IMPROVE-IT--interpretationl

1、IMPROVE-IT研究研究提提 綱綱 IMPROVE-IT研究背景和目的 試驗設(shè)計 基線人群特征分析 研究結(jié)果情景推演 帶來的思考IMPROVE-ITIMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial 進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗一項多中心、雙盲、隨機研究，比較依折麥布/辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療在患有ACS的高危患者中的臨床獲益和安全性IMPROVE-IT研究背景研究背景LDL-C升高是冠心病的風(fēng)險因素1使用他汀類藥物降低LDL-C可以降低合并或不合并冠心病

2、（包括ACS）患者的心血管風(fēng)險2,3與低劑量他汀單藥治療相比，強化劑量他汀單藥治療（進一步降低LDL-C）可以顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險3既往研究中，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用煙酸、貝特類藥物和CETP抑制劑未能產(chǎn)生額外的臨床獲益IMPROVE-IT研究希望證實，與辛伐他汀單藥治療相比，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療在將LDL-C降到更低值的同時，是否可以給ACS患者帶來更多的心血管獲益21. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239. 2. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826832. 3. Cann

3、on CP et al. N Engl J Med. 2004;350:14951504.LDL-C Lowering With Statin Therapy Reduces CV Risk0%5%10%15%20%25%30%0.02040Proportional reduction inmajor vascular eventsMean LDL-C differencebetween treatment groups (mg/dL)Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2010;376:1670-1681. CTT 2

4、010: 基線基線LDL-C水平水平2mmol/L的患者仍能獲益的患者仍能獲益Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2010;376:1670-1681. Outcomes Benefit of Reducing LDL-C Below Goal: PROVE-IT Post-Hoc Analysis1Hazard ratio of the primary end point compared with achieved LDL 80-100 mg/dL (adjusted for age, gender, baselin

5、e LDL, lipoprotein, diabetes mellitus, and prior MI.Median baseline LDL-C was 106 mg/dL for the pravastatin 40-mg group (N=2,063) and the atorvastatin 80-mg group (N=2,099).2 PROVE-IT = The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; ACS = acute coronary syndromes.1. Wiviott SD et

6、al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:14111416. 2. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:14951504.Residual risk is due to modifiable and non-modifiable risk factors2Rosuva 10 mgAtorva 10 mgLova20-40 mgPrava40 mgSimva 10-40 mgSimva 40 mgAtorva 10 mgPrava40 mgPrava40 mgPrava 40 mgaStatins Provide Substanti

7、al CV Risk Reduction, But Risk for CV Events Remains11. Adapted from Chapman et al. Pharmacol Ther. 2010;126:314-345.2. NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:31433421IMPROVE-IT研究原理和目的研究原理和目的原理原理雖然他汀治療可以顯著降低心血管風(fēng)險，但是大多數(shù)的事件仍然無法避免，留給患者大量的剩余風(fēng)險；因此，需要為患者，特別是高風(fēng)險的患者尋找額外的藥物治療方法來預(yù)防冠心病1目的目的評估對于ACS患者，在辛伐他汀的基礎(chǔ)上添加依折

8、麥布（使用依折麥布/辛伐他?。?，與辛伐他汀單藥治療相比是否可以進一步改善心血管預(yù)后1從低LDL-C水平(70mg/dL)到更低的LDL-C水平(79mg/dL，則劑量上升至80mg研究持續(xù)時間：隨訪至少研究持續(xù)時間：隨訪至少2年年半半 (5250個事件個事件)主要終點主要終點：心血管心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運重建死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運重建 (隨機后隨機后30天天)，或卒中，或卒中3. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.IMPROVE-IT研究療效終點研究療效終點主要

