動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)

1、作者：作者：Dr.FengDr.Feng動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。2動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)年齡頸動脈斑塊面積（cm2）Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅

2、速動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅速3動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享) 定義：動脈粥樣硬化（定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質代謝障礙有關的全身性疾）是一種與脂質代謝障礙有關的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜形成病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜形成粥樣斑塊粥樣斑塊，導致動，導致動脈增厚、變硬。脈增厚、變硬。 動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。包括動脈粥

3、樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。4動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。 AS主要累及大中動脈，基本病變是動脈內膜主要累及大中動脈，基本病變是動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，列繼發(fā)性病變，特別特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。 我國我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢：發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢： 1、年齡差異、年齡差異 多見于多見于40歲以上的中、老年人，

4、歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。歲以后進展較快。 2、性別差異、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險因素。年齡和性別屬于不可變的危險因素。5動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)：1 1血脂異常血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。（1 1）膽固醇（簡寫為）膽固醇（

5、簡寫為ChCh），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/31/3，有游離膽，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/31/3，其余的，其余的2/32/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 （2 2）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為TGTG），約占血漿總脂），約占血漿總脂的的1/41/4，參與人體的能量代謝。，參與人體的能量代謝。 （3 3）磷脂（簡寫為）磷脂（簡寫為PLPL），約占血漿總脂的），約占血漿總脂的1/31/3，主要有卵磷，主要有卵磷脂、

6、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%70%80%80%是卵是卵磷脂。磷脂。 （4 4）游離脂肪酸（簡寫）游離脂肪酸（簡寫FFAFFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的漿總脂的5%5%10%10%，它是機體能量的主要來源。，它是機體能量的主要來源。 6動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)：1血脂異常血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。并隨血流到達全身各處。在正常情況下，超速

7、離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL）4種。種。 CM、VLDL、LDL 促進動脈粥樣硬化的發(fā)生促進動脈粥樣硬化的發(fā)生 HDL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用：具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉運膽固醇至肝而被清除能逆向轉運膽固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修飾形成氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使可以使VLDL以殘體的形式被清除以殘體的形式被清除高脂血癥，主要是血

8、漿總膽固醇和甘油三脂的增高。高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。7動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)：2 2高血壓高血壓 高血壓病人易發(fā)生，高血壓病人易發(fā)生，60%-70%60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高患者患本病較血壓正常者高3-43-4倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。 3 3吸煙吸煙 吸吸煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。吸煙者與吸煙者與不吸煙者比較，不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高本病的發(fā)病率和死亡率增高2

9、-62-6倍，被動吸煙也是危險因素。倍，被動吸煙也是危險因素。4 4某些疾病某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使LDLLDL升高有關。升高有關。5 5遺傳因素遺傳因素 冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200200種基因可能對脂質的攝取、代謝、種基因可能對脂質的攝取、代謝、排泄產生影響。排泄產生影響。 HDLHDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。 8動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)v脂質浸潤學說脂質浸潤學說v血小板聚集和血栓形成學說血小板聚集和血栓形成學說v平滑肌細胞克隆學說平滑肌

10、細胞克隆學說v內皮損傷反應學說內皮損傷反應學說 近年來，許多學者支持近年來，許多學者支持“內皮損傷反應學說內皮損傷反應學說”，認為本病是各種主要危險因素（高血，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內皮、內膜損傷做出的炎癥內皮、內膜損傷做出的炎癥- -纖維增生性反應的結果。纖維增生性反應的結果。9動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)University of University of California, California, USAUSA脂質浸潤學

11、說脂質浸潤學說LIPID LIPID HYPOTHESISHYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA損傷反應學說損傷反應學說RESPONSE-TO-RESPONSE-TO-INJURY INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical School, USASchool, USA炎癥學說炎癥學說INFLAMMATION INFLAMMATION HYPOTHESISHYPOTHESIS動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)動脈粥樣硬化動脈粥樣

12、硬化 （atherosclerosis, AS）11動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)大型彈力型動脈大型彈力型動脈 中型肌彈力動脈中型肌彈力動脈平滑肌平滑肌細胞細胞單核單核細胞細胞血液血液內皮細內皮細胞胞內膜內膜中膜中膜動脈外動脈外膜膜內彈力內彈力膜膜12動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.在長期的高血脂等危險因素作用下，在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內皮進入內膜。通過受損的內皮進入內膜。13動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)幾個關鍵點幾個關鍵點 內皮細胞通透性內皮細胞通透

13、性 顆粒直徑顆粒直徑 50- 80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：顆粒沉積速度的影響因素：（1）內皮損傷，加快）內皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度顆粒的沉積速度（2）血漿中）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越的濃度，濃度越高沉積速度越快快動脈內皮下動脈內皮下LDL等脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣等脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件硬化發(fā)生的必備條件 14動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)LDL的修飾Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924. 過多沉積的的過多沉積的的LDL脂質顆粒脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而需要依賴巨

14、噬細胞的吞噬而清除。內皮下的清除。內皮下的LDL首先需首先需要進行化學修飾以區(qū)別于血要進行化學修飾以區(qū)別于血液中正常運行的液中正常運行的LDL，方便，方便巨噬細胞的識別。巨噬細胞的識別。15動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)LDLLDL氧氧化化n巨噬細胞巨噬細胞n內皮細胞內皮細胞n 平滑肌細胞平滑肌細胞n髓過氧化酶髓過氧化酶n脂氧化酶脂氧化酶n還原型輔酶還原型輔酶 II II氧化酶氧化酶（NADPH NADPH ）16動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.黏附分子黏附分子正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是

15、正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是LDL顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的單顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位清除沉積的核細胞遷移至病灶部位清除沉積的LDL。病變部位的內皮細胞等表達。病變部位的內皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細胞間粘附分子和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內皮細胞上）等固定在病變部位的內皮細胞上17動脈粥

16、樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)18動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.單核細胞粘附-遷移至血管內膜下趨化因子趨化因子固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，位。研究顯示，內皮細胞在氧化內皮細胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），），而而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙 進入內皮下并游至病灶

17、部位進入內皮下并游至病灶部位19動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)20動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)單核細胞轉化為巨噬細胞單核細胞轉化為巨噬細胞Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.OX-LDL21動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)巨噬細胞Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-722動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒OX-LDL巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的L

18、DL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調節(jié)，可持續(xù)至大量脂質蓄積而形成泡沫細胞23動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)HDL有抑制泡沫細胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多，超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可 表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。24動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)25動脈粥樣硬化的發(fā)生機制(課件分享)Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬細胞吞噬脂質變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內皮損傷部位，會產生細胞因子,以及各種生長因子，導致平滑肌細胞從中膜遷移到內膜并增殖。PDGF