10在中國癌癥疼痛病人給予每日一次氫嗎啡酮緩釋片vs每日2次羥考酮控釋片的安全性和有效性：多中心研究

1、研究教育治療宣傳The Journal of Pain, Vol 15, No 8 (August), 2014: pp 835-844在線可見 和在中國癌性疼痛患者給予每日一次氫嗎啡酮緩釋片與每日2次鹽酸羥考酮控釋片的安全性和有效性：一項3期、隨機、雙盲、多中心研究Shiying Yu,* Wei Shen, Lu Yu, Yanyan Hou, John Han, and Henry M. Richards*Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Techn

2、ology, Wuhan, Hubei Province, China.Xin Hua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.Xian Janssen Pharmaceutical Company, Beijing, China.Janssen Research & Development, LLC, Raritan, New Jersey.摘要：這是在有中到重度癌性疼痛、需要口服強阿片類鎮(zhèn)痛藥的中國患者中進行的一項隨機、雙盲研究，考察了每日一次鹽酸氫嗎啡酮緩釋片（氫嗎啡酮ER）相

3、對于每日2次鹽酸羥考酮控釋片（羥考酮CR）的非劣效性。在隨機分配（1:1）到氫嗎啡酮ER（8-32 mg）或羥考酮CR（10-40 mg）之后，進行劑量滴定（最長8天）和劑量維持（28天，每周一次訪視）。主要終點為采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法（符合方案集），簡明疼痛量表（簡表）中“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”得分自基線至研究結(jié)束的變化?？偣?37/260名隨機化患者完成了維持期（氫嗎啡酮ER：n = 70；羥考酮CR：n = 67）；符合方案集：81名患者。平均年齡為53.1歲（范圍：18-70歲；男性：65.3%）；最常見的東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分 = 2。采用協(xié)方差分析（基線評分，協(xié)變量），2個治

4、療組之間主要終點的最小二乘平均差為 -0.1（95%置信區(qū)間：-1.3，1.1），95%置信區(qū)間上限 1.5（預(yù)定義的非劣效性邊界）。最常見的死亡原因為疾病進展（氫嗎啡酮ER：6.3%；羥考酮CR：12.7%）。治療中出現(xiàn)的不良事件在兩個治療組之間相當(dāng)。氫嗎啡酮ER在減輕癌性疼痛方面非劣效于羥考酮CR，并且耐受良好。展望：本文證明了在減輕中國患者癌性疼痛方面，每日一次氫嗎啡酮ER在臨床上非劣效于每日2次羥考酮CR，并且兩個治療組之間的安全性特征相當(dāng)。因此，對于醫(yī)護人員和患者來說，又多了一種可能減少給藥頻率的治療選項。 2014美國疼痛學(xué)會關(guān)鍵詞：簡明疼痛量表，癌性疼痛，氫嗎啡酮緩釋片，羥考酮，

5、強阿片類藥物。2013年8月29日接收；2014年4月11日修訂；2014年4月29日刊用由Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ資助。 L.Y.和Y.H.是Xian Janssen Pharmaceutical, China的員工，而J.H.和H.M.R. 是Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ.的員工。試驗注冊號：ClinicalT: NCT01205126.重印請求地址：Lu Yu, MD, PhD, Xian Janssen Pharmaceutica

6、l Ltd. 14F, Tower 3, China Central Place, No. 77 Jian Guo Road, Chao Yang District, Beijing 100025, China. E-mail: lyu131526-5900/$36.00 2014 by the American Pain Society/10.1016/j.jpain.2014.04.008慢性中到重度疼痛是晚期癌癥不可避免的一種癥狀；因此，在世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于姑息治療的定義中減輕癌性疼痛被視為最重要的因素。18 嗎啡是治療中到重度癌性疼痛的最常用強阿

