磁共振釓對比劑有關(guān)安全性研究現(xiàn)狀

1、磁共振釓對比劑有關(guān)安全性研究現(xiàn)狀MRI是一種重要的影像學(xué)檢查方法，而增強MRI可提供更多的診斷信息，對于全身各個系統(tǒng)疾病的早期診斷、鑒別診斷有著重要價值。特別是腫瘤及腫瘤樣疾病的早期診斷及性質(zhì)鑒別。有研究表明，對于女性盆腔良性、交界性、惡性腫瘤的診斷，增強MRI檢查的敏感度可高達96%，準(zhǔn)確度可達95%，明顯高于T2WI。美國放射學(xué)會2014版肝臟影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liverimagingreportinganddatasystem，LIRADS）中指出對于肝臟疾病的診斷，除必備平掃序列T2WI、T1WI同反相位外，還推薦進行多期增強掃描。此外，增強MRI對于腫瘤患者術(shù)后隨訪也具有重要意義。

2、用于患者療效評估，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)。增強MRI已成為臨床疾病診斷、治療過程中重要的評估方法。MRI增強對比劑包括含釓對比劑（Gadolinium-basedcontrastagent，GBCA）、含錳對比劑以及含鐵對比劑。而GBCA是臨床上最為普遍使用的。GBCA按照分子結(jié)構(gòu)不同可分為線性和大環(huán)型。根據(jù)電荷進一步分類，即離子型和非離子型。作為一種診斷性藥物，GBCA在給患者帶來臨床獲益的同時，也存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。自1988年第一個GBCA問世以來，GBCA使用已超過4.5億劑。相對于碘對比劑，GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一直以來被認為是一種安全性更高的對比劑。近十幾年來，隨著增

3、強MRI使用的普及和推廣，GBCA的使用逐年增多，影像醫(yī)生日益提高了對GBCA的關(guān)注度。特別是安全性有關(guān)問題引起了廣大影像醫(yī)生前所未有的重視。在此，筆者梳理與GBCA有關(guān)的不良反應(yīng)類型，對其發(fā)生機制、潛在危險及臨床意義進行簡要闡述，為臨床正確認識GBCA安全性提供幫助。1.腎源性系統(tǒng)性纖維化首次廣泛引起人們關(guān)注的GBCA安全性問題是腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenicsystemicfibrosis，NSF）。NSF是一種罕見發(fā)生但是極為嚴重的不良反應(yīng)，于1997年首次報道。嚴重腎功能損傷GFR30mL/（min1.73m2）的患者在GBCA注射后數(shù)天，或數(shù)年后可發(fā)生NSF。多項研究認為

4、NSF的發(fā)生與GBCA的使用存在相關(guān)性。其中有綜合分析顯示，將使用GBCA與未使用GBCA的患者進行對比，NSF發(fā)生風(fēng)險可高達26倍。自2006年丹麥?zhǔn)状螆蟮繬SF與GBCA相關(guān)性以來，隨后向美國食品藥品監(jiān)督管理局上報有1630例NSF病例，并且所有NSF報道中，多與線性GBCA的使用有關(guān)。2006年后，各國藥監(jiān)部門加強了對于GBCA臨床使用的監(jiān)管和劑量限制，在此之后，NSF的發(fā)生率明顯下降?；仡櫴录^程，為何一種過去曾被認為是“絕對”安全的對比劑，在短期內(nèi)會出現(xiàn)某種不良反應(yīng)的集中報道？其主要原因是GBCA的不當(dāng)使用。NSF有明確危險因素：急性或嚴重腎損傷的患者（期慢性腎病的患者）大劑量使用G

5、BCA。在此類高危患者中，NSF的發(fā)生率約為1.6%。而在常規(guī)人群中使用GBCA，NSF總體發(fā)生率遠低于該水平。造成高危人群的不當(dāng)使用其根本原因是藥物注冊監(jiān)管不當(dāng)。當(dāng)時，大量臨床研究探索GBCA在終末期腎病患者的使用經(jīng)驗，甚至有學(xué)者探索在介入影像中使用GBCA代替碘對比劑。在所有的NSF的報道中，美國和丹麥的NSF報道病例最多。對于丹麥NSF的發(fā)生情況、流行病表現(xiàn)以及藥品注冊進行分析，認為多種復(fù)雜因素導(dǎo)致了丹麥NSF的大量報道。1996年，丹麥批準(zhǔn)了GBCA的大劑量使用（0.3mmol/kg），1998年，丹麥取消了GBCA的腎臟疾病的禁忌證。換言之，在丹麥，GBCA可以大劑量用于腎臟疾病患者

