比較藥物治療兒童和青少年焦慮癥的有效性和可接受性：混合處理比較薈萃分析

1、Current Medical Research & Opinion Volume 26, Number 1 ?？婆R床應(yīng)用文獻(xiàn)匯編比較藥物治療兒童和青少年焦慮癥的有效性和可接受性：混合處理比較薈萃分析Olalekan A. Uthman and Jibril Abdulmalik目的： 比較不同藥物治療兒童和青少年焦慮癥的有效性和可接受性 方法： 更新了最近進(jìn)行的關(guān)于藥物治療兒童和青少年焦慮癥的Cochrane綜述。采用Bayesian Markov Chain Monte Carlo 模擬進(jìn)行混合處理比較薈萃分析，用于間接比較。我們采用安慰劑作對(duì)照，計(jì)算了有95可信區(qū)間（CrI ）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

2、比（RR）。結(jié)果：數(shù)據(jù)由16個(gè)臨床試驗(yàn)總結(jié)而成，在試驗(yàn)中將兒童隨機(jī)分成六個(gè)不同的給藥組（包括安慰劑組）。氟西汀組、氟伏沙明組、帕羅西汀組、舍曲林組和文拉法辛組比安慰劑組有效。文拉法辛的有效性顯著低于氟伏沙明（RR=0.60;95CRI 0.35-0.95）和帕羅西汀（RR=0.65;95CRI 0.44-0.93）。氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林的可接受性高于安慰劑。文拉法辛耐受性低于氟伏沙明（RR= 0.16;95 CRI0.01-0.64）、帕羅西?。≧R=0.21;95 CRI 0.05-0.59）和舍曲林（RR=0.31;95 CRI 0.08-0.83）。氟伏沙明的臨床效果和可接

3、受性的比例高于其他治療組，分別為47.5和50.6，為最有效且耐受性良好的治療組。結(jié)論：治療兒童焦慮癥藥物的有效性和可接受性在臨床上存在重要差異，其中以氟伏沙明的有效性和可接受性最好。開(kāi)始治療兒童和青少年焦慮癥時(shí)，綜合考慮藥物的效果和可接受性，最好選擇氟伏沙明。關(guān)鍵詞：焦慮癥 間接比較 混合治療比較 兒科Comparative efficacy and acceptability ofpharmacotherapeutic agents for anxiety disorders in children and adolescents:a mixed treatment comparison

4、meta-analysisOlalekan A. Uthman and Jibril Abdulmalik Abstract Objective: to compare efficacy and acceptability of different pharmacotherapeutic agents for treating anxiety disorders in children and adolescents Methods: A recently conducted Cochrane Review on pharmacotherapy for anxiety disorders in

5、 children and adolescents was updated. A mixed treatment comparison meta-analysis using Bayesian Markov Chain Monte Carlo simulation was used to perform the indirect comparison. We calculated relative risk ratios (RR) with 95% credible interval (CrI) using placebo as the common comparator. Results:

6、Data were combined from 16 clinical trials that randomized children to six different treatment strategies, including placebo. Fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine were more efficacious than placebo. Venlafaxine was significantly less efficacious than fluvoxamine (RR ? 0.6

7、0; 95% CrI 0.350.95) and paroxetine (RR ? 0.65; 95% CrI 0.440.93). Fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline had higher acceptability profile than placebo. Venlafaxine was less tolerated than fluvoxamine (RR ? 0.16;95% CrI 0.010.64), paroxetine (RR ? 0.21; 95% CrI 0.050.59), and sertraline

8、 (RR ? 0.31; 95% CrI0.080.83). Fluvoxamine had a higher rate of clinical response and acceptability compared to othertreatments in the network, with probability of 47.5% and 50.6% of being the most efficacious and well-tolerated treatment, respectively. Conclusion: Clinically important differences e

9、xist between commonly prescribed pharmacotherapeutic agents for treating anxiety among children in terms of both efficacy and acceptability in favor of fluvoxamine. Fluvoxamine might be the best choice when starting treatment for anxiety disorders among children and adolescents because it has the mo

