新GMP現(xiàn)場檢查及常見問題

1、API實施GMP的常見問題及分析劉知音二0一一年三月主要內(nèi)容o 原料藥概述原料藥概述o API生產(chǎn)企業(yè)實施生產(chǎn)企業(yè)實施GMP常見問題及分析常見問題及分析o 新法規(guī)的對應(yīng)（新版新法規(guī)的對應(yīng)（新版GMP、2010版藥典）版藥典）API的特點o 原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，劑的主要成份，o 一般由化學(xué)合成、一般由化學(xué)合成、DNADNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。從天然物質(zhì)提取而成。o 它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。API的生產(chǎn)過程o 化學(xué)合成：大多數(shù)

2、的原料藥是合成得到的，如磺胺化學(xué)合成：大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。嘧啶。o 提?。喝鐝呢i腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。提?。喝鐝呢i腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。o 發(fā)酵：多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青發(fā)酵：多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。霉素、鏈霉素等。o 上述工藝組合：如半合成抗生素、甾體激素等。上述工藝組合：如半合成抗生素、甾體激素等。API與制劑生產(chǎn)的主要區(qū)別o 過程復(fù)雜過程復(fù)雜n化學(xué)變化、生物變化化學(xué)變化、生物變化n中間控制復(fù)雜中間控制復(fù)雜n產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要純化過程產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要純化過程(潔凈區(qū)控制同普通制劑，無菌潔凈區(qū)控制同普通制劑

3、，無菌保證控制同粉針類注射劑）保證控制同粉針類注射劑）o 認知限制認知限制n不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝差別很大不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝差別很大 n同一品種的合成路線和生產(chǎn)工藝也不相同同一品種的合成路線和生產(chǎn)工藝也不相同n有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚沒有徹底搞清有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚沒有徹底搞清 o GMP認證認證nAPI按品種認證，制劑按生產(chǎn)線認證按品種認證，制劑按生產(chǎn)線認證API的共性o 原料藥的工藝復(fù)雜，多樣原料藥的工藝復(fù)雜，多樣n一些工藝過程很長，如甾體激素；一些則比較短，如提取一些工藝過程很長，如甾體激素；一些則比較短，如提取n一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個過

4、程，該過一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。o 原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個個的單元化工操作進行的個的單元化工操作進行的o 物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化n一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化化常見問題及分析o 機構(gòu)與人員機構(gòu)與人員o 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施o 設(shè)備設(shè)備o 物料物料o 衛(wèi)生衛(wèi)生o 驗證驗證o 文件文件o 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理o 質(zhì)量管理質(zhì)量管理o

5、 產(chǎn)品銷售與收回產(chǎn)品銷售與收回o 投訴投訴o 自檢自檢缺陷分布圖機構(gòu)與人員o 不合理的組織機構(gòu)圖不合理的組織機構(gòu)圖企業(yè)負責(zé)人企業(yè)負責(zé)人張三張三副總副總李四李四生產(chǎn)部長生產(chǎn)部長張三張三質(zhì)量部長質(zhì)量部長李四李四機構(gòu)與人員o 崗位培訓(xùn)崗位培訓(xùn)n 水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)操作人員培訓(xùn)不到位水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)操作人員培訓(xùn)不到位n 檢驗人員培訓(xùn)不到位檢驗人員培訓(xùn)不到位n 進入潔凈區(qū)的人員未進行衛(wèi)生和微生物知識培訓(xùn)進入潔凈區(qū)的人員未進行衛(wèi)生和微生物知識培訓(xùn)o 培訓(xùn)文件管理培訓(xùn)文件管理n 培訓(xùn)內(nèi)容千篇一律，不對外部環(huán)境進行識別培訓(xùn)內(nèi)容千篇一律，不對外部環(huán)境進行識別n 培訓(xùn)計劃不合理培訓(xùn)計劃不合理n 培訓(xùn)檔案中未收載培訓(xùn)