7、片類鎮(zhèn)痛藥。但是，也可使用其他強阿片類藥物（如氫嗎啡酮和羥考酮）作為替代。3,21 氫嗎啡酮是嗎啡的一種氫化半合成酮，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的-阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。19 以每毫克計，口服氫嗎啡酮的效力約為口服嗎啡的5倍。15,22作為一種純粹的-阿片受體激動劑，氫嗎啡酮沒有天花板效應(yīng)， 其最大劑量是基于有效性和耐受性之間的平衡。為了達到最佳的疼痛控制，阿片類藥物應(yīng)當(dāng)“按時間點”給藥，而非“按要求”或“按需”給藥。3,16 但是，有些阿片類制劑需要頻繁給藥，可能會使治療依從性變差，從而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛不足以及生活質(zhì)量降低。4,9采用OROS（口服滲透治療系統(tǒng)）推拉式滲透技術(shù)（ALZA公司，加州，山景城）研

8、制了每日一次給藥的緩釋（ER）鹽酸氫嗎啡酮（氫嗎啡酮ER）。8 該制劑設(shè)計為每日一次給藥，在最長達24小時內(nèi)以可控速率釋放氫嗎啡酮，并將使用常規(guī)速釋（IR）制劑時出現(xiàn)的峰谷血漿濃度波動降至最低。8治療可以一開始就使用氫嗎啡酮ER，也可以由穩(wěn)定的阿片類療法轉(zhuǎn)為氫嗎啡酮ER，并且不會減弱對疼痛的控制。11,13,17,23-25 此外，它還可以減少慢性惡性及非惡性疼痛患者中爆發(fā)性疼痛（BTP）的發(fā)作，并在長治療期內(nèi)保持鎮(zhèn)痛作用。11,13,17,23-25 氫嗎啡酮ER的安全性和耐受性特征與其他阿片類藥物一致，用于癌癥和非癌性疼痛時最常見報告的不良事件為惡心、便秘、嗜睡、嘔吐、頭痛和頭暈。7嗎啡的

9、另一種強阿片類替代劑羥考酮控釋片（羥考酮CR），是一種半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥?？诜u考酮CR與口服嗎啡的建議轉(zhuǎn)換比為1:2。2與氫嗎啡酮ER相同，在使用羥考酮CR治療時也未觀察到天花板效應(yīng)。6本試驗中使用的羥考酮CR制劑表現(xiàn)出了持續(xù)12小時的雙相鎮(zhèn)痛作用，即快速鎮(zhèn)痛效應(yīng)持續(xù)1小時（38%的劑量），隨后為一個血漿半衰期為6.2小時的延長期（62%的劑量）。14當(dāng)用于治療慢性非癌性疼痛時，每日一次氫嗎啡酮ER的有效性和安全性特征似乎與每日2次羥考酮CR相當(dāng)。1,10,20此外，與每日2次給藥的羥考酮CR制劑相比，每日一次給藥的氫嗎啡酮ER制劑減少了藥片負擔(dān)，從而可增強患者對治療的依從性。但是，目前尚

10、缺少比較這兩種治療用于慢性癌性疼痛的數(shù)據(jù)。并且，也沒有氫嗎啡酮ER用于中國患者疼痛治療的有效性和安全性的報告。因此，這項隨機、雙盲、多中心、對比、平行組研究的目的就是，在中國癌性疼痛患者中，完成劑量滴定后連續(xù)用藥28天，考察每日一次氫嗎啡酮ER與每日2次羥考酮CR相比的臨床非劣效性。方法本研究中納入了使用強效口服或經(jīng)皮阿片類鎮(zhèn)痛藥對中到重度癌性疼痛控制不足或者有癌性疼痛并在使用弱阿片類藥物時符合進入WHO止痛梯第3階的18 70歲（含）中國患者。研究包含了每24小時需要或預(yù)期需要40 184 mg口服嗎啡或嗎啡等效物以治療慢性癌性疼痛的患者，以及合理預(yù)期在研究期間能夠達到阿片類研究藥物穩(wěn)定劑量

