去除/再

8、建 重癥狼瘡腎炎治療的難點(diǎn)在于：1、部分病例對(duì)傳統(tǒng)的治療方法不奏效；2、LN、反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化；3、長期應(yīng)用免疫抑制劑（特別是激素及環(huán)磷酰胺）帶來的嚴(yán)重的副作用。新型免疫抑制劑的應(yīng)用新型免疫抑制劑的應(yīng)用MMF（霉酚酸酯）及大環(huán)哌喃（FK506，普樂可復(fù)） MMF對(duì)耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果，特別是對(duì)合并血管病變的患者（毛細(xì)血管袢壞死，大量新月體形成，血栓形成等）有突出的療效。 FK506治療重癥LN，證實(shí)了其良好的誘導(dǎo)治療作用，F(xiàn)K506對(duì)白介素10的影響已被認(rèn)為是其獨(dú)特作用。其臨床治療中的意義尚在研究中。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均已證實(shí)了LN在發(fā)病機(jī)制上并非均一的。皮質(zhì)

9、激素在LN中的廣泛應(yīng)用幾誘導(dǎo)治療中的療效主要是由于其強(qiáng)大的抗炎作用，包括對(duì)抗免疫效應(yīng)性炎癥的作用。對(duì)于本病潛在的自身免疫功能異常及T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應(yīng)用已初步顯示其提高療效的作用，但不能認(rèn)為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。 未來的重癥LN的治療將由一系列免疫抑制劑及抗炎藥物組成根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)，采取不同的組成治療，從而提高療效，減少復(fù)發(fā)，避免副作用。治療原則上應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。根據(jù)其病理變化及可能存在的免疫異常做出調(diào)整。二、誘導(dǎo)療法及維持治療的合理應(yīng)用 狼瘡腎炎的臨床主病理表現(xiàn)存在著急性期與慢性期或是活動(dòng)與非活動(dòng)期的

10、區(qū)別。 誘導(dǎo)療法主要用于活動(dòng)期，臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重。 應(yīng)用的藥物為免疫抑制作用強(qiáng)，且具有較好的抗炎效應(yīng)。能夠在較短時(shí)間內(nèi)控制免疫性炎癥，減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。 傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法（或大劑量口服皮質(zhì)激素）合并環(huán)磷酰胺（CTX）大劑量靜脈給藥即屬于此類。 誘導(dǎo)療法只適用于重癥LN活動(dòng)期（初期）的治療，待病程穩(wěn)定，疾病的活動(dòng)性得到控制之后即應(yīng)轉(zhuǎn)入維持治療。這階段的重點(diǎn)在于減少疾病的復(fù)發(fā)，使病情長期處于緩解期。 國內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對(duì)誘導(dǎo)療法及維持治療的意義及其合理應(yīng)用的原則認(rèn)識(shí)不足。表現(xiàn)在于：1、在誘導(dǎo)期療法取得后不重視維持治療，甚至中斷，導(dǎo)致SLE病情迅速復(fù)發(fā)。

11、反復(fù)會(huì)導(dǎo)致腎組織的損害，加速腎衰的發(fā)生。2、盲目無限制地應(yīng)用誘導(dǎo)療法。長期濫用大劑量激素及（或）CTX帶來的嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致機(jī)體防御免疫功能下降，繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡。 目前國際上對(duì)重癥目前國際上對(duì)重癥LN的維持治療并的維持治療并無一致的認(rèn)識(shí)。無一致的認(rèn)識(shí)。常見藥物：1、硫唑嘌呤及小劑量激素；2、小劑量激素+間歇性CTX 靜脈注射 （3個(gè)月、半年）；3、MMF+小劑量激素，MMF0.75/日維持半 年一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視 LN、與慢性腎小球疾病一樣，都存在著腎組織進(jìn)行纖維化的過程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施，導(dǎo)致慢性腎衰的進(jìn)程迅

12、速進(jìn)展。 對(duì)重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存在必然加速腎小球硬化過程，治療上除應(yīng)用鈣拮抗劑外（如合并激素治療，還要適當(dāng)使受體阻滯劑）也要對(duì)抗腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)的影響，使用AREI及ARB類的應(yīng)用是有益的，它們既能降壓、保護(hù)腎功能，還能助于減輕蛋白尿。 高脂癥可使用他汀類藥物有益。不少重癥LN其遠(yuǎn)期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響，加強(qiáng)降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施，對(duì)于保護(hù)心腦腎功能十分重要的意義。 重癥狼瘡腎炎的治療目前還處于一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期，它是一個(gè)綜合性的系統(tǒng)措施，新型免疫抑制劑的出現(xiàn)及新治療方案的推出將會(huì)提高臨床治療的緩解率，加強(qiáng)誘導(dǎo)療法及維持療法的合理應(yīng)

13、用會(huì)進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)率，輔助防止腎硬化的措施其遠(yuǎn)期存活率縱然會(huì)得到進(jìn)一步的提高。 選擇性對(duì)照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的療效，近期更多的研究比較了MMF與CTX，AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。 65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人（WHO標(biāo)準(zhǔn) ）隨時(shí)分3組： 每月MP沖擊治療，持續(xù)6個(gè)月； 每月CTX沖擊治療，持續(xù)6個(gè)月，后改為每季度CTX沖擊治療，維持2年。長期IVCY 短期SBOT-IVCY60個(gè)月里復(fù)發(fā)率為90%和40%，短期靜脈CTX治療，每季度再?zèng)_擊可以減少復(fù)發(fā)。 對(duì)于增生 狼瘡性腎炎，長期使用維持靜脈CTX治療是有效并且優(yōu)于激素為主的治療方法，但

14、其毒性作用大。 MMF治療SLE的原因： MMF（嗎替麥考酚酯）的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑，該酶是抗原激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。MMF（嗎替麥考酚酯）具有： 1、選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖； 2、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的作用； 3、抑制A血管平滑肌的增殖； 4、下調(diào)淋巴細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)。 全國臨床多中心觀察（1） 藥 物 治 療 前 治療3個(gè)月 治療3個(gè)月 MMF（g/d） 1.26+0.33 1.21+0.30 0.94+0.33 強(qiáng)的松（mg/d） 35.8+15.3 25.1+12.4 16.6+8.1 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療

15、3個(gè)月 治療3個(gè)月 SLE-DAI 16.9+6.7 8.1+4.8* * 5.0+4.0 * * 腎功能不全（%） 28.5 13.3 13.3 Hb(g/dl) 9.2+2.1 11.2+2.8 * 11.6+2.1 * 尿蛋白(g/d) 4.24+2.66 2.18+3.75 * 1.54+1.6 * * Scr(umol/L) 158.3+144.6 107.8+68.5 107.8+75.0 血清白蛋白(g/L) 26.3+6.5 35.3+6.9 * * 38.1+4.2 * * * 0.01P 0.05, * * P0.01 vs 治療前 全國臨床多中心觀察（2） 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療前3個(gè)月 治療前6個(gè)月 ANA+ 56/68(82.9%) 27/60(45%) 21/60(35%)* * A-dsDNA+ 35/65(55.4%) 10/57(17.5%) * * 7/58(12.1%) * * 低C3血癥 60/74(81.1%) 26/62(41.9%) * 20/68(29.4) * 低C4血癥 24/47