6、記錄和考核試卷培訓(xùn)檔案中未收載培訓(xùn)記錄和考核試卷廠房與設(shè)施o 特殊藥品的共線生產(chǎn)特殊藥品的共線生產(chǎn)n激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品與普通藥品共線激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品與普通藥品共線n驗證不完善，沒有充足數(shù)據(jù)證明可靠的防污染措施驗證不完善，沒有充足數(shù)據(jù)證明可靠的防污染措施n風(fēng)險排列風(fēng)險排列o復(fù)方單方；外用口服APIo 制定預(yù)防措施應(yīng)考慮制定預(yù)防措施應(yīng)考慮n通過清潔驗證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、通過清潔驗證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、消毒程序消毒程序 n考察清潔后活性物質(zhì)殘留時，應(yīng)充分考慮取樣方法和位置考察清潔后活性物質(zhì)殘留時，應(yīng)充分考慮取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率以及

7、相應(yīng)的取樣回收率 n殘留中是否有殘留中是否有API生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì) 廠房與設(shè)施o 動態(tài)監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測n 沉降碟僅在監(jiān)測區(qū)域暴露半個小時沉降碟僅在監(jiān)測區(qū)域暴露半個小時n 未按規(guī)定對器具存放間和無菌服滅菌柜出口的百級層未按規(guī)定對器具存放間和無菌服滅菌柜出口的百級層流區(qū)域潔凈環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)測流區(qū)域潔凈環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)測 n 動態(tài)監(jiān)測中未考慮頭孢類產(chǎn)品的抑菌作用動態(tài)監(jiān)測中未考慮頭孢類產(chǎn)品的抑菌作用o 動態(tài)監(jiān)測應(yīng)動態(tài)監(jiān)測應(yīng)n 動態(tài)監(jiān)測應(yīng)覆蓋生產(chǎn)全過程，沉降碟可更替連續(xù)使用動態(tài)監(jiān)測應(yīng)覆蓋生產(chǎn)全過程，沉降碟可更替連續(xù)使用n 對無菌區(qū)進行全面的監(jiān)測對無菌區(qū)進行全面的

8、監(jiān)測n 針對頭孢類產(chǎn)品，應(yīng)在培養(yǎng)基中加入抑制酶消除因其針對頭孢類產(chǎn)品，應(yīng)在培養(yǎng)基中加入抑制酶消除因其抑菌而造成假陰性結(jié)果的可能抑菌而造成假陰性結(jié)果的可能 廠房與設(shè)施o 交叉污染交叉污染n 頭孢車間空調(diào)機組與其他制劑車間空調(diào)機組位于同一頭孢車間空調(diào)機組與其他制劑車間空調(diào)機組位于同一房間內(nèi)房間內(nèi) n 內(nèi)包以后周轉(zhuǎn)箱進出潔凈區(qū)的防污染的管理被忽略內(nèi)包以后周轉(zhuǎn)箱進出潔凈區(qū)的防污染的管理被忽略n 微生物限度檢測室、陽性對照室、效價測定室等操作微生物限度檢測室、陽性對照室、效價測定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用室共用物流通道、或人流和物流通道共用 廠房與設(shè)施o 無菌原料藥生產(chǎn)區(qū)域控制盲點無菌

9、原料藥生產(chǎn)區(qū)域控制盲點n 未區(qū)分無菌萬級區(qū)與非無菌萬級區(qū)未區(qū)分無菌萬級區(qū)與非無菌萬級區(qū)n 直接接觸藥品的工器具僅進行消毒而不滅菌直接接觸藥品的工器具僅進行消毒而不滅菌n 地漏用滅菌注射用水液封地漏用滅菌注射用水液封o 風(fēng)險控制要求風(fēng)險控制要求n 無菌產(chǎn)品直接暴露的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)相對獨立無菌產(chǎn)品直接暴露的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)相對獨立 n 與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)工器具和潔具必須經(jīng)過滅菌后與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)工器具和潔具必須經(jīng)過滅菌后使用，消毒不能有效消滅污染菌使用，消毒不能有效消滅污染菌 設(shè)備o 純化水系統(tǒng)消毒純化水系統(tǒng)消毒n 活性炭過濾器未配置消毒設(shè)施活性炭過濾器未配置消毒設(shè)施 n 增加后續(xù)反滲透設(shè)備的負擔(dān)并縮