11、的患者。要求患者的預(yù)期壽命12周。如患者有下列情況將被排除本研究：單純的神經(jīng)性疼痛或原因不明的疼痛（無法確定機制或生理原因），僅在活動時疼痛或為急性疼痛，需要使用其他阿片類鎮(zhèn)痛藥（鹽酸嗎啡IR制劑除外，該藥允許作為BTP的急救藥物使用），有任何嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及使用研究藥物治療的風(fēng)險可能大于其潛在獲益。此外，妊娠期或哺乳期育齡婦女也被排除本研究。每個研究中心的獨立倫理委員會或機構(gòu)審查委員會均批準(zhǔn)了試驗方案，并且研究是依據(jù)基于赫爾辛基宣言的倫理學(xué)原則進行的，并且符合國際協(xié)調(diào)會議（ICH）關(guān)于藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的指南和適用的法規(guī)要求。所有患者或其法律上可接受的代表均在進入研究前給出

12、了知情同意書。研究設(shè)計這是一項3期、隨機、雙盲、多中心、對比、平行組注冊研究，旨在證明在中到重度癌性疼痛患者中，使用每日一次口服氫嗎啡酮ER在臨床上非劣效于每日2次口服羥考酮CR。根據(jù)下面標(biāo)準(zhǔn)選擇研究中心：研究者是具有臨床試驗經(jīng)驗的癌性疼痛專家，有充足的人力資源可用，招募速度的估計合理，設(shè)備能夠滿足研究要求。研究包括3個階段：篩選期（最長14天，在隨機化之前），劑量滴定期（最長8天），以及一個28天的劑量維持期。在進入劑量滴定期后，隨機化患者即由其先前的阿片類藥物轉(zhuǎn)為其嗎啡等效物（嗎啡:氫嗎啡酮ER，5:1；嗎啡:羥考酮CR，2:1）。隨機化患者被滴定至有充分的效應(yīng)（根據(jù)疼痛評估及補充鎮(zhèn)痛要求

13、確定），劑量調(diào)整的頻率不得超過每2天一次。允許向上及向下劑量滴定，但最大日總劑量不得超過32mg氫嗎啡酮ER或80 mg 羥考酮。對于在2天周期內(nèi)觀察到的BTP發(fā)作，按需每4小時一次給予BTP藥物（急救鎮(zhèn)痛使用鹽酸嗎啡）?；颊弑仨氃诘味ㄆ冢?8天）的至少最后2天達到提供疼痛控制（平均使用BTP藥物每日3次）的穩(wěn)定劑量，才符合進入維持期的條件，然后在維持期內(nèi)繼續(xù)使用該劑量連續(xù)28天。在維持期內(nèi)，向上及向下劑量滴定不得超過日總劑量為32 mg 氫嗎啡酮ER或80 mg 羥考酮CR。在該階段，計劃以每周一次（7 1天）的間隔進行研究訪視。隨機化、設(shè)盲及治療采用在線動態(tài)最小化分配程序（交互式應(yīng)答系統(tǒng)網(wǎng)

14、絡(luò)；EPS中國有限公司，中國上海），以研究中心、伴隨的癌癥療法（伴有或不伴有化療或放療）以及在進入研究前最近14天內(nèi)給予的阿片類藥物（強阿片類藥物/弱阿片類藥物）作為分層因素，實施了中央隨機化（1:1）。交互式應(yīng)答系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)指定了唯一的患者編號和治療代碼，為每位患者指定了治療分配。只有當(dāng)特定的緊急治療要求知道治療情況時，才會破盲。如果認(rèn)為有必要進行緊急破盲，研究者應(yīng)首先與申辦方聯(lián)系，然后進入交互式應(yīng)答系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，顯示破盲藥物的信息。如果由于緊急情況研究者無法在破盲前聯(lián)系申辦方，那么也應(yīng)盡快告知申辦方。氫嗎啡酮ER（8 mg、16 mg；ALZA公司，以及楊森研發(fā)有限公司，Raritan，NJ）、羥

