磁共振釓對(duì)比劑有關(guān)安全性研究現(xiàn)狀

1、磁共振釓對(duì)比劑有關(guān)安全性研究現(xiàn)狀MRI是一種重要的影像學(xué)檢查方法，而增強(qiáng)MRI可提供更多的診斷信息，對(duì)于全身各個(gè)系統(tǒng)疾病的早期診斷、鑒別診斷有著重要價(jià)值。特別是腫瘤及腫瘤樣疾病的早期診斷及性質(zhì)鑒別。有研究表明，對(duì)于女性盆腔良性、交界性、惡性腫瘤的診斷，增強(qiáng)MRI檢查的敏感度可高達(dá)96%，準(zhǔn)確度可達(dá)95%，明顯高于T2WI。美國放射學(xué)會(huì)2014版肝臟影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liverimagingreportinganddatasystem，LIRADS）中指出對(duì)于肝臟疾病的診斷，除必備平掃序列T2WI、T1WI同反相位外，還推薦進(jìn)行多期增強(qiáng)掃描。此外，增強(qiáng)MRI對(duì)于腫瘤患者術(shù)后隨訪也具有重要意義。

2、用于患者療效評(píng)估，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)。增強(qiáng)MRI已成為臨床疾病診斷、治療過程中重要的評(píng)估方法。MRI增強(qiáng)對(duì)比劑包括含釓對(duì)比劑（Gadolinium-basedcontrastagent，GBCA）、含錳對(duì)比劑以及含鐵對(duì)比劑。而GBCA是臨床上最為普遍使用的。GBCA按照分子結(jié)構(gòu)不同可分為線性和大環(huán)型。根據(jù)電荷進(jìn)一步分類，即離子型和非離子型。作為一種診斷性藥物，GBCA在給患者帶來臨床獲益的同時(shí)，也存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。自1988年第一個(gè)GBCA問世以來，GBCA使用已超過4.5億劑。相對(duì)于碘對(duì)比劑，GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一直以來被認(rèn)為是一種安全性更高的對(duì)比劑。近十幾年來，隨著增

3、強(qiáng)MRI使用的普及和推廣，GBCA的使用逐年增多，影像醫(yī)生日益提高了對(duì)GBCA的關(guān)注度。特別是安全性有關(guān)問題引起了廣大影像醫(yī)生前所未有的重視。在此，筆者梳理與GBCA有關(guān)的不良反應(yīng)類型，對(duì)其發(fā)生機(jī)制、潛在危險(xiǎn)及臨床意義進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，為臨床正確認(rèn)識(shí)GBCA安全性提供幫助。1.腎源性系統(tǒng)性纖維化首次廣泛引起人們關(guān)注的GBCA安全性問題是腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenicsystemicfibrosis，NSF）。NSF是一種罕見發(fā)生但是極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，于1997年首次報(bào)道。嚴(yán)重腎功能損傷GFR30mL/（min1.73m2）的患者在GBCA注射后數(shù)天，或數(shù)年后可發(fā)生NSF。多項(xiàng)研究認(rèn)為

4、NSF的發(fā)生與GBCA的使用存在相關(guān)性。其中有綜合分析顯示，將使用GBCA與未使用GBCA的患者進(jìn)行對(duì)比，NSF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)26倍。自2006年丹麥?zhǔn)状螆?bào)道NSF與GBCA相關(guān)性以來，隨后向美國食品藥品監(jiān)督管理局上報(bào)有1630例NSF病例，并且所有NSF報(bào)道中，多與線性GBCA的使用有關(guān)。2006年后，各國藥監(jiān)部門加強(qiáng)了對(duì)于GBCA臨床使用的監(jiān)管和劑量限制，在此之后，NSF的發(fā)生率明顯下降。回顧事件過程，為何一種過去曾被認(rèn)為是“絕對(duì)”安全的對(duì)比劑，在短期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)某種不良反應(yīng)的集中報(bào)道？其主要原因是GBCA的不當(dāng)使用。NSF有明確危險(xiǎn)因素：急性或嚴(yán)重腎損傷的患者（期慢性腎病的患者）大劑量使用G

5、BCA。在此類高?；颊咧?，NSF的發(fā)生率約為1.6%。而在常規(guī)人群中使用GBCA，NSF總體發(fā)生率遠(yuǎn)低于該水平。造成高危人群的不當(dāng)使用其根本原因是藥物注冊(cè)監(jiān)管不當(dāng)。當(dāng)時(shí)，大量臨床研究探索GBCA在終末期腎病患者的使用經(jīng)驗(yàn)，甚至有學(xué)者探索在介入影像中使用GBCA代替碘對(duì)比劑。在所有的NSF的報(bào)道中，美國和丹麥的NSF報(bào)道病例最多。對(duì)于丹麥NSF的發(fā)生情況、流行病表現(xiàn)以及藥品注冊(cè)進(jìn)行分析，認(rèn)為多種復(fù)雜因素導(dǎo)致了丹麥NSF的大量報(bào)道。1996年，丹麥批準(zhǔn)了GBCA的大劑量使用（0.3mmol/kg），1998年，丹麥取消了GBCA的腎臟疾病的禁忌證。換言之，在丹麥，GBCA可以大劑量用于腎臟疾病患者