10、短其使用壽命增加后續(xù)反滲透設(shè)備的負擔(dān)并縮短其使用壽命 n 存在制備的工藝用水不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險存在制備的工藝用水不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險 o 純化水系統(tǒng)維護純化水系統(tǒng)維護 n 水系統(tǒng)停止運行后管路中殘存的工藝用水未采取任何水系統(tǒng)停止運行后管路中殘存的工藝用水未采取任何的控制措施的控制措施 n 極易滋生微生物，產(chǎn)生極難清除的生物膜極易滋生微生物，產(chǎn)生極難清除的生物膜 n 導(dǎo)致產(chǎn)品微生物限度超標(biāo)的質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)致產(chǎn)品微生物限度超標(biāo)的質(zhì)量風(fēng)險 設(shè)備o 生產(chǎn)設(shè)備不便操作生產(chǎn)設(shè)備不便操作n 萃取工序的反應(yīng)罐下料口無視窗萃取工序的反應(yīng)罐下料口無視窗 n 中間體溶解后進入潔凈生產(chǎn)區(qū)管路無法有效清潔中間體溶解后進入

11、潔凈生產(chǎn)區(qū)管路無法有效清潔 o 狀態(tài)標(biāo)識狀態(tài)標(biāo)識n 202型電熱恒溫箱狀態(tài)標(biāo)志與實際狀況不一致型電熱恒溫箱狀態(tài)標(biāo)志與實際狀況不一致n 無菌生產(chǎn)區(qū)的設(shè)備無狀態(tài)標(biāo)志無菌生產(chǎn)區(qū)的設(shè)備無狀態(tài)標(biāo)志n 設(shè)備無狀態(tài)標(biāo)志，如真空干燥罐設(shè)備無狀態(tài)標(biāo)志，如真空干燥罐設(shè)備o 設(shè)備精度與校驗設(shè)備精度與校驗n 生產(chǎn)用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差生產(chǎn)用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差指示裝置未校驗指示裝置未校驗n 個別玻璃儀器（移液管）未進行校驗個別玻璃儀器（移液管）未進行校驗n 765P-紫外分光光度計的精密度滿足不了檢驗需求紫外分光光度計的精密度滿足不了檢驗需求n 用于監(jiān)測空氣凈化系統(tǒng)送風(fēng)口、回風(fēng)

12、口溫濕度的儀表用于監(jiān)測空氣凈化系統(tǒng)送風(fēng)口、回風(fēng)口溫濕度的儀表未進行校驗未進行校驗n 檢驗用個別架盤天平未定期校驗檢驗用個別架盤天平未定期校驗n 空氣凈化系統(tǒng)壓差表已損壞空氣凈化系統(tǒng)壓差表已損壞物料o 供應(yīng)商審計供應(yīng)商審計n 供應(yīng)商審計資料不全供應(yīng)商審計資料不全n 未對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計未對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計o 貨位卡（記錄）失真貨位卡（記錄）失真n 物料發(fā)放后的退庫過程在貨位卡上未能體現(xiàn)物料發(fā)放后的退庫過程在貨位卡上未能體現(xiàn)n 未記錄取樣數(shù)量，造成貨、卡數(shù)量不符未記錄取樣數(shù)量，造成貨、卡數(shù)量不符n 過篩工序產(chǎn)生的篩上料的具體量和去向無記錄過篩工序產(chǎn)生的篩上料的具體量和去向無記錄

