從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療PPT幻燈片課件

1、從羅馬IV標準角度分析腸易激綜合征的藥物治療現狀鄒多武第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科1 討論的問題u羅馬IV對IBS診斷標準的修訂及其意義u根據IBS主要癥狀及其潛在機制的治療策略2 功能性腸病（FBD） Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functional bowel disorder (U-FBD) Opioid induced co

2、nstipation (OIC)Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 20163 腸易激綜合征(IBS) 是臨床常見的功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。2. 何宛蓉，等。胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（1）：83-88。 全球總患病率在5%25% 之間，大部分亞洲國家患病率在5%10%之間患病率 患病女性高于男性，男女性別比在1:11:2 之間性別 多見于30 40歲的中青年年齡 反復發(fā)作，嚴重影響患者的生活質量癥狀4 IBS的羅馬IV診斷標準Lacy BE et al. Gastr

3、oenterology,2016;150:13931407.反復發(fā)作的腹痛，過去3個月內每周發(fā)作至少1天, 伴有以下兩項或兩項以上：與排便有關發(fā)作伴隨排便頻率的改變發(fā)作伴隨大便性狀的改變在診斷之前癥狀出現至少6個月，且近3個月癥狀必須符合診斷標準5 腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?6 腹部不適的含義是什么?腹部不適 = 腹痛?只是性質與程度的差異?7 腹部不適 不同文化背景理解不同容易造成混亂非特異性Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010123例 IBS 患者調查:腹部不適 腹痛腹部不適 = 腹脹/腹部膨隆, 飽脹, 腸鳴 排便不盡感, 排便急迫, 腹部不適的含義是什

4、么?8 Rome III 及 Rome IV標準診斷IBS的差異Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada)9 Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada)?FCFDrFAB/DUFBDRome III 及 Rome IV標準診斷IBS的差異10 IBS Rome IV分型% B

5、M hard or lumpy% BM loose or watery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristol types 1 or 21 and 2Bristol types 6 or 7Type 1Type 2Type 3Type 4Type 5Type 6Type 7plus6 and 7IBS with constipation (IBS-C)IBS with diarrhea (IBS-D)IBS with constipation/diarrhea (IBS-M)IBS unclassifiable (IBS-U)Based o

6、nly on days with abnormal bowel habits11 Rome IIIRome IV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對羅馬 III IBS分型的影響 Palsson et al. DDW 2016 12 “Few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”.“IBS is often properly diagnosed without t

7、esting”.羅馬III對IBS診斷13 “Fulfilling diagnostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet these criteria.”羅馬IV對IBS診斷14 IBS常與FC 及FD重疊Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021

8、527.6%16521.1%40051.3%15 FBDs為一組疾病相互重疊便秘腹瀉腹痛IBSMCDFCFDrMearin & Lacy Neurogastroenterol 201216 FBD相互轉換隨自然病程、治療反應或兩者共同作用轉換IBSFDrFCFAB/DCD17 12 months folow-upIBS-C(n=142)FC: 39%IBS-C: 13%IBS-M: 5%Normal: 41%FC: 26%IBS-C: 36%IBS-M: 16%Normal: 21%Wong et al. Am J Gastroenterol 2010FC與IBS-C隨病程轉換FC(n=195

9、)18 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細胞/介質通透性增高腸道高敏感性腸道動力/痙攣胃腸蠕動波食物傳輸 - 平滑肌痙攣精神因素緊張、焦慮、抑郁神經因素痛覺敏感性增高腦腸軸排便習慣改變腹痛腹脹腹部不適Maura Corsetti et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016,18:1-9.IBS的病理生理19 羅馬IV中IBS的診治目的和原則IBS的治療目的 消除患者的顧慮 改善其癥狀 提高生命質量IBS的治療原則 建立良好醫(yī)患關系 根據主要癥狀類型和

10、癥狀嚴重程度進行分級治療 注意治療措施的個體化和綜合應用20 羅馬IV中IBS的治療策略羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學出版社，2016IBS癥狀識別主要癥狀建立良好的醫(yī)患關系，調整飲食和生活方式的建議作用于外周的藥物作用于全身的藥物微生態(tài)/免疫調節(jié)補充和替代治療IBS-C補充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-D-阿片受體拮抗劑膽汁酸結合樹脂IBS-C5-HT4受體激動劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動力學療法放松療法21 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消