6、，因此才造成丹麥NSF高發(fā)。而在當(dāng)時(shí)增強(qiáng)MRI多使用線性GBCA，因此與其相關(guān)的NSF的報(bào)道也更多。在藥監(jiān)部門提高監(jiān)管措施后，NSF隨之下降。薈萃分析顯示，釓對(duì)比劑暴露與NSF之間的因果關(guān)系，自2007年后其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度明顯減弱。與此同時(shí)，NSF的發(fā)生促使影像科醫(yī)生關(guān)注GBCA結(jié)構(gòu)與安全性的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為NSF的發(fā)生與釓對(duì)比劑穩(wěn)定性相關(guān)，大環(huán)型對(duì)比劑穩(wěn)定性較高，因此不易發(fā)生NSF，如前文所述，大多數(shù)NSF報(bào)道與線性GBCA相關(guān)。但是，在丹麥爆發(fā)NSF后，醫(yī)生采用大環(huán)型對(duì)比劑代替線性對(duì)比劑，仍然不可避免的有NSF的報(bào)道。因此，正確地評(píng)估患者腎功能情況并按照規(guī)范使用GBCA，才可從根本上避免此類不良

7、反應(yīng)。2.釓沉積除外NSF，另一項(xiàng)被認(rèn)為與穩(wěn)定性相關(guān)的事件再次將GBCA安全性問題推向風(fēng)口浪尖。2014年，Kanda等發(fā)表文章，提示T1WI腦部特定區(qū)域（齒狀核及蒼白球）出現(xiàn)的高信號(hào)與多次使用GBCA有關(guān)。該研究引起了軒然大波，隨后大量學(xué)者就釓沉積問題從不同角度進(jìn)一步探索。Errante等對(duì)患顱內(nèi)疾病患者進(jìn)行研究。使用2次以上GBCA患者的齒狀核/橋腦信號(hào)比增高，并與MRI增強(qiáng)次數(shù)之間呈線性關(guān)系。Adin等在長達(dá)139個(gè)月的觀察期內(nèi)對(duì)更多顱內(nèi)疾病患者中驗(yàn)證了該結(jié)果：認(rèn)為腦部信號(hào)異常增高與4次以上增強(qiáng)MRI掃描以及77mL以上的總注射劑量有關(guān)。早期研究認(rèn)為只有線性GBCA與釓沉積之前存在相關(guān)性

8、，而大環(huán)型GBCA不存在釓沉積或與釓沉積無相關(guān)性。隨后，有學(xué)者通過尸檢和釓敏感檢測(cè)方法電感耦合等離子體質(zhì)譜（inductivelycoupledplasmamassspectrometry，ICP-MS）發(fā)現(xiàn)腦部異常信號(hào)增高，與多次使用GBCA有關(guān)，并且無論是線性還是大環(huán)型，經(jīng)ICP-MS均可出現(xiàn)腦部微量的釓沉積，而非前期影像測(cè)量所認(rèn)為的僅有線性GBCA才存在釓沉積。隨后有研究提出，線性GBCA釓沉積量更大，而大環(huán)型GBCA殘留量較小，因此再次間接驗(yàn)證了大環(huán)型GBCA的穩(wěn)定性和安全性。但是，以上研究無論是影像學(xué)檢測(cè)到的高信號(hào)，還是尸檢中經(jīng)ICP-MS發(fā)現(xiàn)的釓沉積，均未進(jìn)行臨床不良結(jié)局的檢測(cè)或細(xì)

9、胞結(jié)構(gòu)改變的檢測(cè)。有學(xué)者進(jìn)一步從細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)及中長期臨床結(jié)局兩個(gè)方面進(jìn)行研究，觀測(cè)釓沉積是否對(duì)于人體有任何不良影響。其中，Smith等對(duì)于小鼠進(jìn)行為期20周的觀察，以檢測(cè)小鼠經(jīng)過大劑量的GBCA注射是否發(fā)生細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變以及釓沉積是否隨著時(shí)間的延長而出現(xiàn)清除現(xiàn)象。在經(jīng)過20周的觀測(cè)后，小鼠腦部出現(xiàn)極低水平的殘留，并且釓沉積隨著時(shí)間的延長逐漸清除，與此同時(shí)，小鼠沒有檢測(cè)到任何神經(jīng)毒性改變。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與既往尸檢結(jié)果一致。另有學(xué)者M(jìn)cDonald等進(jìn)行的尸檢研究發(fā)現(xiàn)釓主要聚集于內(nèi)皮細(xì)胞壁中，而在鏡下并無組織病理學(xué)改變。除外組織病理學(xué)改變，微量的釓沉積是否存在不良臨床后果也受到大家的關(guān)注。McDo