13、 物料o 回收料的使用回收料的使用n 丙酮結(jié)晶過程中回收的物料在縮合工序重新投產(chǎn)丙酮結(jié)晶過程中回收的物料在縮合工序重新投產(chǎn)n 丙酮回收料和成品中均未進行丙酮回收料和成品中均未進行“丙酮丙酮”限度檢測限度檢測o 不合格物料直接使用不合格物料直接使用n 碳酸鈣含量測定不合格、淀粉干燥失重不合格，經(jīng)質(zhì)碳酸鈣含量測定不合格、淀粉干燥失重不合格，經(jīng)質(zhì)量部同意，投料使用量部同意，投料使用 n 未進行任何質(zhì)量評估與分析未進行任何質(zhì)量評估與分析物料o 貯存條件不符合要求貯存條件不符合要求n 硫酸頭孢匹羅成品貯存溫度不符合規(guī)定硫酸頭孢匹羅成品貯存溫度不符合規(guī)定n 要求陰涼儲存的物料（水飛薊素）未按規(guī)定的條件儲要

14、求陰涼儲存的物料（水飛薊素）未按規(guī)定的條件儲存存n 月見草油原油未按照原油生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)月見草油原油未按照原油生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（Q/LJS01-2007）規(guī)定條件儲存）規(guī)定條件儲存n 液體原料庫放有批號為液體原料庫放有批號為20090701的亞硫酸氫鈉的亞硫酸氫鈉（固體物料）（固體物料）n 大宗溶劑庫中無水乙醇等易燃易爆危險品的儲存條件大宗溶劑庫中無水乙醇等易燃易爆危險品的儲存條件不符合條件不符合條件物料o 電子化物料管理系統(tǒng)的使用電子化物料管理系統(tǒng)的使用n maps生產(chǎn)過程計算機管理系統(tǒng)生產(chǎn)過程計算機管理系統(tǒng) ，成品入出庫計算機，成品入出庫計算機管理系統(tǒng)管理系統(tǒng) 等等n 其稱量配料過程中，

15、稱量用電子秤與其稱量配料過程中，稱量用電子秤與maps系統(tǒng)終端系統(tǒng)終端相連，物料稱量順序和數(shù)量發(fā)生偏差時系統(tǒng)能夠自動相連，物料稱量順序和數(shù)量發(fā)生偏差時系統(tǒng)能夠自動報警，能夠嚴(yán)格控制批投料量報警，能夠嚴(yán)格控制批投料量 衛(wèi)生o 潔凈服的管理潔凈服的管理n 忽略實驗室用潔凈服的清洗和滅菌記錄忽略實驗室用潔凈服的清洗和滅菌記錄n 缺少工作鞋的清洗規(guī)定和記錄缺少工作鞋的清洗規(guī)定和記錄n 潔凈工作服未制定清洗周期，未進行編號潔凈工作服未制定清洗周期，未進行編號n 潔凈區(qū)工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，潔凈區(qū)工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，無晾鞋設(shè)施無晾鞋設(shè)施衛(wèi)生o 消毒劑的管理消毒劑的管理

16、n 混合分裝間清潔用消毒劑未按規(guī)定定期更換混合分裝間清潔用消毒劑未按規(guī)定定期更換n 裝消毒劑的容器無物料標(biāo)識裝消毒劑的容器無物料標(biāo)識n 0.1%新潔爾滅消毒液標(biāo)簽缺少配制人、配制時間和新潔爾滅消毒液標(biāo)簽缺少配制人、配制時間和有效期等內(nèi)容有效期等內(nèi)容衛(wèi)生o 設(shè)施設(shè)備的清潔設(shè)施設(shè)備的清潔n 兩個閑置功能間的清潔及管理效果不佳兩個閑置功能間的清潔及管理效果不佳n 掛有清潔狀態(tài)標(biāo)志的溶解罐至過濾器段管路有殘渣殘掛有清潔狀態(tài)標(biāo)志的溶解罐至過濾器段管路有殘渣殘液液n 捕吸塵設(shè)備清潔規(guī)程捕吸塵設(shè)備清潔規(guī)程中內(nèi)容缺少對捕塵罩的清潔中內(nèi)容缺少對捕塵罩的清潔方法、程序等的規(guī)定方法、程序等的規(guī)定n 清潔后工器具無狀