11、化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細胞/介質通透性增高腸道高敏感性腸道動力/痙攣胃腸蠕動波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-飲食治療措施： 低碳水化合物 低果糖/果聚糖 低麩質 低FODMAP可能機制： 結腸內發(fā)酵產物/產氣腸腔膨脹/腸動力改變 改變小腸內的滲透性(乳糖不耐受)Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 20

12、16 Mar 18:1-922 FODMAPs食物的作用 可發(fā)酵的橄欖油、單糖、雙糖、多元醇 果糖含量超過葡萄糖的水果 蘋果, 桃子, 西瓜 含有果聚糖的食物 洋蔥, 小蔥, 蘆筍, 洋薊 小麥制品 面包, 面條, 麥片, 餅, 餅干 含山梨醇、乳糖的食物 含棉籽糖的食物 豆類, 小扁豆, 卷心菜,抱子甘藍 Eswaran & Chey, GI Cl North Am 2011;40:141Shepherd, et al, Clin Gastro Hepatol 2008;6:765Gibson & Shepherd. J Gastro Hepatol 2010;25:252 23 Staud

13、acher HM et al. J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善的患者百分比%864949826185508724 低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75腹脹腹痛25 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細胞/介質通透性增高腸道高敏感性腸道動力/痙攣胃腸蠕動/傳送 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-胃腸動力治療措施

14、： 糾正胃腸動力 解痙劑 5HT受體拮抗劑 鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑可能機制： 胃腸動力改變，蠕動/食物傳送加快(腹瀉)或減慢(便秘) 平滑肌痙攣，腹痛Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-926 解痙劑類藥物u解痙劑包括抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀u2011 Cochrane結果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀u一些

15、IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD003460. )7127 解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼 雙環(huán)胺 東莨菪堿 西托溴胺 奧替溴銨直接平滑肌松弛劑

16、美貝維林 薄荷油鈣通道阻斷劑 奧替溴銨 匹維溴銨速激肽拮抗劑 奧替溴銨28 奧替溴銨：同時具有三重作用機制拮抗NK2受體, 降低內臟高敏感性阻斷鈣通道，減少鈣內流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道抑制膽堿能受體，降低胞內鈣離子Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a target for irritable bowel syndrome therapy: mechanism

17、s of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-16629 奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動力異常及降低腸道敏感性30 奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mg tid 口服7天31 TreatmentControlStudyn/Nn/NMebeverineSubtotal (9

18、5% CI)63/12244/119Chi-squared 14.96 (d.f.=3) P=0.00 Z=2.43 P=0.01CimetropiumSubtotal (95% CI)62/9438/94Chi-squared 16.96 (d.f.=4) P=0.00 Z=3.56 P=0.0004TrimebutineSubtotal (95% CI)62/11928/116Chi-squared 21.65 (d.f.=3) P=0.00 Z=4.59 P0.0001OtiloniumSubtotal (95% CI)122/22679/231Chi-squared 3.38 (d.f

19、.=2) P=0.34 Z=4.38 P=0.0001HyoscineSubtotal (95% CI)166/314130/310Chi-squared 1.38 (d.f.=2) P=0.71 Z=2.74 P=0.006PinaveriumSubtotal (95% CI)43/5534/55Chi-squared 0.65 (d.f.=1) P=0.72 Z=1.86 P=0.06Total (95% CI)518/927353/925Chi-squared 67.10 (d.f.=20) P=0.00 Z=7.86 P0.00001Peto odds ratio(95% CI Fix

20、ed)Peto odds ratio(95% CI Fixed)2.04 1.15. 3.632.87 1.61. 5.133.45 2.03. 5.862.33 1.60. 3.401.56 1.14. 2.152.15 0.96. 4.832.13 1.77. 2.58Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361Favour placeboFavour treatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析32 治療IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸環(huán)化酶C激動劑 魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑

21、 Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑 Elobixibat（研發(fā)中） -回腸膽汁酸轉運抑制劑 普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動劑治療IBS-D 阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑 昂丹司瓊（Ondansetron） -5TH3受體拮抗劑 雷莫司瓊（Ramosetron） -選擇性5TH3受體拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受體阻滯劑 阿片受體藥物用于治療IBS的胃腸動力藥33 利那洛肽（Linaclotide）u利那洛肽被FDA及EMA批準用于IBS-C的治療u利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑，可刺激胃腸分泌及傳送u在