10、st favorable balance between benefits and acceptability.Key words: Anxiety disorder Indirect comparison Mixed treatment comparison Pediatrics9背景 焦慮癥常見(jiàn)于兒童，并對(duì)學(xué)校、家庭關(guān)系以及社會(huì)功能造成極大損害1,2。這些疾病也可預(yù)測(cè)成人期的焦慮癥和重度抑郁癥3-6。盡管焦慮癥較為普遍，10至203,7,8 ，且發(fā)病率高，但大部分焦慮癥兒童未接受治療6或者被誤診、受到不當(dāng)治療或缺乏監(jiān)控5,7。關(guān)于藥物治療兒童和青少年焦慮癥的數(shù)據(jù)有限8。盡管無(wú)能和長(zhǎng)期障礙與

11、普遍的社交焦慮癥有關(guān)，但相比成人，對(duì)藥物治療兒童焦慮癥的有效性了解得較少9。改善兒童焦慮癥對(duì)公共健康有重要影響10。已進(jìn)行了幾個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（包括薈萃分析）來(lái)考察治療兒童和青少年焦慮癥藥物的有效性和安全性11-15。然而，這些評(píng)價(jià)主要集中在不同治療方案的配對(duì)比較。本文試圖填補(bǔ)這一重要研究缺陷，這也是最近Cochrane綜述所強(qiáng)調(diào)的14，其對(duì)直接比較可接受的藥物治療方案的研究是很有必要的。醫(yī)生、決策者和藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)判定最有效的治療藥物或?qū)⒅委熕幬镞M(jìn)行排序很感興趣16。一項(xiàng)比較所有不同干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）應(yīng)該提供這樣的信息。然而，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)常常用于注冊(cè)，因此通常不包括所有有效干預(yù)措施的

12、比較16。這類試驗(yàn)的比較組往往局限于安慰劑干預(yù)以及一個(gè)常見(jiàn)的或最實(shí)用的干預(yù)。為了研究與排除干預(yù)相比的相對(duì)有效性（或安全性），不得不需要間接比較。如果不嘗試綜合處理多個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，一組基于有效性的獨(dú)立試驗(yàn)將不足以判斷哪個(gè)或哪幾個(gè)治療方法最好17。因此，本文的目的是采用混合處理比較法，也被稱為網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，綜合各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)一分析，并比較不同藥物治療方案的有效性和可接受性，因此可以對(duì)任一最初的獨(dú)立試驗(yàn)中沒(méi)有涉及的藥物進(jìn)行比較。研究結(jié)果有助于醫(yī)生在臨床上選擇用于兒童和青少年焦慮癥的治療方案。 方法 文獻(xiàn)檢索 使用并更新關(guān)于兒童和青少年焦慮癥治療藥物的Cochrane綜述，以涵蓋了

13、2008年9月至2009年8月發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。搜索下列電子數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane中心、MEDLINE、EMBASE和PsycINFO。在線瀏覽數(shù)據(jù)庫(kù)（）列出的試驗(yàn)，查找未發(fā)表的研究。在本綜述中瀏覽了所有制藥公司資助申辦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。搜索國(guó)際學(xué)位論文文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（一個(gè)未發(fā)表的學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)，為PsycINFO的一部分），查找其他未發(fā)表的試驗(yàn)。已在別處描述了全部搜索詞和搜索方式14。選擇標(biāo)準(zhǔn)研究：納入所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)表的和未發(fā)表的。參與者：根據(jù)DSM- III 、DSM-I

14、II -R和DSM-IV，被診斷為焦慮癥的所有參與研究的兒童和/或青少年。干預(yù)措施和對(duì)照：在有效性和安全性方面均有有效數(shù)據(jù)的任何治療藥物都被納入本分析。結(jié)果評(píng)價(jià)有效性：臨床總體評(píng)定量表中的改善項(xiàng)目（CGI-I）。CGI-I是一種有效的臨床醫(yī)生評(píng)分，07分的8級(jí)記分法，可有效預(yù)測(cè)焦慮癥金標(biāo)準(zhǔn)癥狀嚴(yán)重程度量表的改善18。按照慣例，將本文中的治療效果定義為CGI-I評(píng)分的1分（改善非常多）或2分（改善很多）?？山邮苄裕焊鶕?jù)因意外出現(xiàn)的不良反應(yīng)而退出隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的受試者比例進(jìn)行確定。統(tǒng)計(jì)方法 采用混合處理比較方法19,20，對(duì)用于兒童和青少年焦慮癥的不同治療方案進(jìn)行比較。由于這些方法可比較初期的任一獨(dú)

