藥用植物來(lái)源分析論文

1、藥用植物來(lái)源分析論文1藥用植物新藥研發(fā)的重要性 最近幾年，盡管已有一部分制藥企業(yè)將研究重心轉(zhuǎn)移到了組合化學(xué)、分子建模等新技術(shù)的應(yīng)用研究等方面，但藥用植物仍然是作為新藥及其先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源。目前，世界上銷量最好的藥物中有大約1/4是來(lái)源于天然產(chǎn)物，值得一提的是，其中有4個(gè)藥用植物來(lái)源的新藥剛剛進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)：蒿乙醚（Arteether，商品名Artemotil），為合成的青蒿素衍生物（Artemisinin），最初分離自我國(guó)傳統(tǒng)草藥黃花篙Artemisiaannua，作為抗瘧疾藥物使用；雪花蓮胺堿（Galantamine，商品名Reminyl）來(lái)源于石蒜科雪花蓮屬的Galanthusworon

2、owii，用于治療阿爾茨海默病，它對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）具有抑制作用，并通過結(jié)合和調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體而減緩神經(jīng)細(xì)胞的衰退過程3；尼替西農(nóng)（Nitisinone，商品名Orfadin），用于治療酪氨酸血癥（Tyrosinaemia），它是將天然除草劑硝磺酮（Mesotrione）進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的，最初分離于桃金娘科的紅千層Callistemoncitrinus；噻托（Tiotropium，商品名Spiriva），是一種由顛茄Atropabelladonna中提取的異丙基阿托品衍生物（Ipratropium），它作為吸入性抗副交感神經(jīng)支氣管擴(kuò)張劑，用于治療慢性阻塞性肺?。–hronicob

3、structivepulmonarydisease，COPD）4。 隨著人類基因組測(cè)序計(jì)劃的完成，很多與疾病相關(guān)的重要靶位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，高通量篩選分析技術(shù)能夠直接以這些靶位點(diǎn)為目標(biāo)對(duì)化合物進(jìn)行活性分析，利用該技術(shù)對(duì)那些已經(jīng)分離出來(lái)的活性成分重新進(jìn)行研究，又有很多新的發(fā)現(xiàn)，這方面的例子有：靛玉紅（Indirubin）對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶具有抑制作用5，葫蘆素（CucurbitacinI）可以專一性地抑制STAT3激活的腫瘤細(xì)胞JAK/STAT3信號(hào)途徑6，以及白樺脂酸（Betulinicacid）通過激活p38而抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖7。 天然產(chǎn)物的生物活性與其普遍具有的結(jié)構(gòu)特征（如手性中心、芳香

4、環(huán)、雜環(huán)和不飽和性等）具有密切的關(guān)聯(lián)，該特點(diǎn)使得植物來(lái)源的新藥在作為藥物使用的同時(shí)，還可以作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，這也對(duì)人工合成技術(shù)提出了挑戰(zhàn)，另外，利用組合化學(xué)技術(shù)建立天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，也能使可供利用的化合物結(jié)構(gòu)成倍增加8。 2抗癌藥物研發(fā) 據(jù)估計(jì)，從1990年至今，癌癥的發(fā)生率和死亡率增加了約25，當(dāng)前全世界的癌癥病例已經(jīng)超過1200萬(wàn)，癌癥已成為僅次于心血管病的第二大死亡原因，其中最致命的4種癌癥分別為肺癌、胃癌、肝癌和直腸癌9。目前，有40的抗癌藥物來(lái)源于天然產(chǎn)物，其中植物來(lái)源的藥物在治療癌癥方面發(fā)揮了重要的作用。臨床上使用的植物源抗癌藥可分為4類：長(zhǎng)春花堿、鬼臼毒素（Epipodo

5、phyllo）、紫杉烷類（Taxanes）和喜樹堿（Camptothecins）。 分離于長(zhǎng)春花Catharanthusroseus的長(zhǎng)春堿（Vinblastine）和長(zhǎng)春新堿（Vincristine）已經(jīng)臨床使用了近40年，其作用機(jī)理是通過特異地結(jié)合微管蛋白并使之解聚而阻斷有絲分裂10；鬼臼毒素分離于盾葉鬼臼Podophyllumpeltatum，也可結(jié)合微管蛋白，在細(xì)胞循環(huán)的GII期通過可逆抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II使得DNA雙鏈斷裂，由于毒性太高，研究人員對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得了目前臨床上使用的足葉乙苷（Etoposide）11；包括紫杉醇（Paclitaxel）及其衍生物在內(nèi)的紫杉烷類化合