17、態(tài)標(biāo)志清潔后工器具無狀態(tài)標(biāo)志驗證o 驗證周期設(shè)置不合理驗證周期設(shè)置不合理 n 工藝驗證、設(shè)備驗證、公用系統(tǒng)等驗證周期過長工藝驗證、設(shè)備驗證、公用系統(tǒng)等驗證周期過長 n 工藝驗證采用回顧性驗證的工藝驗證采用回顧性驗證的 n 未對不常年生產(chǎn)品種的工藝驗證周期進行合理規(guī)定未對不常年生產(chǎn)品種的工藝驗證周期進行合理規(guī)定 o 工藝驗證中未確定固定批量工藝驗證中未確定固定批量 n 未對實際生產(chǎn)各個批量分別進行工藝數(shù)據(jù)考察未對實際生產(chǎn)各個批量分別進行工藝數(shù)據(jù)考察 n 生產(chǎn)的工藝控制參數(shù)會隨著批量的改變而發(fā)生變化生產(chǎn)的工藝控制參數(shù)會隨著批量的改變而發(fā)生變化 n 僅依靠操作工人的經(jīng)驗和檢驗對產(chǎn)品質(zhì)量進行控制，僅依

18、靠操作工人的經(jīng)驗和檢驗對產(chǎn)品質(zhì)量進行控制，難以確定變更對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風(fēng)險難以確定變更對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風(fēng)險 驗證o 水系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)驗證n純化水系統(tǒng)再驗證純化水系統(tǒng)再驗證中各監(jiān)測點未按純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要中各監(jiān)測點未按純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進行微生物限度檢查求進行微生物限度檢查 n水系統(tǒng)再驗證經(jīng)歷時間不夠水系統(tǒng)再驗證經(jīng)歷時間不夠n未對新增設(shè)備對水系統(tǒng)的影響進行驗證未對新增設(shè)備對水系統(tǒng)的影響進行驗證n水質(zhì)監(jiān)測各使用點分布示意圖未納入水系統(tǒng)驗證報告中水質(zhì)監(jiān)測各使用點分布示意圖未納入水系統(tǒng)驗證報告中o 空調(diào)系統(tǒng)驗證空調(diào)系統(tǒng)驗證n空調(diào)系統(tǒng)驗證中未對塵埃粒子和沉降菌監(jiān)測點進行考察和空調(diào)系統(tǒng)驗證中未對塵埃粒子和沉

19、降菌監(jiān)測點進行考察和規(guī)定規(guī)定 n空氣凈化系統(tǒng)再驗證報告空氣凈化系統(tǒng)再驗證報告中，儀器儀表校驗情況未歸中，儀器儀表校驗情況未歸檔檔驗證o 清潔驗證清潔驗證n 清潔驗證中僅對清洗后淋洗水的微生物限度和目測殘清潔驗證中僅對清洗后淋洗水的微生物限度和目測殘留物進行了考察，對于活性物質(zhì)殘留限度等指標(biāo)未進留物進行了考察，對于活性物質(zhì)殘留限度等指標(biāo)未進行考察行考察 n 結(jié)晶罐清潔驗證報告（結(jié)晶罐清潔驗證報告（0.5%碳酸鈉水溶液洗）中沖碳酸鈉水溶液洗）中沖洗水洗水pH值數(shù)據(jù)未歸檔值數(shù)據(jù)未歸檔n PYG-50反應(yīng)罐和反應(yīng)罐和PYG-50結(jié)晶濃縮罐的清潔驗證結(jié)晶濃縮罐的清潔驗證報告報告中的清潔方法均未以文件形式