6、，因此才造成丹麥NSF高發(fā)。而在當(dāng)時增強MRI多使用線性GBCA，因此與其相關(guān)的NSF的報道也更多。在藥監(jiān)部門提高監(jiān)管措施后，NSF隨之下降。薈萃分析顯示，釓對比劑暴露與NSF之間的因果關(guān)系，自2007年后其關(guān)聯(lián)強度明顯減弱。與此同時，NSF的發(fā)生促使影像科醫(yī)生關(guān)注GBCA結(jié)構(gòu)與安全性的關(guān)系。有學(xué)者認為NSF的發(fā)生與釓對比劑穩(wěn)定性相關(guān)，大環(huán)型對比劑穩(wěn)定性較高，因此不易發(fā)生NSF，如前文所述，大多數(shù)NSF報道與線性GBCA相關(guān)。但是，在丹麥爆發(fā)NSF后，醫(yī)生采用大環(huán)型對比劑代替線性對比劑，仍然不可避免的有NSF的報道。因此，正確地評估患者腎功能情況并按照規(guī)范使用GBCA，才可從根本上避免此類不良

7、反應(yīng)。2.釓沉積除外NSF，另一項被認為與穩(wěn)定性相關(guān)的事件再次將GBCA安全性問題推向風(fēng)口浪尖。2014年，Kanda等發(fā)表文章，提示T1WI腦部特定區(qū)域（齒狀核及蒼白球）出現(xiàn)的高信號與多次使用GBCA有關(guān)。該研究引起了軒然大波，隨后大量學(xué)者就釓沉積問題從不同角度進一步探索。Errante等對患顱內(nèi)疾病患者進行研究。使用2次以上GBCA患者的齒狀核/橋腦信號比增高，并與MRI增強次數(shù)之間呈線性關(guān)系。Adin等在長達139個月的觀察期內(nèi)對更多顱內(nèi)疾病患者中驗證了該結(jié)果：認為腦部信號異常增高與4次以上增強MRI掃描以及77mL以上的總注射劑量有關(guān)。早期研究認為只有線性GBCA與釓沉積之前存在相關(guān)性

8、，而大環(huán)型GBCA不存在釓沉積或與釓沉積無相關(guān)性。隨后，有學(xué)者通過尸檢和釓敏感檢測方法電感耦合等離子體質(zhì)譜（inductivelycoupledplasmamassspectrometry，ICP-MS）發(fā)現(xiàn)腦部異常信號增高，與多次使用GBCA有關(guān)，并且無論是線性還是大環(huán)型，經(jīng)ICP-MS均可出現(xiàn)腦部微量的釓沉積，而非前期影像測量所認為的僅有線性GBCA才存在釓沉積。隨后有研究提出，線性GBCA釓沉積量更大，而大環(huán)型GBCA殘留量較小，因此再次間接驗證了大環(huán)型GBCA的穩(wěn)定性和安全性。但是，以上研究無論是影像學(xué)檢測到的高信號，還是尸檢中經(jīng)ICP-MS發(fā)現(xiàn)的釓沉積，均未進行臨床不良結(jié)局的檢測或細

9、胞結(jié)構(gòu)改變的檢測。有學(xué)者進一步從細胞微細結(jié)構(gòu)及中長期臨床結(jié)局兩個方面進行研究，觀測釓沉積是否對于人體有任何不良影響。其中，Smith等對于小鼠進行為期20周的觀察，以檢測小鼠經(jīng)過大劑量的GBCA注射是否發(fā)生細胞微細結(jié)構(gòu)的改變以及釓沉積是否隨著時間的延長而出現(xiàn)清除現(xiàn)象。在經(jīng)過20周的觀測后，小鼠腦部出現(xiàn)極低水平的殘留，并且釓沉積隨著時間的延長逐漸清除，與此同時，小鼠沒有檢測到任何神經(jīng)毒性改變。該動物實驗與既往尸檢結(jié)果一致。另有學(xué)者McDonald等進行的尸檢研究發(fā)現(xiàn)釓主要聚集于內(nèi)皮細胞壁中，而在鏡下并無組織病理學(xué)改變。除外組織病理學(xué)改變，微量的釓沉積是否存在不良臨床后果也受到大家的關(guān)注。McDo