15、立試驗(yàn)中沒(méi)有涉及的藥物，因此概括了薈萃分析方法21 。除了直接比較分析一項(xiàng)試驗(yàn)內(nèi)部的兩組（例如A與C），還可混合處理比較分析，間接比較兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，其兩項(xiàng)試驗(yàn)中有一個(gè)共同的治療藥物（如A與B，B與C）19,20。這種方法只能適用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中相連的網(wǎng)狀系統(tǒng)。例如，通過(guò)采用包含A與B、B與C或C與D配對(duì)比較的試驗(yàn)來(lái)比較治療藥物A、B、C和D；如果試驗(yàn)只有A與B和C與D的配對(duì)比較，那么網(wǎng)狀系統(tǒng)將斷開(kāi)。這種類型的分析保留每個(gè)試驗(yàn)自身的隨機(jī)比較，同時(shí)又綜合治療方案間的所有可用的比較。與安慰劑“基線”治療相比，總結(jié)評(píng)價(jià)每個(gè)治療，計(jì)算危險(xiǎn)比。因?yàn)榘参縿┦强捎糜诜治龅碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中最常見(jiàn)的治療方法，所以選

16、擇安慰劑作為基準(zhǔn)治療。貝葉斯統(tǒng)計(jì)推論提供了治療效應(yīng)參數(shù)的概率分布，概括為95可信區(qū)間（95 CrI），而不是95置信區(qū)間（95 CI）。95可信區(qū)間是指參數(shù)值分布在這個(gè)范圍內(nèi)的概率為95。貝葉斯方法有其他優(yōu)勢(shì)，可以直接計(jì)算最有效治療的概率，即使標(biāo)準(zhǔn)方法可能確定治療之間沒(méi)有顯著差異。根據(jù)效果量度測(cè)得的相對(duì)有效性，計(jì)算最有效治療的概率作為“最佳”治療的模擬比例。所有分析均采用Bayesian Markov chain Monte Carlo方法，并安裝貝葉斯軟件，WinBUGS22。結(jié)果 表1總結(jié)了MTC中的臨床試驗(yàn)的特性。經(jīng)鑒定無(wú)進(jìn)一步發(fā)表的試驗(yàn)適于?？傊?，選用了1992年至2008年發(fā)表的16

17、項(xiàng)試驗(yàn) 9,10,23-36。大部分試驗(yàn)在美國(guó)進(jìn)行。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)招募的受試者來(lái)自美國(guó)、南非、加拿大和比利時(shí)34。參與者的平均年齡為8.513.6歲。女性參與者占23至60。大多數(shù)試驗(yàn)由制藥公司贊助。圖1列出了適于MTC比較的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在MTC中包括6種藥物（包括安慰劑）。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)試的藥物為：氟西?。╪=6）23,24,27,30,31,35、氟伏沙明（n=2）26,28、帕羅西汀（n=2）33,34 、舍曲林（n=4）10,25,29,32 和文拉法辛（n=2）9,36。 圖1 比較不同藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)圖。實(shí)線為直接比較；虛線為間接比較。線寬與比較每組藥物的試驗(yàn)數(shù)量成

18、比例。表1 ：MTC所引用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)作者（年份）平均年齡女性（%）干預(yù)措施對(duì)照藥物有效性可接受性藥物有效性可接受性Reidel, 20073511.648.9氟西汀12/43ND安慰劑2/37NDBirmaher 20033111.854.1氟西汀22/361/37安慰劑13/370/37Black, 1994248.560.0氟西汀5/6ND安慰劑4/9NDGeller, 20012711.452.0氟西汀39/71ND安慰劑6/32NDLiebowitz, 20023012.742.0氟西汀12/21ND安慰劑7/22NDRiddle, 19922311.857.0氟西汀ND1/14安