6、物也可與微管蛋白結(jié)合，但是并不干擾其組裝或使之解聚，其中紫杉醇最初分離于短葉紫杉Taxusbrevifolia，早在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)12；喜樹堿分離于喜樹科植物喜樹Camptothecaacuminata，最初由于具有抑制骨髓細(xì)胞的嚴(yán)重副作用而被放棄，但在發(fā)現(xiàn)其具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性之后，又重新引起了研究人員的注意，它可以使DNA發(fā)生裂解并重新組裝13。在2002年，僅紫杉烷和喜樹堿兩種新藥就占據(jù)了全球?qū)⒔?/3的抗癌藥物市場(chǎng)，總價(jià)值超過27.5億美金。 截至2003年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究院（NCI）已經(jīng)對(duì)5886種植物（分別代表2582個(gè)種，1358屬和288科

7、）進(jìn)行了樣品采集、分類整理和活性成分的初步研究，其中多數(shù)來(lái)源于物種遺傳多樣性較高的熱帶雨林地區(qū)，在該篩選過程中由于采用了中空纖維分析技術(shù)（Hollowfiberassay）而使得篩選效率顯著提高。經(jīng)過多年努力，許多不同結(jié)構(gòu)的生物活性成分被分離出來(lái)，如香豆素類化合物（Coumarins）、葫蘆素（Cucurbitacins）、黃酮類化合物、環(huán)烯醚單萜（Iridoids）、木脂素類（Lignans）、檸檬苦素類（Limonoids）、萘醌類（Naphthoquinones）和萜類化合物等。其中有許多正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，如白樺脂酸和Silvestrol，后者分離于印度尼西亞楝科植物高氏馬兜鈴Ari

8、stolochiafoveolata的果實(shí)，它對(duì)肺癌（Lu1,ED501.2nM）、前列腺癌（LNCaP,ED501.5nM）和乳腺癌（MCF-7,ED501.5nM）細(xì)胞均具有抑制作用14。 3癌癥化療藥物的研發(fā) 針對(duì)癌癥發(fā)生和形成的不同階段有許多不同的治療策略，例如清除自由基、分解致癌物、抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)基因表達(dá)和抑制新生血管的生成等。草藥和可食用植物等諸多植物來(lái)源的產(chǎn)品長(zhǎng)期以來(lái)就為人們所廣泛使用，因此被開發(fā)用于癌癥化療用途在安全性上是很有保障的，其中有很多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括姜黃色素（Curcumin，結(jié)腸癌I期臨床)、三羥基異黃酮（Genistein，乳

9、腺癌I期)、大豆異黃酮(前列腺癌II期)、吲哚基-3-甲醇(乳腺癌I期)、芥子醇（Perillylalcohol，乳腺癌I期)、維他命A酸衍生物（Retinoicacid，I期)、苯乙基異硫氰酸鹽(肺癌I期)和白藜蘆醇（Resveratrol，I期）15。其它代表性的化合物還有異甘草苷元（IxocarpalactoneA）和異甘草素（Isoliquiritigenin），前者分離于可食用植物茄科的Physalisphiladelphica，其葉、莖部位的提取物可提高奎寧還原酶的活性，已知該酶與人體中化學(xué)致癌物的代謝有關(guān)，后者分離于原產(chǎn)秘魯?shù)南愣N豆（Dipteryxodorata，又稱黑香豆，

10、英文名Tonkabean）的種子16。此外，還有4個(gè)從構(gòu)樹Broussonetiapapyrifera中分離獲得的黃酮類化合物，它們均為強(qiáng)效的芳香化酶抑制劑,可通過抑制絕經(jīng)后婦女體內(nèi)芳香化酶的活性而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率17。 在研究植物來(lái)源的癌癥化療藥物的過程中，又有許多與藥物化療作用有關(guān)的新靶點(diǎn)相繼發(fā)現(xiàn)，如抗突變、抗氧化、誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化、雌激素受體拮抗作用和酶活性的抑制（如蛋白激酶C和鳥氨酸脫羧酶）等。與此同時(shí)，一些極具應(yīng)用價(jià)值的試驗(yàn)方法也逐漸建立起來(lái)，例如鼠乳房器官培養(yǎng)（Mousemammaryorganculture，MMOC）用于體外鑒定化合物對(duì)二羥甲基丁酸（DMBA）所致機(jī)能障