20、歸檔中的清潔方法均未以文件形式歸檔n 精煉系統(tǒng)清潔再驗證報告精煉系統(tǒng)清潔再驗證報告未規(guī)定設(shè)備清潔有效期未規(guī)定設(shè)備清潔有效期文件o 文件管理文件管理n 文件管理制度缺少文件修訂內(nèi)容，無所需修訂文件的文件管理制度缺少文件修訂內(nèi)容，無所需修訂文件的提出、審核及批準(zhǔn)等相應(yīng)管理要求提出、審核及批準(zhǔn)等相應(yīng)管理要求n 純化水日常監(jiān)測記錄未按相關(guān)程序進行修訂純化水日常監(jiān)測記錄未按相關(guān)程序進行修訂n 工作現(xiàn)場出現(xiàn)過期版本的天平使用記錄工作現(xiàn)場出現(xiàn)過期版本的天平使用記錄n 現(xiàn)場存在兩種版本的留樣樣品登記表現(xiàn)場存在兩種版本的留樣樣品登記表n 頭孢噻肟鈉長期穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)表頭孢噻肟鈉長期穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)表無文件編號無文

21、件編號文件o 文件內(nèi)容與實際運行文件內(nèi)容與實際運行“兩層皮兩層皮”n 企業(yè)目前純化水系統(tǒng)除長時間停產(chǎn)外，不停止運行，企業(yè)目前純化水系統(tǒng)除長時間停產(chǎn)外，不停止運行，但相應(yīng)的管理文件并未變更但相應(yīng)的管理文件并未變更 n 微生物監(jiān)測記錄與微生物監(jiān)測記錄與潔凈區(qū)衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程潔凈區(qū)衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程（SMP 06-00400）規(guī)定不一致，文件要求進行?。┮?guī)定不一致，文件要求進行浮游菌監(jiān)測，實際不進行監(jiān)測游菌監(jiān)測，實際不進行監(jiān)測n 文件中規(guī)定將供應(yīng)商分為文件中規(guī)定將供應(yīng)商分為A、B、C三級進行管理，實三級進行管理，實際中沒有進行區(qū)分，現(xiàn)場檢查中提供不出分級管理登際中沒有進行區(qū)分，現(xiàn)場檢查中提供不出分級管

22、理登記表記表文件o 文件內(nèi)容不完整文件內(nèi)容不完整n 個別崗位操作法無異常情況處理和報告規(guī)定個別崗位操作法無異常情況處理和報告規(guī)定n 玻璃儀器管理規(guī)程玻璃儀器管理規(guī)程內(nèi)容不詳細，如缺少唯一性標(biāo)內(nèi)容不詳細，如缺少唯一性標(biāo)識、有效期等內(nèi)容識、有效期等內(nèi)容n 不合格品銷毀記錄項目設(shè)置不全不合格品銷毀記錄項目設(shè)置不全生產(chǎn)管理o物料平衡物料平衡n未區(qū)分收率與物料平衡未區(qū)分收率與物料平衡n不理解包裝材料進行物料平衡計算的意義不理解包裝材料進行物料平衡計算的意義n月見草油工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中均未將取樣量計算到物料平衡中月見草油工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中均未將取樣量計算到物料平衡中n原料藥車間包裝崗位物料平衡計算

23、未納入批包裝記錄中原料藥車間包裝崗位物料平衡計算未納入批包裝記錄中o清場清場n分離室結(jié)晶罐放料口清潔不徹底分離室結(jié)晶罐放料口清潔不徹底n車間清場后無狀態(tài)標(biāo)識，清場合格證無有效期車間清場后無狀態(tài)標(biāo)識，清場合格證無有效期n鹽酸異丙嗪（批號鹽酸異丙嗪（批號*）混粉工序清場記錄未納入批生產(chǎn)記錄中）混粉工序清場記錄未納入批生產(chǎn)記錄中n門冬氨酸鉀批生產(chǎn)記錄中濃縮崗位清場合格證日期為門冬氨酸鉀批生產(chǎn)記錄中濃縮崗位清場合格證日期為2008年年9月月27日，實際重新清場時間為日，實際重新清場時間為2009年年5月月17日日生產(chǎn)管理o 批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄n批生產(chǎn)記錄中未記錄取樣量批生產(chǎn)記錄中未記錄取樣量n生產(chǎn)記