10、nald等采用世界上最大的前瞻性老齡人口數(shù)據(jù)，探索釓接觸后數(shù)年，是否存在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)功能的影響。對所有受訪者在基線水平和15個月的隨訪期進行大量神經(jīng)系統(tǒng)功能評估和神經(jīng)心理學(xué)測試。研究者對于4261名認知正常的患者進行研究，受試者釓暴露的中位時長5.6年。經(jīng)過對于年齡、性別、教育程度、基線神經(jīng)認知功能以及其他因素的校正，研究者得出結(jié)論，暴露于釓對比劑的受試者和正常對照組相比，使用釓對比劑不是認知減退的顯著預(yù)測因子。該研究是迄今為止關(guān)于GBCA對于臨床影響觀測時間最長的研究，可以良好地反映GBCA使用的中長期臨床影響。以上研究也再次證實，暫未發(fā)現(xiàn)釓沉積對人體的不良后果。對于釓沉積這一潛在風(fēng)險，還

11、需進一步深入研究：包括釓沉積的形式，是游離態(tài)還是螯合態(tài)？是否殘留量的多少對于患者的影響有所不同？如果將來研究發(fā)現(xiàn)存在確定風(fēng)險，是否存在一定閾值界定其安全范圍？只有在進一步研究后，才能界定釓沉積是否真正屬于GBCA的安全性問題。3.急性不良反應(yīng)此外，一直未得到足夠重視的GBCA安全性事件還有急性不良反應(yīng)，如過敏樣及生理性不良反應(yīng)。由于整體GBCA急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，一直以來，醫(yī)生往往忽視其存在。按照臨床常規(guī)劑量0.10.2mmol/kg使用，不良事件發(fā)生率介于0.07%2.4%。其中，大多數(shù)不良事件為輕度和生理性反應(yīng)，包括冷感、熱感或注射部位疼痛等。過敏樣反應(yīng)不常見，發(fā)生率介于0.004%0

12、.7%，表現(xiàn)類似于碘對比劑過敏樣反應(yīng)。關(guān)于影響GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率的因素類似于碘對比劑。有研究表明既往有GBCA過敏史的患者較普通人群相比，再次發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率高達8倍。也有報道該部分人群占釓對比劑不良反應(yīng)發(fā)生人群的30%。有哮喘和其他過敏史的患者，對GBCA的不良反應(yīng)發(fā)生率會略增高。釓對比劑和碘對比劑之間不會產(chǎn)生交叉不良反應(yīng)。而基于GBCA本身進行分析，不同種類的GBCA過敏反應(yīng)發(fā)生率也有較大不同。2011年，Bruder等對歐洲45個中心的心血管增強MRI進行回顧性分析，探討不同GBCA的急性不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度，該分析涉及17767例患者。不良反應(yīng)發(fā)生率介于0.06%（線性非離子

13、型GBCA釓雙胺）0.47%（線性離子型GBCA釓噴酸葡胺）。該研究證實心血管增強MRI檢查的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他系統(tǒng)MRI檢查的不良反應(yīng)發(fā)生率相類似，但是不同GBCA之間存在一定差別。2015年，該學(xué)者再次進行多中心研究，以上結(jié)果再次得到驗證。2017年，Behzadi等對于不同GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率差異進行綜合分析，該分析涉及716978例患者，9項研究。經(jīng)過分析，該學(xué)者認為線性非離子型GBCA相較于線性離子型、大環(huán)型GBCA，急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低。并且經(jīng)過相關(guān)性分析，認為GBCA不良反應(yīng)發(fā)生率與蛋白結(jié)合型GBCA相關(guān)。另外，大環(huán)型GBCA急性不良反應(yīng)發(fā)生率為線性非離子型GBCA的8倍。在2019年發(fā)布的釓對比劑臨床安全性應(yīng)用中國專家建議中再次提到，大環(huán)狀對比劑出現(xiàn)急性不良反應(yīng)的幾率高于線性對比劑，與大環(huán)結(jié)構(gòu)、蛋白結(jié)合及離子狀態(tài)有關(guān)。綜上所述，GBCA不良反應(yīng)包括兩個方面：已被認為是確定風(fēng)險的NSF以及急性不良反應(yīng)，NSF在按照說明書使用的情況下，可避免；急性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但是仍不容忽視；另一方面，尚未確定的潛在風(fēng)險：釓沉積是否存在明確的臨床意義需