10、nald等采用世界上最大的前瞻性老齡人口數(shù)據(jù)，探索釓接觸后數(shù)年，是否存在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)功能的影響。對(duì)所有受訪者在基線水平和15個(gè)月的隨訪期進(jìn)行大量神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)估和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。研究者對(duì)于4261名認(rèn)知正常的患者進(jìn)行研究，受試者釓暴露的中位時(shí)長5.6年。經(jīng)過對(duì)于年齡、性別、教育程度、基線神經(jīng)認(rèn)知功能以及其他因素的校正，研究者得出結(jié)論，暴露于釓對(duì)比劑的受試者和正常對(duì)照組相比，使用釓對(duì)比劑不是認(rèn)知減退的顯著預(yù)測(cè)因子。該研究是迄今為止關(guān)于GBCA對(duì)于臨床影響觀測(cè)時(shí)間最長的研究，可以良好地反映GBCA使用的中長期臨床影響。以上研究也再次證實(shí)，暫未發(fā)現(xiàn)釓沉積對(duì)人體的不良后果。對(duì)于釓沉積這一潛在風(fēng)險(xiǎn)，還

11、需進(jìn)一步深入研究：包括釓沉積的形式，是游離態(tài)還是螯合態(tài)？是否殘留量的多少對(duì)于患者的影響有所不同？如果將來研究發(fā)現(xiàn)存在確定風(fēng)險(xiǎn)，是否存在一定閾值界定其安全范圍？只有在進(jìn)一步研究后，才能界定釓沉積是否真正屬于GBCA的安全性問題。3.急性不良反應(yīng)此外，一直未得到足夠重視的GBCA安全性事件還有急性不良反應(yīng)，如過敏樣及生理性不良反應(yīng)。由于整體GBCA急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一直以來，醫(yī)生往往忽視其存在。按照臨床常規(guī)劑量0.10.2mmol/kg使用，不良事件發(fā)生率介于0.07%2.4%。其中，大多數(shù)不良事件為輕度和生理性反應(yīng)，包括冷感、熱感或注射部位疼痛等。過敏樣反應(yīng)不常見，發(fā)生率介于0.004%0

12、.7%，表現(xiàn)類似于碘對(duì)比劑過敏樣反應(yīng)。關(guān)于影響GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率的因素類似于碘對(duì)比劑。有研究表明既往有GBCA過敏史的患者較普通人群相比，再次發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率高達(dá)8倍。也有報(bào)道該部分人群占釓對(duì)比劑不良反應(yīng)發(fā)生人群的30%。有哮喘和其他過敏史的患者，對(duì)GBCA的不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)略增高。釓對(duì)比劑和碘對(duì)比劑之間不會(huì)產(chǎn)生交叉不良反應(yīng)。而基于GBCA本身進(jìn)行分析，不同種類的GBCA過敏反應(yīng)發(fā)生率也有較大不同。2011年，Bruder等對(duì)歐洲45個(gè)中心的心血管增強(qiáng)MRI進(jìn)行回顧性分析，探討不同GBCA的急性不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，該分析涉及17767例患者。不良反應(yīng)發(fā)生率介于0.06%（線性非離子

13、型GBCA釓雙胺）0.47%（線性離子型GBCA釓噴酸葡胺）。該研究證實(shí)心血管增強(qiáng)MRI檢查的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他系統(tǒng)MRI檢查的不良反應(yīng)發(fā)生率相類似，但是不同GBCA之間存在一定差別。2015年，該學(xué)者再次進(jìn)行多中心研究，以上結(jié)果再次得到驗(yàn)證。2017年，Behzadi等對(duì)于不同GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率差異進(jìn)行綜合分析，該分析涉及716978例患者，9項(xiàng)研究。經(jīng)過分析，該學(xué)者認(rèn)為線性非離子型GBCA相較于線性離子型、大環(huán)型GBCA，急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低。并且經(jīng)過相關(guān)性分析，認(rèn)為GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率與蛋白結(jié)合型GBCA相關(guān)。另外，大環(huán)型GBCA急性不良反應(yīng)發(fā)生率為線性非離子型GBCA的8倍。在2019年發(fā)布的釓對(duì)比劑臨床安全性應(yīng)用中國專家建議中再次提到，大環(huán)狀對(duì)比劑出現(xiàn)急性不良反應(yīng)的幾率高于線性對(duì)比劑，與大環(huán)結(jié)構(gòu)、蛋白結(jié)合及離子狀態(tài)有關(guān)。綜上所述，GBCA不良反應(yīng)包括兩個(gè)方面：已被認(rèn)為是確定風(fēng)險(xiǎn)的NSF以及急性不良反應(yīng)，NSF在按照說明書使用的情況下，可避免；急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但是仍不容忽視；另一方面，尚未確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)：釓沉積是否存在明確的臨床意義需