19、慰劑ND0/14Riddle, 20012813.047.0氟伏沙明17/573/57安慰劑10/631/63RUPPASG, 20012610.349.0氟伏沙明48/635/63安慰劑19/650/65Geller, 20043311.458.0帕羅西汀45/9610/98安慰劑35/1053/105Wagner, 20043413.249.8帕羅西汀125/1619/165安慰劑49/1542/157March, 19982512.647.0舍曲林39/9212/92安慰劑25/953/95Rynn, 20012911.723.0舍曲林10/11ND安慰劑1/11NDWalkup, 20

20、081010.749.6舍曲林73/1338/133安慰劑18/763/76POTS, 20043212.045.0舍曲林ND1/28安慰劑ND0/28March, 2007913.656.5文拉法辛77/1416/150安慰劑55/1528/140Rynn, 20073611.342.5文拉法辛106/1548/157安慰劑76/1599/163ND，無(wú)有效數(shù)據(jù)。圖2顯示了所有可能配對(duì)比較的不同藥物的有效性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）和95可信區(qū)間（CrI）的魚(yú)骨圖。氟西?。≧R=3.35;95CrI 2.11-5.07）、氟伏沙明（RR=3.61;95CrI 2.25-5.47）、帕羅西汀（RR=3

21、.23; 95CrI 2.40-4.26）、舍曲林（RR=2.79;95CrI1.95-3.88）和文拉法辛（RR=2.06;95CrI 1.54-2.69）的有效性均高于安慰劑。文拉法辛的有效性顯著低于氟伏沙明（RR=0.60;95CrI 0.35-0.95）和帕羅西?。≧R=0.65;95CrI 0.44-0.93）。圖3顯示了所有可能配對(duì)比較的不同藥物的可接受性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）和95可信區(qū)間（CrI）的魚(yú)骨圖。在可接受性方面，氟西?。≧R= 15.27;95CrI 0.41-82.39）、氟伏沙明（RR= 14.36;95CrI 1.50-69.13）、帕羅西?。≧R= 5.24 ;

22、95CrI 1.72-13.41）和舍曲林（RR= 3.43 ; 95CrI 1.26-8.22）的耐受性好于安慰劑。耐受性分析（RR=0.86 ; 95CrI 0.38-1.65）表明，文拉法辛和安慰劑之間無(wú)顯著差異。文拉法辛的耐受性低于氟伏沙明（RR= 0.16;95CrI 0.01-0.64）、帕羅西?。≧R= 0.21;95CRI 0.05-0.59）和舍曲林（RR= 0.31;95CRI 0.08-0.83）。圖4列出比較治療的有效性和可接受性等級(jí)。最有效的治療藥物的累積概率分別為：氟伏沙明（47.5）、氟西?。?3.0）、帕羅西?。?9.5）、舍曲林（4.7）、文拉法辛（0）與安慰

23、劑組（0）。最容易接受的治療藥物的累積概率分別為：氟伏沙明（50.6）、氟西汀（28.0）、帕羅西?。?6.1）、舍曲林（5.3）、文拉法辛（0）和安慰劑（0）。 圖2有效性：所有治療兒童焦慮癥的不同藥物的配對(duì)比較圖3可接受性：所有治療兒童焦慮癥的不同藥物的配對(duì)比較圖4有效性和可接受性的分級(jí)討論對(duì)于兒童和青少年焦慮癥的藥物治療仍然是一個(gè)有待研究的領(lǐng)域，還有幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題，但是，正如最新的Cochrane綜述所報(bào)告的，幾項(xiàng)試驗(yàn)的證據(jù)表明選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）（一組藥物）是最有效的14。Cochrane綜述研究了兒童和青少年焦慮癥治療藥物的有效性及耐受性14，并推斷沒(méi)有明確