24、錄中缺少內(nèi)包材的相關(guān)內(nèi)容生產(chǎn)記錄中缺少內(nèi)包材的相關(guān)內(nèi)容 n批生產(chǎn)記錄中批生產(chǎn)記錄中API精品淋洗過程與實際情況不一致精品淋洗過程與實際情況不一致n現(xiàn)場檢查中，干燥間狀態(tài)標(biāo)識記錄的生產(chǎn)時間與批生產(chǎn)記現(xiàn)場檢查中，干燥間狀態(tài)標(biāo)識記錄的生產(chǎn)時間與批生產(chǎn)記錄中的生產(chǎn)時間不一致錄中的生產(chǎn)時間不一致n過篩、混合記錄缺少該工序生產(chǎn)前后的產(chǎn)品數(shù)量過篩、混合記錄缺少該工序生產(chǎn)前后的產(chǎn)品數(shù)量 n內(nèi)包裝記錄中未體現(xiàn)雙層包裝袋的情況內(nèi)包裝記錄中未體現(xiàn)雙層包裝袋的情況 n缺少崗位操作工的簽字缺少崗位操作工的簽字n任意涂改任意涂改 生產(chǎn)管理o 捕塵設(shè)施捕塵設(shè)施n干燥室同時進行分裝，無捕塵設(shè)施干燥室同時進行分裝，無捕塵設(shè)施n

25、硫糖鋁內(nèi)包裝工序無防止塵埃擴散的措施硫糖鋁內(nèi)包裝工序無防止塵埃擴散的措施n投料脫色崗位藥用炭稱量無防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施投料脫色崗位藥用炭稱量無防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施n原料藥粉碎、稱量等工序沒有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施原料藥粉碎、稱量等工序沒有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施o 狀態(tài)標(biāo)識狀態(tài)標(biāo)識n生產(chǎn)操作間無狀態(tài)標(biāo)識生產(chǎn)操作間無狀態(tài)標(biāo)識n鹽酸異丙嗪（批號鹽酸異丙嗪（批號090803）溶解過濾崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識）溶解過濾崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識無生產(chǎn)數(shù)量信息無生產(chǎn)數(shù)量信息n頭孢噻肟鈉混料前的中間產(chǎn)品存放在混料間，無狀態(tài)標(biāo)志頭孢噻肟鈉混料前的中間產(chǎn)品存放在混料間，無狀態(tài)標(biāo)志n種子培養(yǎng)室中培養(yǎng)基配制桶的已清潔標(biāo)識

26、無品名、日期、種子培養(yǎng)室中培養(yǎng)基配制桶的已清潔標(biāo)識無品名、日期、清潔人等記錄清潔人等記錄質(zhì)量管理o 未按規(guī)定進行留樣觀察未按規(guī)定進行留樣觀察 n 應(yīng)制定取樣、留樣管理制度應(yīng)制定取樣、留樣管理制度 n 對每批成品進行取樣、留樣，并定期對留樣進行觀察對每批成品進行取樣、留樣，并定期對留樣進行觀察 n API模擬包裝模擬包裝o 對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）、培養(yǎng)基的管理對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）、培養(yǎng)基的管理n 自制工作對照品（自檢結(jié)果與市售抽驗的差別）自制工作對照品（自檢結(jié)果與市售抽驗的差別）n 標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄未體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)品批號，可追溯性差標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄未體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)品批號，可追溯性差n 培養(yǎng)基未陰涼貯存培養(yǎng)基未陰涼貯存n

