小氣道病變與哮喘

1、小氣道病變和小氣道病變和哮喘哮喘21.Caramori G et al. Histopathology 2009; 54:507509.2.den Otter I et al Clin Exp Allergy 2010; 40:14731481.3.Dolhnikoff M, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:10901097.4.S. Balzar et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259.5.Ebina M et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:720726.6.Kuwano K e

2、t al. Am Rev Respir Dis 1993;148:12201225.7.Contoli M et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73. 大量研究證實：小氣道炎癥和氣道重塑在哮喘中普遍存在死于致命哮喘的患者尸檢顯示：和正常肺組織相比，小氣道上皮NF-KB含量高1。和非抽煙的對照組相比，高親和力IgE受體FceRI在致命哮喘的大小氣道均高度表達(dá)2。致命哮喘中，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑主要發(fā)生在小氣道外周，潛在影響氣道實質(zhì)缺失和功能3。經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在炎癥侵潤4。NF-KB:活化后調(diào)節(jié)促進(jìn)炎癥發(fā)生蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)

3、支氣管活組織檢查，小氣道也存在氣道重塑4。氣道重塑的特征，比如動脈外膜、粘膜下層和平滑肌層、網(wǎng)狀基底膜的厚度增加在難治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到發(fā)現(xiàn)5,6。炎癥普遍存在于小氣道小氣道普遍存在氣道重塑支氣管樹包含大氣道（LA）和小氣道（SA）傳導(dǎo)區(qū)：傳導(dǎo)區(qū)：呼吸道16-17級以上的支氣管主要是輸送氣體至小氣道；呼吸區(qū)：呼吸區(qū)：呼吸道下的6-7級支氣管進(jìn)行氣體交換正常人的肺支氣管樹約由22-23級支氣管分支所組成LA: Large Airway， 大氣道SA：Small Airway，小氣道直徑小于2mm的小氣道是肺氣道的主要組成部分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

4、13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 181614121086420直徑直徑 (mm)氣道分級氣道分級Small airwaysLarge airwaysReference. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.在肺支氣管樹中，約2/3的氣道由小氣道所組成小于2mm的小氣道約占總肺容量的98.9%Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from:

5、Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 196310410310210橫斷面面積 (cm2)氣道分級0246810121416202318Small airways容量: 4500mLLarge airways容量: 50mL哮喘的發(fā)病機(jī)制Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 2000上皮和外界環(huán)境 免疫和炎癥反應(yīng)Reference:Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998哮喘的氣道炎癥起始于上皮細(xì)胞功能紊亂

6、Reference:Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244在外界環(huán)境觸發(fā)因素的作用下，氣道上皮細(xì)胞功能受損，是分子通道與炎癥通路激活的前提；完整的上皮細(xì)胞損傷受損的上皮細(xì)胞修復(fù)完整的上皮細(xì)胞哮喘小氣道的上皮結(jié)構(gòu)成分改變表現(xiàn)杯狀細(xì)胞數(shù)量增加Reference:Hansen JT, et al. Netters atlas of human physiology. 92LA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)SA上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)哮喘患者小氣道上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的改變，其

7、中杯狀細(xì)胞數(shù)量大量增加；哮喘小氣道上皮層粘液成分改變MUC5B和MUC5AC增加Reference:Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.1. MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素較少，表現(xiàn)分泌的粘液更粘稠；2. 上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細(xì)胞比例無明顯增加，并有血漿滲出粘液成分改變使上皮細(xì)胞粘液層的化學(xué)免疫屏障功能的喪失Reference:Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.粘液層纖毛、微絨毛層上皮細(xì)胞層呼吸

8、道粘液分泌是氣道第一道防御屏障的重要組成部分，在維持氣道濕化、協(xié)助上皮細(xì)胞功能等方面起著重要作用。氣道上皮細(xì)胞間緊密連接功能紊亂，使上皮細(xì)胞物理屏障喪失Reference:Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244正常氣道上皮哮喘氣道上皮水平成像 豎直成像共聚焦顯微鏡下，氣道上皮細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)紊亂，物理屏障功能喪失；氣道上皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致炎癥通路激活Reference:Stephen T et al. Epithelium dysfunction

9、 in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244氣道上皮細(xì)胞功能受損，激活炎癥通路，表現(xiàn)為氣道炎癥細(xì)胞浸潤、氣道高反應(yīng)性；多項研究證實：哮喘小氣道炎癥較大氣道炎癥更嚴(yán)重多項研究證實：哮喘小氣道炎癥較大氣道炎癥更嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞 (EG2)/mm2氣道內(nèi)徑 (mm)200100022SmallairwaysLarge airwaysn=16*p0.05 vs. small airways哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細(xì)胞增加，較大氣道炎癥細(xì)胞計數(shù)更高；1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151.

10、2. Adapted from: Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963 小氣道提前關(guān)閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；NormalAir trappingFV

11、CFVCRVRV小氣道壓力增加誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)小氣道壓力增加誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)TGF-2和和ET-1的釋放的釋放Reference:Tschumperlin DJ, et al. AJRCMB 2003氣道上皮受壓氣道上皮受壓 HB-EGFTGF-2ET-1氣道壁重塑氣道壁重塑粘液分泌增加粘液分泌增加上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞120030020010008004000*24hEndothelin-1*24hTGF-2ET-1(pg/mL)TGF-2(pg/mL)B/LControlCompression小氣道上皮細(xì)胞受壓激活EGF/EGFR自分泌通路Reference:Am J Respir Cell Mol B

