電壓門(mén)控離子通道與帶狀皰疹后神經(jīng)痛

1、電壓門(mén)控離子通道與帶狀皰疹后神經(jīng)痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpeticneuralgia,PHN）由水痘-帶狀皰疹病毒（varicellazostervirus,VZV）感染引起，在皮損區(qū)出現(xiàn)特殊、異常劇烈的疼痛，是神經(jīng)病理性疼痛（neuropathicpain,NP）的一種。PHN臨床表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏（hyperalgesia）、痛覺(jué)超敏（allodynia）和自發(fā)性疼痛（spontaneouspain），疼痛可持續(xù)數(shù)周至數(shù)年，甚至終身。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在每1000感染皰疹病毒病人中約6.42人最終會(huì)發(fā)展為PHN，其中年齡在60歲以上可達(dá)30%，且發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高。目前PHN的治療方法很

2、多，但藥物治療是最基礎(chǔ)最基本的治療方法。國(guó)內(nèi)外治療PHN的指南和專(zhuān)家共識(shí)確定一線(xiàn)治療藥物有：鈣通道調(diào)節(jié)劑：如加巴噴丁（gabapentin）和普瑞巴林（pregabalin）；三環(huán)抗抑郁藥（TCAs），如阿米替林（amitriptyline）以及5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥類(lèi)（SNRIs），如度洛西?。╠uloxetine）；局部利多卡因（lidocaine）；鈉通道阻斷劑：如奧卡西平（oxcarbazepine）。二線(xiàn)治療藥物有：曲馬多（tramadol），阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，如羥考酮（oxycodone）；其他藥物：如神經(jīng)妥樂(lè)平（neurotropin）、局部辣椒素（capsaicin）

3、、肉毒素A（BTX-A）等。由此可見(jiàn)，大多數(shù)治療PHN的治療藥物都通過(guò)離子通道產(chǎn)生作用，因此猜測(cè)，離子通道在PHN的治療上起著至關(guān)重要的作用。非藥物治療方法目前有神經(jīng)阻滯、神經(jīng)射頻、冷凍消融技術(shù)，短時(shí)程SCS等微創(chuàng)介入和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。盡管治療手段如此豐富，但PHN的治療效果卻不理想，而病人對(duì)疼痛控制的要求越來(lái)越高。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)大多是圍繞臨床藥物療效的討論，究其原因是PHN的發(fā)病機(jī)制仍不明確。因此，本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外近期電壓門(mén)控離子通道治療PHN文獻(xiàn)的整理，以期為PHN的治療提供參考。1.PHN與電壓門(mén)控通道雖然PHN的具體發(fā)病機(jī)制未知，但通過(guò)大量研究可知治療PHN的藥物大多數(shù)通過(guò)電壓門(mén)控通道起效。

4、如加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與GABA神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，其作用是與電壓門(mén)控鈣通道的2-位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣的內(nèi)流，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少；普瑞巴林的作用類(lèi)似于加巴噴丁，在某些方面比加巴噴丁更有效；米羅加巴林（mirogabalin）是一種新型的電壓門(mén)控鈣通道2-亞單位配體，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療PHN以及糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變，已有研究結(jié)果顯示其在周?chē)窠?jīng)痛模型動(dòng)物的治療中比普瑞巴林具有鎮(zhèn)痛效果更好、作用時(shí)間更持久等優(yōu)點(diǎn)。TCAs通過(guò)阻斷腎上腺素受體和鈉通道，抑制PHN病人外周神經(jīng)對(duì)腎上腺素敏感化和異位放電，從而降低腦干和脊髓之間的感知。局部應(yīng)用的利多卡因是通過(guò)抑制部分電壓門(mén)控鈉通道，穩(wěn)定A和C纖維上的膜

5、電位，從而減少因受損傳入的異位放電。辣椒素是一種選擇性的辣椒素受體（transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1）通道激動(dòng)劑，位于皮膚的傷害性感受器神經(jīng)纖維中。局部使用辣椒素后會(huì)激活TRPV1，使鈣離子內(nèi)流，同時(shí)抑制電子的傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞完整性受損和傷害性神經(jīng)纖維長(zhǎng)時(shí)間的功能喪失。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物通過(guò)激動(dòng)、阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，這些受體在炎癥反應(yīng)中普遍存在，與抑制性G蛋白結(jié)合在一起。當(dāng)被激活時(shí)，電壓門(mén)控鈣通道關(guān)閉，導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流和超極化，并減少環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生。肉毒素A的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚不完全清楚，但關(guān)于其作用機(jī)制有幾種理論，其主要通過(guò)抑制神經(jīng)末梢和背根神經(jīng)節(jié)