15、考酮CR（10、20以及40 mg；萌蒂制藥有限公司英國劍橋郡劍橋市，以及楊森研發(fā)有限公司）和安慰劑以膠囊包封片的形式提供。給藥必須在上午開始，研究藥物每日給藥兩次，以安慰劑片代替1次劑量的氫嗎啡酮ER，以維持盲態(tài)。采用鹽酸嗎啡IR片（5和10 mg；青海制藥有限公司，中國，青海，西寧）作為急救藥物。單劑量急救藥物約占相應(yīng)研究藥物日總劑量的15%。既往和伴隨治療在研究期間，不允許使用除研究藥物和急救藥物之外的其他阿片類藥物。此外，在研究期間或進入研究前的2周內(nèi)，禁止使用下列療法：單胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)消融手術(shù)、同位素治療、麻醉手術(shù)（包括針刺）或與癌性疼痛相關(guān)的外科手術(shù)。在研究期間或進入研究前的

16、5天內(nèi)，不允許使用芬太尼貼片。上述所有藥物均為鎮(zhèn)痛藥，會影響疼痛評估；由于本試驗的目的是評價OROS氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛的有效性和安全性（主要終點為簡明疼痛量表BPI“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”），故這些藥物均被排除。對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗心律失常藥、激素治療、皮質(zhì)激素、抗驚厥藥以及神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥等輔助藥物，僅在研究開始時以及患者處于穩(wěn)定劑量（即，將作為維持劑量）時允許使用。 評估有效性采用一種經(jīng)驗證的中國版評定量表BPI（簡表）評估疼痛強度（感覺維度）以及疼痛對患者生活的干擾（反應(yīng)維度）。5 在篩選時以及后續(xù)的每次訪視時，由研究者在進行其他試驗評估或給予研究藥物之前填寫B(tài)

17、PI量表（簡表）中的所有項。主要有效性參數(shù)為患者評估的“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”，即BPI簡表（0 = 無疼痛，10 = 患者所能想象的最嚴(yán)重的疼痛）中所包含的項。終點的定義為服用上午劑量的研究藥物之前，最后記錄的最嚴(yán)重疼痛的BPI評分。次要有效性參數(shù)為采用BPI簡表記錄的評估項“過去24小時內(nèi)最輕程度的疼痛”、“平均疼痛”、“此刻的疼痛”（全部采用0 10分量表測定，其中0 = 無疼痛，10 = 患者所能想象的最嚴(yán)重的疼痛）和“過去24小時內(nèi)的疼痛緩解”（以百分比表示，其中0%=無緩解，100%=完全緩解），以及BTP藥物（急救藥物）的服用?；颊咴谌罩局杏涗浄醚芯克幬锛凹本孺?zhèn)痛藥的時間

18、及數(shù)目。安全性評估了治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）、臨床實驗室檢查（血液學(xué)、血清化學(xué)和尿液分析）、生命體征測量結(jié)果、體格檢查以及超聲心動圖。TEAEs或者來自于患者自發(fā)報告，或者在研究訪視時通過與患者面談獲得。統(tǒng)計方法 樣本量的確定假定變異性（標(biāo)準(zhǔn)差）為2.5，28天維持期結(jié)束時BPI平均得分（“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”）自基線變化的組間差異為0，在非劣效性邊界為1.5，單側(cè)I類錯誤概率為0.025的情況下，有90%的統(tǒng)計把握度，那么需要每個治療組60名患者的樣本量。考慮到在中國特定的法規(guī)要求（每組至少100名患者）和30%的退出率，每個治療組130名患者（總共260名患者）的樣本量認(rèn)

19、為是適當(dāng)?shù)?。分析集全分析集（FAS）包括在滴定期內(nèi)至少給予了1次研究藥物并且進行了至少1次有效性數(shù)據(jù)評估的所有隨機化患者。符合方案集（PPS）包括完成了所有有效性評估并有良好依從性（即沒有報告對研究藥物的有效性評估產(chǎn)生不利影響的方案偏離）的患者。最后，安全性集（SS）包括在滴定期內(nèi)至少給予了1次研究藥物并且進行了至少1次安全性數(shù)據(jù)評估的所有患者。有效性分析主要終點為PPS人群在研究結(jié)束時BPI評分“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”相對于基線的變化。當(dāng)患者服用了更多的急救藥物和阿片類藥物治療，或使用了本研究中禁用的其他阿片類藥物治療時，采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）（給予過量急救藥物前的末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)）