12、iol 32. 373380, 20051. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is implicated in multiple processes in airway biology. 2. 哮喘患者EGF通路的激活，與杯狀細(xì)胞增生、上皮細(xì)胞修復(fù)及小氣道重塑密切相關(guān)；哮喘急性發(fā)作的48小時-1周，小氣道ASM中EGF濃度顯著增加Reference:Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 304: L853L862, 2013.ControlAsthma48小時后ASM中EGF濃度1周時ASM中EGF濃度氣道

13、上皮中杯狀細(xì)胞EGF表達(dá)上調(diào)（箭頭所示）Reference:Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998哮喘患者氣道中，EGF表達(dá)情況較正常氣道，明顯增加（上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、基膜、平滑肌細(xì)胞）；A-control，B-asthmaEGFR通路的激活，使小氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量增加、高粘液分泌通路的激活，使小氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量增加、高粘液分泌Reference:Bart N. Nature Medicine.2012;684-693哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞中杯狀細(xì)胞的比例，隨外界刺激伴上皮細(xì)胞受損、炎癥因子激活、EGFR表達(dá)上調(diào)，促使柱狀上皮細(xì)

14、胞或克拉細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)小氣道粘液高分泌。EGFR激活、TH2通路的激活、炎癥介質(zhì)的釋放轉(zhuǎn)化柱狀細(xì)胞杯狀細(xì)胞粘液高分泌粘液成分的改變氣道粘液高分泌影響肺功能氣道粘液高分泌影響肺功能數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風(fēng)險密切相關(guān)Reference:Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535致死性哮喘的肺Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp S28S38, 2001氣道黏液高分泌與患者

15、肺功能下降明顯相關(guān)氣道黏液高分泌與患者肺功能下降明顯相關(guān)N=9435（Male4081，F(xiàn)emale5354）, Copenhagen City Heart Study與無粘液分泌組相比，粘液高分泌導(dǎo)致FEV1的顯著下降Reference:Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535氣道黏液高分泌與患者預(yù)后不良密切相關(guān)氣道黏液高分泌與患者預(yù)后不良密切相關(guān)Reference:Lange P, et al.Thorax 1990;45:579-585伴有氣道黏液高分泌和肺功能減弱患者的預(yù)后更差，死亡風(fēng)險更高中性粘蛋白支氣管粘液腺酸性粘

16、蛋白氨溴索呼吸道黏液的粘稠度降低氨溴索調(diào)節(jié)氣道漿液與黏液的分泌促進(jìn)排痰裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細(xì)胞對Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強(qiáng)了對水分的結(jié)合，從而降低痰液粘稠度；增加溶膠層的深度 , 恢復(fù)纖毛的活動空間及物理支持。 J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中國急救醫(yī)學(xué).2001;21:59.25粘液高分泌治療粘液高分泌治療氨溴索降低痰液的粘稠度Respiration 1987;51(Suppl.1):37-41 26135710 天數(shù)3210平均痰液粘稠度 ( 評分 )*氨溴索安慰劑*評分由研究人員根據(jù)具體

17、情況進(jìn)行評分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流動性很好）粘液高分泌治療粘液高分泌治療目前臨床檢測小氣道功能的方法目前臨床檢測小氣道功能的方法Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963 小氣道功能臨床檢測方法: 肺功能檢測 (FEF25-75, and RV) IOS FeNO eNO HRCT Nitrogen washout呼出氣體性質(zhì)收集的原理圖呼出氣體性質(zhì)收集的原理

18、圖Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.NO 交換動力學(xué)的兩室模型交換動力學(xué)的兩室模型Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.示意圖：包含濃度為示意圖：包含濃度為Calv的的NO的肺泡間隔以及傳導(dǎo)氣道的肺泡間隔以及傳導(dǎo)氣道Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 20001例哮喘患者的光學(xué)相干斷層掃描（例哮喘患者的光學(xué)相干斷層掃描（OCT）圖像）圖像周圍氣道內(nèi)的反應(yīng)性增加是常見于哮喘患者的典型模式，不同水平的自發(fā)性的支氣管收縮

19、導(dǎo)致氣體滯留已經(jīng)被證實是將來哮喘發(fā)作的主要危險因素。Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 2000與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類型與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類型夜間哮喘1,2重度哮喘3過敏性哮喘4,5輕度哮喘6,7運動后誘發(fā)哮喘81. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6;3. In t Veen JC, et al

20、. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8;7. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am

21、 J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.哮喘患者夜間外周阻力增加提示小氣道病變的存在早晨4點檢測的外周阻力Adapted from: Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.Peripheral resistance relative to controls(cm H2O/mL/min)小氣道功能異常是夜間哮喘癥狀加重的原因*p0.05 between the groups重度哮喘患者的閉合容積/肺活量的比值提示小氣道病變與穩(wěn)定型哮喘相比，重度哮喘患者的CV/VC比值增加提示“

22、小氣道病變”，具有統(tǒng)計學(xué)差異；050100150200% predicted*FEV1RVCV/VC穩(wěn)定性哮喘 (n=15)難以控制的哮喘 (n=15)92.9%89.0%100.9%113.1%98.8%159.5%*p=0.024 vs. stable asthmaRV: residual volume: CV: closing volume; VC: vital capacity; FEV1: forced expiratory volume in one secondAdapted from: In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med

23、 2000;161:1902-1906.與健康小氣道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力顯著增加1. Adapted from: Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8.2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7. *p=0.013 vs. healthy subjects00.010.020.030.040.050.060.070.08Average peripheral resistance(cm H2O/mL/min)Healthy subjectsPatients with mild asthma*0.0090.069干燥的、冷的空氣顯著增加輕度哮喘患者的外周阻力干燥的、冷的空氣顯著增加輕度哮喘患者的外周阻力00.10.20.3外