24、的證據(jù)表明任何特定的藥物比任何其他藥物更有效或耐受性更好。這個(gè)結(jié)論在豐富知識(shí)的同時(shí)，對(duì)指導(dǎo)兒童和青少年焦慮癥的臨床用藥沒(méi)有實(shí)際的作用。在此提出的混合處理比較方法允許使用之前所述的技術(shù)進(jìn)一步進(jìn)行研究以對(duì)幾個(gè)SSRIs類藥物、5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）（文拉法辛）和安慰劑進(jìn)行直接和間接的比較。它也能解答這樣的研究問(wèn)題，“哪種藥物最有效的可能性最大？”結(jié)果清楚地表明藥物的有效性和可接受性存在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀臨床效果較好，因此比舍曲林和文拉法辛更有效。此外，氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀的耐受性和可接受性均好于舍曲林和文拉法辛。氟伏沙明和氟西汀似乎是最

25、有效的藥物，并且有最佳的整體可接受性，且氟伏沙明的有效性和可接受性更好于氟西汀。很明顯，有效性和耐受性較好的藥物是SSRI類藥物（舍曲林是唯一的例外），而SNRI類藥物文拉法辛治療兒童和青少年焦慮癥的有效性和可接受性似乎最差。MTC的優(yōu)勢(shì)之一是，它把所有的比較當(dāng)作單獨(dú)的治療，同時(shí)增加了對(duì)所有有效數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)能力37。然而，正如所有的系統(tǒng)性綜述，該MTC應(yīng)隨著證據(jù)基礎(chǔ)的發(fā)展及有效試驗(yàn)的增加，不斷地進(jìn)行更新37。這種分析有一些局限性。首先，沒(méi)有研究重要的結(jié)果，例如副作用和毒性效應(yīng)，雖然可以解釋稱根據(jù)可接受性可以間接說(shuō)明不良反應(yīng)。同樣重要的是，要注意大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并非專門(mén)為研究不良反應(yīng)而設(shè)計(jì)或進(jìn)行

26、。因此，建議下一步工作應(yīng)包括報(bào)告不良事件的相關(guān)大型觀察性研究，同時(shí)認(rèn)識(shí)與這樣的研究設(shè)計(jì)相關(guān)的潛在偏倚38,39。其次，未進(jìn)行正式的成本效益分析，因?yàn)楸卷?xiàng)研究中的一些藥物已過(guò)專利期，并有可用的仿制藥，所以費(fèi)用降低，但費(fèi)用不統(tǒng)一40。因此應(yīng)該注意到，缺少完整的經(jīng)濟(jì)模型，不能作出明確的建議，因?yàn)閹讉€(gè)其他費(fèi)用與使用這些藥物相關(guān)。第三，有證據(jù)表明存在藥物的申辦偏倚（即與藥廠申辦者的商業(yè)利益相關(guān)的偏倚）41，擔(dān)心商業(yè)利益對(duì)醫(yī)藥出版物的潛在影響。這些真誠(chéng)的擔(dān)心表明，申辦者有必要對(duì)已出版的研究發(fā)表聲明。因?yàn)楸綧TC中的大部分研究是由銷售這些藥物的制藥公司申辦的，這可能是一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源42。結(jié)論 在臨床上，

27、治療兒童焦慮癥的常見(jiàn)藥物的有效性和可接受性存在重要差異，其中氟伏沙明的有效性和可接受性最好。當(dāng)開(kāi)始治療兒童和青少年焦慮癥時(shí)，綜合考慮藥物的效果和可接受性，最好選擇氟伏沙明。 透明度 資金聲明 藥品生產(chǎn)企業(yè)不涉及研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)解釋、報(bào)告寫(xiě)作或者提交發(fā)表報(bào)告的決定。 財(cái)政/其他關(guān)系聲明 O.A.U & J.A公開(kāi)聲明無(wú)相關(guān)財(cái)政關(guān)系。CMRO支付所有審稿人的酬金。審稿人1是Bristol Myers-Squibb的股東。審稿人2公開(kāi)聲明無(wú)相關(guān)財(cái)政關(guān)系。 參考文獻(xiàn)1. Birmaher B, Yelovich AK, Renaud J. Pharmacologic treatmen

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