20、。采用重新定義的PPS進行事后敏感性分析，評價主要分析的耐用性。重新定義的PPS包括2名患者被排除了原PPS。其中一名患者完成了研究，另一名患者最初被排除PPS是因為一起重要方案偏離（在訪視1時試驗期間服用長效阿片類藥物）；但是，隨后證實，該患者在停止原來的阿片類藥物治療1天后開始服用研究藥物，因此該患者又被納入重新定義的PPS中。根據(jù)協(xié)方差分析，計算了2個治療組之間BPI評分（“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”）相對于基線變化的校正后平均差。所有次要分析均采用PPS和FAS進行。根據(jù)協(xié)方差分析，給出了每次訪視以及研究結(jié)束時下列變量自基線平均變化的組間（氫嗎啡酮ER組和羥考酮CR組）差異的點估計值

21、和雙側(cè)95%置信區(qū)間（CIs）：過去24小時內(nèi)最輕程度的疼痛、平均疼痛、此刻的疼痛以及過去24小時內(nèi)的疼痛緩解。采用Wilcoxon秩和檢驗比較了服用的爆發(fā)性疼痛給藥劑數(shù)。對于安全性，采用SS人群進行了描述性分析。事后計算了TEAEs持續(xù)時間的中值。根據(jù)Cox比例風(fēng)險模型，以治療作為唯一的協(xié)變量，計算了危害比（HR）的估計值及其95%CI。結(jié)果在260名（每組130名）隨機化患者中，137名（氫嗎啡酮ER：70；羥考酮CR：67）患者完成了研究的維持期（圖1）。2個治療組之間的基線特征相當(dāng)，但觀察到氫嗎啡酮ER組中下列患者的百分比更高，即骨轉(zhuǎn)移（氫嗎啡酮ER：52.0%；羥考酮CR：37.4%

22、）和東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)得分為3（氫嗎啡酮ER：25.6%；羥考酮CR：18.7%）（表1）。篩選/隨機化第-14 0天隨機化N=260OROS鹽酸氫嗎啡酮N=130鹽酸羥考酮控釋N=130劑量滴定期2 8天停用研究藥物：安全性原因=5無穩(wěn)定的滴定劑量=1超過要求的最大劑量=2其他原因=2退出研究：撤銷同意=5失訪=2其他原因=6完成滴定期N=107完成滴定期N=111停用研究藥物：安全性原因=3超過要求的最大劑量=3退出研究：撤銷同意=5失訪=2其他原因=6進入維持期N=107進入維持期N=111N=111劑量維持期28天停用研究藥物：安全性原因=3超過要求的最大劑量=5死亡=4其他原因=

23、2退出研究：撤銷同意=8使用禁用藥物=1失訪=5其他原因=9完成維持期N=70完成維持期N=67停用研究藥物：安全性原因=7超過要求的最大劑量=5死亡=4其他原因=6退出研究：撤銷同意=11失訪=5其他原因=6最后一次給藥1 2天后研究結(jié)束圖1. 研究設(shè)計和患者分布（所有隨機化患者）。表1人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征（FAS）人口統(tǒng)計學(xué)氫嗎啡酮ER（n = 125）羥考酮CR（n = 123）年齡（歲）分類, n (%)6082 (65.6)88 (71.5)$6043 (34.4)35 (28.5)均值(SD)53.5 (10.86)52.7 (10.75)中位值（范圍）54.0 (22, 70)5

24、5.0 (18, 68)性別, n (%)男性82 (65.6)80 (65.0)女性43 (34.4)43 (35.0)癌癥診斷乳腺8 (6.4)7(5.7)肺38 (30.4)34 (27.6)骨0(0)0 (0)口腔1 (0.8)0 (0)胃腸46 (36.8)46 (37.4)生殖泌尿13 (10.4)17 (13.8)淋巴瘤0 (0)0 (0)白血病0 (0)0 (0)其他17 (13.6)16 (13.0)未知2(1.6)3 (2.4)腫瘤轉(zhuǎn)移性（是或否）是118 (94.4)112 (91.1)否7 (5.6)11 (8.9)腫瘤轉(zhuǎn)移部位*無7 (5.6)11 (8.9)腦9(7