6、釋放的疼痛介質(zhì)，使鈉通道失活，改變神經(jīng)元鈉電流的興奮性，并以濃度梯度控制鈉電流，通過(guò)軸突運(yùn)輸而發(fā)揮作用。2.電壓門(mén)控通道的研究進(jìn)展離子通道是一種跨膜蛋白，是一些具有門(mén)控能力的孔洞，它根據(jù)離子的電化學(xué)電位提供離子在細(xì)胞膜上高速擴(kuò)散的途徑，通過(guò)控制細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境之間的離子流動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)跨細(xì)胞膜的電壓電位，產(chǎn)生電信號(hào)。神經(jīng)元中有許多離子通道和受體，如電壓門(mén)控鈉通道（voltage-gatedsodiumchannels,VGSCs）、電壓門(mén)控鈣通道（voltage-gatedcalciumchannels,VGCCs）、電壓門(mén)控鉀通道（voltage-gatedpotassiumchannels,VGKC

7、s）、瞬時(shí)受體電位通道、酸敏感離子通道、ATP敏感受體和谷氨酸受體等。在人類(lèi)基因組中存在的215個(gè)離子通道中，有85個(gè)離子通道與疼痛有極為密切的聯(lián)系，其中一些通道可引起多種疼痛。與具有治療潛力的離子通道相比，已成功地對(duì)疼痛進(jìn)行藥物治療的離子通道數(shù)量則非常少，但這并不能否定離子通道對(duì)治療PHN各個(gè)靶點(diǎn)的重要意義，上述藥物用于臨床確實(shí)能有效地控制疼痛。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，把對(duì)PHN有治療作用的電壓門(mén)控通道分為三類(lèi)：電壓門(mén)控鈉通道、電壓門(mén)控鈣通道和電壓門(mén)控鉀通道。1）電壓門(mén)控鈉通道（VGSCs）VGSCs選擇性的允許鈉離子跨膜運(yùn)輸，主要功能是維持細(xì)胞膜的興奮性及其傳導(dǎo)。鈉通道的運(yùn)輸、分布、密度，以及通

8、道本身的內(nèi)在特性與神經(jīng)元的興奮性密切相關(guān)，神經(jīng)元的異常興奮是神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的主要原因之一，感覺(jué)神經(jīng)元的鈉通道參與了傷害性疼痛信息的傳導(dǎo)，鈉通道的不同亞型與不同疼痛的狀態(tài)和性質(zhì)有關(guān)。鈉通道分為兩類(lèi)，一類(lèi)是其活性能被神經(jīng)毒素-河豚毒素所阻斷，稱(chēng)為T(mén)TX敏感型（tetrodoxin-sensitive,TTX-S），TTX-S亞型有Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6和Nav1.7；另一類(lèi)是對(duì)河豚毒素具有抵抗性，稱(chēng)為T(mén)TX不敏感型（tetrodoxin-resistant,TTX-R），TTX-R亞型有Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9。Nav1.3和Nav

9、1.7的表達(dá)水平在感染帶狀皰疹病毒后顯著升高，而Nav1.8的表達(dá)水平升高不明顯；Nav1.3在全身廣泛表達(dá)，眾多研究認(rèn)為Nav1.3是治療疼痛的最適靶點(diǎn)；其他的研究顯示了局部應(yīng)用TV-45070具有強(qiáng)大的Nav1.7抑制作用，認(rèn)為Nav1.7是一個(gè)在人類(lèi)疼痛感知中發(fā)揮重要作用的靶點(diǎn)，如先天性痛覺(jué)缺失癥這種罕見(jiàn)的遺傳性痛覺(jué)障礙疾病，也是由Nav1.7缺陷引起的。因此，目前普遍認(rèn)為Nav1.3和Nav1.7與疼痛發(fā)生機(jī)制及疼痛治療最為密切。在藥物方面，肉毒素A、利多卡因和TCAs主要是使鈉通道的作用失活。有研究報(bào)道奧卡西平可非特異性地阻斷鈉通道，在83例病人中有16例疼痛評(píng)分降低了50%。2）電

10、壓門(mén)控鈣通道（VGCCs）VGCCs廣泛存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中，影響多種生理過(guò)程如興奮-收縮偶聯(lián)、遞質(zhì)釋放、神經(jīng)分泌、細(xì)胞內(nèi)代謝和基因表達(dá)。根據(jù)鈣通道的電生理性質(zhì)與藥理學(xué)特點(diǎn)，可分為T(mén)、L、N、P、Q、R型等。VGCCs的亞單位主要是1,2,和亞單位,其中1亞單位是構(gòu)成鈣通道孔道結(jié)構(gòu)的主要單位。根據(jù)構(gòu)成鈣通道1亞單位基因序列的同源性不同又可分為Cav1、Cav2、Cav3，不同亞型的鈣通道在神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的作用不同。VGCCs在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和基因表達(dá)等生理功能中均發(fā)揮重要的作用。對(duì)鈣通道的阻滯是治療PHN的一個(gè)重要靶點(diǎn)，有研究表明帶狀皰疹及PHN病人的血

11、清離子鈣主要分布在低數(shù)值區(qū)域，隨著數(shù)值降低，發(fā)病人數(shù)也隨之增加。有57.5%的PHN病人，在VZV初期至發(fā)展為PHN這段時(shí)間，血清離子鈣持續(xù)處于低水平狀態(tài)。關(guān)于疼痛程度，有研究表明血清鈣水平與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)，提示可能血清鈣濃度是帶狀皰疹急性期決定病人疼痛程度的重要因素。此外，對(duì)血清降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）和5-羥色胺濃度的研究，得出的結(jié)果同樣顯示CGRP濃度與疼痛VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示在帶狀皰疹病人中，CGRP對(duì)疼痛的調(diào)制可能以中樞作用為主，并無(wú)直接作用關(guān)系。成年人血漿中鈣含量為2.252.75mmol/L，游離鈣和結(jié)合鈣在血漿