22、動物試驗中，利那洛肽還具有調節(jié)內臟敏感性的作用34 FDA 標準的IBS-C終點: 腹痛下降 30 %，同一周內相比基線CSBM 1次或1次以上，且12周內至少維持6周 CSBM:完全自發(fā)排便P 0.0001利那洛肽治療IBS-C的療效Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with co

23、nstipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24 利那洛肽組 （n405） 290ug ，1次/日12w 安慰劑組 n39535 利那洛肽：增加IBS-C排便次數Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipa

24、tion.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24排便次數改變36 利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(

25、11):1714-24腹痛加重幾率37 魯比前列酮（ Lubiprostone ）l魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進胃腸道氯離子分泌l還可通過前列腺E1受體促進平滑肌收縮，促進胃腸運動l通過促進胃腸分泌和平滑肌運動，加快腸內容物的傳送，緩解便秘癥狀Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Al

26、iment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-4138 魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41相對基線的平均改變值39 阿洛司瓊（Alo

27、setron）u體內95的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運動及內臟敏感性調節(jié)；u阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結腸炎廣受爭議；u2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS患者（劑量 0.5mg）u上市后評估（ 28084例患者）：缺血性結腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例40 阿洛司瓊治療IBS-D的療效41 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道微生態(tài)過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細胞/介質通透性增高腸

28、道高敏感性腸道動力/痙攣胃腸蠕動波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施： 非吸收抗生素 微生態(tài)制劑/益生菌可能機制： 腸道微生物及其產物與腸壁中的免疫及神經末梢有密切聯系 通過腦腸軸及免疫激活導致滲透性、神經敏感性及胃腸動力改變Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-942 益生菌/抗生素制劑治療IBS療效 益生菌u23個隨機對照臨床試

29、驗，2575例病例u匯總結果顯示：益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.79（ 95%CI, 0.70-0.89 ） NNT7（ 95%CI, 4-12.5）非吸收抗生素u6個RCT試驗，1916例病例u匯總分析結果：利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90)NNT=9 (95%CI6 12.5)Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastr

30、oenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)5943 Rifaximin治療IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.44 Rifaximin治療IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.45 利福昔明（Rifaximin）u廣譜抗生素，靶向腸道，無系統吸收u獲FDA批準（2015），用于治療IBS-

31、Du劑量：400mg bid-550mg tidu治療2周后，可顯著改善IBS的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數周u安全性高，不良反應與安慰劑相當Pimentel M et al . TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32.46 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道微生態(tài)過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸

32、道炎癥/免疫激活炎性細胞/介質通透性增高腸道高敏感性腸道動力/痙攣胃腸蠕動波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施： 抗炎治療 穩(wěn)定肥大細胞膜 細胞因子制劑可能機制： 由于腸內容物（菌群、感染、食物）等改變及免疫激活，導致腸道炎癥 浸潤炎性細胞及釋放的介質可導致通透性增高及腸道高敏感性Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-947 有效患

33、者百分比治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪的療效與安慰劑相當Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290.美沙拉嗪 800mg tid 12周 n18548 美沙拉嗪降低IBS炎癥級別類胰蛋白酶類胰蛋白酶*Corinaldesi et al., Aliment Pharmacol Ther 2009;30:245-252蛋白水解酶活性蛋白水解酶活性Andrews et al., Gastroenterology 2008 (Abstr.)*49 酮替芬（肥大細胞穩(wěn)

34、定劑）改善內臟高敏感性及IBS腹痛05101520253035安慰劑酮替芬mmHg基線8 周直腸不適的閾值內臟高敏感性IBS患者*P=0.015 vs baseline 05101520253035安慰劑酮替芬%基線8周IBS嚴重腹痛的患者比例P=0.031 vs baseline *Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21 相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質量 但其作用機制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?)50 飲食習慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構成改變/紊亂腸道動力/痙攣胃腸蠕動波食物傳輸 - 平滑肌痙攣精神因素緊張、焦慮、抑郁神經因素痛覺敏感性增高腦腸軸IBS的病理生理與治療策略精神心理治療措施： 抗抑郁制劑 催眠療法可能機制： 中樞神經系統對疼痛感受、情感都有作用 通過腦腸軸，神經系統直接或間接調節(jié)胃腸動力Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syn