27、培養(yǎng)基未按培養(yǎng)基未按滅菌批滅菌批進行靈敏度實驗進行靈敏度實驗質(zhì)量管理o 中間品的穩(wěn)定性考察中間品的穩(wěn)定性考察n未對中間產(chǎn)品（粗品）進行質(zhì)量穩(wěn)定性評價，以確定貯存未對中間產(chǎn)品（粗品）進行質(zhì)量穩(wěn)定性評價，以確定貯存期期n企業(yè)未嚴(yán)格執(zhí)行企業(yè)未嚴(yán)格執(zhí)行留樣觀察和穩(wěn)定性考察規(guī)程留樣觀察和穩(wěn)定性考察規(guī)程，未提供，未提供水飛薊干膏穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)水飛薊干膏穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)n質(zhì)量穩(wěn)定性評價報告不完整質(zhì)量穩(wěn)定性評價報告不完整o 穩(wěn)定性考察的要求穩(wěn)定性考察的要求n在現(xiàn)行貯存條件下，對中間體的穩(wěn)定性進行考察在現(xiàn)行貯存條件下，對中間體的穩(wěn)定性進行考察n適宜的考察計劃適宜的考察計劃n輸出中間體的貯存條件與貯存期限輸出中間體

28、的貯存條件與貯存期限n用數(shù)據(jù)支持實際管理行為用數(shù)據(jù)支持實際管理行為質(zhì)量管理o 檢驗儀器、設(shè)施設(shè)置檢驗儀器、設(shè)施設(shè)置n 放置紅外分光光度計的精密儀器室無除濕設(shè)施放置紅外分光光度計的精密儀器室無除濕設(shè)施n 標(biāo)化室無溫濕度調(diào)控設(shè)施標(biāo)化室無溫濕度調(diào)控設(shè)施n 微生物檢查所需培養(yǎng)箱數(shù)量不足（微生物檢查所需培養(yǎng)箱數(shù)量不足（1臺）臺）n 旋光測定中沒有恒溫控制裝備旋光測定中沒有恒溫控制裝備自檢o 未形成完整的自檢體系未形成完整的自檢體系n 無自檢計劃，未成立自檢小組，未形成自檢報告和自無自檢計劃，未成立自檢小組，未形成自檢報告和自檢結(jié)果評價檢結(jié)果評價n 自檢記錄內(nèi)容不詳細，報告無改進建議自檢記錄內(nèi)容不詳細，報

29、告無改進建議n 自檢記錄不具體（自檢記錄不具體（08年自檢記錄第年自檢記錄第179項未記錄哪臺項未記錄哪臺設(shè)備維護不到位）；未形成設(shè)備維護不到位）；未形成09年自檢報告年自檢報告o 自檢意識不足自檢意識不足n 自檢活動流于形式自檢活動流于形式n 害怕自檢中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷內(nèi)容害怕自檢中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷內(nèi)容n 沒有沒有CAPA改進意識改進意識自檢o 自檢的意義與要求自檢的意義與要求n 利用利用PDCA原則，自我改進，持續(xù)保證質(zhì)量保證體系原則，自我改進，持續(xù)保證質(zhì)量保證體系的有效性的有效性n 確實發(fā)現(xiàn)確實發(fā)現(xiàn)GMP管理中的漏洞管理中的漏洞n 對缺陷內(nèi)容進行糾正對缺陷內(nèi)容進行糾正n 利用利用CAPA管理方法提出預(yù)防措施管理方法提出預(yù)防措施n 對糾正預(yù)防措施進行監(jiān)督并評審對糾正預(yù)防措施進行監(jiān)督并評審2010版藥典對應(yīng)o 殘留有機溶劑的檢測殘留有機溶劑的檢測n 凡例第十七條新增凡例第十七條新增“如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品殘如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品殘留有機溶劑，均應(yīng)按附錄留有機溶劑，均應(yīng)按附錄殘留溶劑測定法殘留溶劑測定法檢查并檢查并應(yīng)符合限度規(guī)定應(yīng)符合限度規(guī)定”，無論該溶劑是否列入相應(yīng)的正文，無論該溶劑是否列入相應(yīng)的正文檢查項下檢查項下n 生