25、.2)13 (10.6)骨65 (52.0)46 (37.4)骨髓1 (0.8)1 (0.8)肺30 (24.0)24(19.5)肝31 (24.8)26 (21.1)腎0(0.0)0 (0.0)淋巴結(jié)53 (42.4)53 (43.1)其他32 (25.6)39 (31.7)ECOG體能狀態(tài)01 (0.8)2(1.6)147 (37.6)38 (30.9)243 (34.4)58 (47.2)332 (25.6)23 (18.7)42(1.6)2(1.6)50(0.0)0 (0.0)伴隨癌癥治療75 (60.0)72 (58.5)以阿片類藥物給藥強阿片類藥物104 (83.2)105 (85

26、.4)弱阿片類藥物21 (16.8)18 (14.6)治療依從性, n706780%, 120%67 (95.7)64 (95.5)縮寫：ECOG，東部腫瘤協(xié)作組。*腫瘤轉(zhuǎn)移部位，該問題可以有多個答案。最常見的基線東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為2，兩個治療組最常見的既往藥物均為阿片類鎮(zhèn)痛藥（氫嗎啡酮ER：97名患者75.8%；羥考酮CR：98名患者77.8%）。兩個治療組之間的治療依從性相當(dāng)，大多數(shù)患者的治療依從性在80 120%。在整個維持期內(nèi)研究藥物的平均劑量（標(biāo)準(zhǔn)差）為：氫嗎啡酮ER組為16.0 mg（8.51），羥考酮CR組為38.5mg（20.94）?？偣?00名患者（81.3%）報告

27、了基線時疼痛?；€BPI評分（最嚴(yán)重、最輕、平均及此刻）以及BPI疼痛干擾得分在2個治療組之間相當(dāng)（表2）。有效性主要有效性對于平均BPI評分“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”（氫嗎啡酮ER vs 羥考酮CR），基線時為6.7 vs 6.9，在研究結(jié)束時降為4.9 vs 5.1。對于主要終點，兩個治療組之間最小二乘（LS）平均差為-0.1，雙側(cè)CI為（-1.3，1.1）。由于雙側(cè)95%CI的上限小于非劣效性邊界1.5，故證明氫嗎啡酮ER非劣效于羥考酮CR（表3）。圖2顯示了“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”隨著時間自基線的平均變化（PPS）。基于FAS的分析結(jié)果（差異的95% CI為-0.4，0.7）

28、與基于PPS的分析一致。事后敏感性分析結(jié)果與當(dāng)時的FAS和PPS 分析一致。表2基線疼痛及BPI評估（FAS）基線人數(shù), n (%)氫嗎啡酮ER (n = 125)羥考酮CR (n = 123)基線時疼痛，*n（%）124122是101 (81.5)99 (81.1)否23 (18.5)23 (18.9)BPI疼痛嚴(yán)重度得分（4項）過去最嚴(yán)重的疼痛12412224 h, nFAS均值（SD）6.5 (2.07)6.3 (1.92)中位值（范圍）7.0 (0; 10)7.0 (0; 10)過去最輕程度的疼痛12412224 h, nFAS均值（SD）2.3 (1.77)2.1 (1.45)中位值

29、（范圍）2.0 (0; 8)2.0 (0; 6)平均疼痛，nFAS124122均值（SD）4.4(1.68)4.3 (1.59)中位值（范圍）5.0 (0; 9)4.0 (0; 9)此刻的疼痛，nFAS124122均值（SD）4.0 (2.39)3.7 (2.13)中位值（范圍）4.0 (0; 10)3.0 (0; 10)疼痛緩解的量過去疼痛的緩解12312124 h, %, nFAS均值（SD）53.6 (26.28)55.8 (24.92)中位值（范圍）60.0 (0; 100)60.0 (0; 100)縮寫：n，觀察次數(shù)；nFAS，F(xiàn)AS中患者人數(shù)；* 基線時除日常各種疼痛之外的其他疼痛