11、礙的抑制作用。 4機(jī)遇與挑戰(zhàn) 盡管藥用植物來(lái)源的新藥研發(fā)已取得了顯著的成功，但在當(dāng)前仍面臨諸多挑戰(zhàn)。在新藥研發(fā)的過程中，先導(dǎo)物的鑒定、優(yōu)化、開發(fā)和臨床試驗(yàn)都要消耗相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。據(jù)估計(jì)，藥物開發(fā)的周期平均為10年以上，總共需花去超過8億美金，其中大部分成本都消耗在篩選過程中大量淘汰的先導(dǎo)物上，平均5000個(gè)先導(dǎo)物中只有1個(gè)成功通過臨床試驗(yàn)。提高進(jìn)入開發(fā)期藥物的質(zhì)量和數(shù)量，是新藥研發(fā)人員目前面臨的一大難題。由于藥用植物新藥研發(fā)與其它類型的藥物研發(fā)相比更加復(fù)雜和漫長(zhǎng)，目前許多制藥公司都在降低其在天然產(chǎn)物研發(fā)方面投資的比重，并將資金轉(zhuǎn)移到了疾病的診斷和預(yù)防等其它方面18。 為了加速藥用植物新藥研發(fā)的進(jìn)

12、程，需要建立一整套標(biāo)準(zhǔn)化的有關(guān)植物采集、生物活性成分篩選和化合物分離純化的技術(shù)步驟。生物活性成分高通量篩選方法的設(shè)計(jì)是一項(xiàng)很有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，在篩選方法確定之后，化合物或化合物庫(kù)即可用于生物活性的測(cè)定，通過開發(fā)天然產(chǎn)物化合物庫(kù)，用組合化學(xué)的手段將各種化合物的特征結(jié)合起來(lái)，可從一定程度上增加可供選擇的先導(dǎo)物的數(shù)量和命中率，但這也可能會(huì)遇到更多的問題19。同樣，化合物分離速度的提高也有賴于新的技術(shù)手段的應(yīng)用，例如，以NMR、MS和高通量X-Ray衍射技術(shù)為基礎(chǔ)的一些新方法已經(jīng)成功用于藥用植物先導(dǎo)物的開發(fā)。有理由相信，從藥用植物中發(fā)現(xiàn)有利用價(jià)值的天然產(chǎn)物在未來(lái)很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)仍是新藥研發(fā)的一個(gè)基本手段

13、。 【參考文獻(xiàn)】 1SamuelssonG.DrugsofNaturalOrigin:aTextbookofPharmacognosyJ.Stockholm:5thSwedishPharmaceuticalPress,2004，6:115. 2ButlerMS.TheroleofnaturalproductchemistryindrugdiscoveryJ.JournalofNaturalProducts,2004,67:2141. 3HeinrichM,TeohHL.Galanthaminefromsnowdrop-thedevelopmentofamoderndrugagainstAlzh

14、eimersdiseasefromlocalCaucasianknowledgeJ.JournalofEthnopharmacology,2004,92:147. 4FrantzS.2004approvals:ThedemiseoftheblockbusterJ.NatureReviewsDrugDiscovery,2005,4:93. 5EisenbrandG,HippeF,JakobsS,etal.Molecularmechanismsofindirubinanditsderivatives:novelanticancermoleculeswiththeiroriginintraditio

15、nalChinesephytomedicineJ.JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2004,130:627. 6BlaskovichMA,SunJ,CantorA,etal.DiscoveryofJSI-124(cucurbitacinI),aselectiveJanuskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription3signalingpathwayinhibitorwithpotentantitumoractivityagainsthumanandmurinecancercellsin

16、miceJ.CancerResearch,2003,63:1270. 7CichewiczRH,KouziSA.Chemistry,biologicalactivity,andchemotherapeuticpotentialofbetulinicacidforthepreventionandtreatmentofcancerandHIVinfectionJ.MedicalResearchReviews,2004,24:90. 8KoehnFE,CarterGT.TheevolvingroleofnaturalproductsindrugdiscoveryJ.NatureReviewsDrugDiscovery,2005,4:206. 9JemalA,