12、中處于動(dòng)態(tài)平衡。僅中國(guó)就有6000萬(wàn)8000萬(wàn)老年人因游離鈣過(guò)低而患骨質(zhì)疏松。因此，使用葡萄糖酸鈣等鈣劑對(duì)鈣離子的補(bǔ)充也不失為治療PHN的一種方法。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)了單純皰疹病毒型（herpessimplexvirus-1,HSV-1）感染可誘導(dǎo)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的細(xì)胞融合，從而促進(jìn)細(xì)胞間鈣離子波的傳播。其次，通過(guò)Ca2+成像和細(xì)胞內(nèi)電記錄，發(fā)現(xiàn)HSV-1感染的細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)一步放大了神經(jīng)節(jié)內(nèi)和感覺(jué)神經(jīng)元到脊髓的異常信號(hào)。這一機(jī)制很可能是帶狀皰疹病人經(jīng)歷神經(jīng)病理性疼痛和HSV-1重新激活的主要原因。還有研究發(fā)現(xiàn)鋅通過(guò)鈣通道在細(xì)胞代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，在動(dòng)

13、物模型中，低濃度的鋅可以通過(guò)失去對(duì)Cav3.2通道N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA）受體的抑制作用而增加神經(jīng)元炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。針對(duì)鈣通道的藥物除上述提到的加巴噴丁、普瑞巴林這類(lèi)經(jīng)典藥物和一些阿片類(lèi)藥物外，還有一些藥物有望通過(guò)VGCCs對(duì)PHN起效。有研究指出硫酸鎂作為NMDA受體拮抗劑和生理性鈣通道拮抗劑，可作用于中樞與外周神經(jīng)的NMDA受體和鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，消除中樞及外周敏化，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但在臨床試驗(yàn)中只有30%的病人疼痛得到緩解，其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。還有研究指出硫化氫特異性地調(diào)節(jié)Cav3.2通道參與對(duì)疼痛的調(diào)制

14、，同時(shí)指出Cav3.1和Cav3.3通道對(duì)硫化氫不敏感，但其具體作用并不明確。3）電壓門(mén)控鉀通道（VGKC）鉀通道存在于絕大多數(shù)細(xì)胞膜上，對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞靜息電位、調(diào)節(jié)其興奮性有重要的作用。根據(jù)生物學(xué)和藥理學(xué)特性，鉀通道可分為電壓門(mén)控鉀通道、鈣激活鉀通道、配體門(mén)控鉀通道、第二信使/細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物鉀通道。鈉和鈣通道并不完美，加巴噴丁會(huì)引起頭暈和嗜睡，其成癮性也令人擔(dān)憂(yōu)，2006年第一季度，美國(guó)每10萬(wàn)普通人中濫用加巴噴丁和普瑞巴林的比率為0.0144，到2014年第四季度，這一比率增加到0.0618，9年就增加了4.3倍，這可能與加巴噴丁引起藍(lán)斑和大腦其他部位細(xì)胞外谷氨酸濃度升高有關(guān)。另外大多數(shù)一

15、線(xiàn)藥物常有全身不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、周?chē)[、體重增加、尿潴留等，故有研究者將目光放在電壓門(mén)控鉀通道上。在大多數(shù)背根神經(jīng)節(jié)（dorsalrootganglion,DRG）中，Kv1.2亞單位參與了鉀（Kv）通道四聚體的形成，在DRG中也可以檢測(cè)到較高水平（約70%）的Kv1.2蛋白。不同組的研究報(bào)告顯示Kv1.2主要分布在中型和大型DRG，而大多數(shù)（80.3%）Kv1.2與神經(jīng)絲蛋白-200（neurofilamentprotein200,NF-200）共定位，同時(shí)NF-200是有髓A纖維和相應(yīng)的大、中型DRG的標(biāo)志。鑒于神經(jīng)損傷引起的自發(fā)異位活動(dòng)增加主要發(fā)生在損傷的有髓傳入纖維，因此使Kv1.2下調(diào)很可能在神經(jīng)病理性疼痛的治療中發(fā)揮作用。此外，還存在一種內(nèi)源性Kv1.2反義RNA（Kv1.2As），它是一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，是Kv1.2mRNA的生物活性調(diào)節(jié)因子。在HEK293T細(xì)胞和原代培養(yǎng)的DRG中，過(guò)量表達(dá)Kv1.2As可顯著降低Kv1.2mRNA的表達(dá)，但對(duì)Kv1.1、Kv1.4和Nav1.8的mRNA無(wú)明顯影響。有證據(jù)表明，Kv1.2As具有特異性和選擇性地作用于Kv1.2RNA。所以，通過(guò)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)Kv1.2s