30、表3. 研究結(jié)束訪視時BPI評分“過去24小時內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛”自基線的LS平均變化（PPS）組自基線的LS平均變化（SE）組間差異*ANCOVANLS平均值SELS均值(SE)95% CI協(xié)變量P值氫嗎啡酮 ER40 1.8.52基線3次需要急救藥物、急救藥物+其他阿片類鎮(zhèn)痛藥、或其他阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者。有這種方案偏離的患者被納入PPS。在2個治療組中，發(fā)生重大方案偏離的患者比例相當(dāng)。此外，對研究進行了修正，即根據(jù)“重新定義”的LOCF，采用PPS（有規(guī)定時）分析主要和次要終點。采用重新定義的LOCF排除了患者服用超過研究中允許量的急救藥物和阿片類療法、或服用被研究除外的其他阿片類療法之后所獲

31、得的測量結(jié)果，因為我們擔(dān)心過量的急救藥物和阿片類療法會影響研究藥物和對照藥的有效性，或者換言之，它會增加研究藥物或?qū)φ账幍恼鎸嶆?zhèn)痛效應(yīng)。但是，重新定義的結(jié)果可能恰當(dāng)?shù)胤从沉搜芯克幬锖蛯φ账幍男?yīng)。每個研究期內(nèi)完成者的百分比在兩個治療組中相當(dāng)。在研究的維持期，氫嗎啡酮ER組中停止研究藥物的最常見原因是使用高于最大允許劑量的劑量，而羥考酮CR組中停止研究藥物的最常見原因是安全性。本研究中觀察到的總體安全性和耐受性特征良好，并且基本與先前的氫嗎啡酮ER用于癌癥患者的試驗一致。12,17,24,25 TEAEs的嚴(yán)重度是由研究者根據(jù)ICH關(guān)于藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的指南中的界定進行評估的，這也是藥物

32、臨床試驗中常規(guī)使用的標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)TEAEs的嚴(yán)重度為輕度或中度，并且羥考酮CR組患者中TEAEs的發(fā)生率稍高于氫嗎啡酮ER組。最常見的TEAEs為惡心、嘔吐和便秘，這與在慢性癌性和非癌性疼痛患者中應(yīng)用氫嗎啡酮ER和羥考酮CR的已知TEAE特征相一致。1,10,12,24 此外，最常見TEAEs的持續(xù)時間在2個治療組中相似。羥考酮CR組中嚴(yán)重TEAEs的發(fā)生率更高一些。研究中有24例死亡，最常見的死亡原因為并發(fā)癥疾病進展，與其他癌癥患者試驗相一致?？偟膩碚f，在本研究中，2個治療組的安全性特征相當(dāng)，并且未見關(guān)于氫嗎啡酮ER的新的安全性顧慮。本研究的一個局限是，僅有31%的隨機化患者被納入PPS人群

33、（有效性分析集）用于兩個治療組之間的非劣效性分析。但是，針對FAS人群（包含95%的隨機化患者）分析得到的結(jié)果與針對PPS人群分析的結(jié)果一致。本研究的另一局限為主要有效性分析中采用了LOCF，可能會使估計的治療效應(yīng)產(chǎn)生偏移倚?？傊?，每日一次氫嗎啡酮ER（832 mg）在減輕癌性疼痛方面非劣效于每日2次羥考酮CR（1040 mg），并且兩個治療組之間的安全性特征相當(dāng)，支持下面的說法，即對于醫(yī)護人員和患者來說，又多了一個可能減少給藥頻率的治療選項。致謝我們感謝本研究的參與者，沒有他們，這項研究永遠也完不成，同時我們也感謝下列研究者參與了本研究：Drs.Jinji Yang, Peoples Hospital of Guangdong Province; Huiqiang Huang, Sun Yat-S