9、療效終點：主要療效終點：心血管死亡，主要冠脈事件(非致命性心梗、因不穩(wěn)定心絞痛再入院、隨機分組后至少30天后冠狀動脈血運重建)或非致命性卒中次要療效終點：次要療效終點：全因死亡，主要冠脈事件，或非致命性卒中冠心病死亡，非致命性心梗，或隨機分組后至少30天后緊急冠狀動脈血運重建（PCI或CABG）心血管死亡，非致命性心梗，需要入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛，隨機分組后至少30天后所有的血運重建（包括非冠脈）以及非致命性卒中1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826832.IMPROVE-IT研究時間表研究時間表開始研究設(shè)計(N=10,000)樣本量增加(N

10、=18,000)避免滴定至辛伐他汀 80 mg首個CTT發(fā)表第三次DSMB分析推薦研究繼續(xù)50%終點事件完成時的預(yù)設(shè)DSMB中期分析推薦研究繼續(xù)進行75%終點事件完成時的預(yù)設(shè)DSMB中期分析推薦研究繼續(xù)進行并進行第三次DSMB評估DSMB：數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會樣本量增加的緣由樣本量增加的緣由2005年CTT發(fā)表每1.6mg/dL LDL-C下降帶來1%臨床獲益Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826832. 樣本量增加的緣由樣本量增加的緣由Event-driven trial 事件驅(qū)動的試驗2005年春，最初的設(shè)計是：2955例主要終點事件10000名受

11、試者治療2.5年基于對照組(Sim40mg)2年事件發(fā)生率為23.5%5250例主要終點事件12500名受試者（考慮到時間原因，樣本量增加到18000）兩組之間LDL-C差異為15mg/dL基于CTT結(jié)果：每1.6mg/dL LDL-C下降帶來1%臨床獲益方案修改Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826832. IMPROVE-IT研究患者基線特征研究患者基線特征 (N=18,144)Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.STEMI組和組和UA/NSTEMI

12、組患者基線特征組患者基線特征STEMI(n=5192)UA/NSTEMI(n=12952)高血壓2498 (48%)8640 (67%)糖尿病1005 (19%)3911 (30%)心梗史486 (9%)3320 (26%)未使用降脂治療4321 (83%)7742 (60%)LDL-Cn=5156100 (85-113)n=1284393 (77-108)Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.入選時的入選時的LDL-C以及預(yù)計治療后的以及預(yù)計治療后的LDL-C治療組治療組預(yù)計預(yù)計治療后平均治療后平

13、均LDL-C依折麥布/辛伐他汀10/40 mg55 mg/dL (1.4 mmol/L)安慰劑/辛伐他汀 40 mg70 mg/dL (1.8 mmol/L)患者入選時患者入選時中位中位 LDL-Ca所有患者95 mg/dL (2.5 mmol/L)未接受降脂治療104 mg/dL (2.7 mmol/L)之前接受降脂治療80 mg/dL (2.1 mmol/L)Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.The IMPROVE IT result was presented by Chris Canno

14、n on November 17 in Chicago at the groups annual scientific sessions .基線基線LDL-C水平水平 vs. 心血管絕對風(fēng)險下降心血管絕對風(fēng)險下降基線水平越低，降低同樣比例的基線水平越低，降低同樣比例的LDL-C所帶來的絕對心血管風(fēng)險的下所帶來的絕對心血管風(fēng)險的下降比例越小降比例越小Laufs U, et al. Eur Heart J. 2014 Jun 10. pii: ehu228. Epub ahead of printIMPROVE-IT與其他強化他汀試驗的比較與其他強化他汀試驗的比較TrialTrial1 1 n n

15、1 1Primary End Primary End Point Point EventsEvents2626LDL-C LDL-C ControlControl1 1 (mg/(mg/dLdL) )LDL-CLDL-CAggressiveAggressive1 1(mg/(mg/dLdL) )Delta Delta LDL-CLDL-C1 1(mg/(mg/dLdL) )A to Z Phase Z4,496652776314PROVE IT4,1621,001956233TNT10,0019821007723IDEAL8,8888741048123IMPROVE-IT18,0005,250a705515Adapted with permission from Blazing et al.1aMinimum number of primary end point events specified for the trial.61. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004. 2. de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:13071316. 3. Wiviott SD et al. Ci