肺癌靶向治療的策略及臨床實踐

1、肺癌靶向治療的策略及臨床實踐南京軍區(qū)總醫(yī)院 宋勇神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼 治療6周048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 EGFR M+ (n=132)吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡鉑紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑紫杉醇 EGFR M- (n=85)Probabilityof PFSEGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p0.0001EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.0001Treatment by subgroup interaction

2、 test, p0.0001Time from randomisation (months)Tony Mok et al N Engl J Med 2009IPASS研究正式開啟了肺癌的靶向治療Rossi A, et al. Cancer Treatment Reviews 2013; 39:489-497.Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1122-1128. 研究分組N (EGFR m+)ORR(%)中位PFS (月)IPASS易瑞沙卡鉑/紫杉醇26171.2 vs. 47.

3、39.5 vs. 6.3First-SIGNAL易瑞沙順鉑/吉西他濱4284.6 vs. 37.58.0 vs. 6.3W3405易瑞沙順鉑/多西他賽17262.1 vs. 32.19.6 vs. 6.6NEJ002易瑞沙卡鉑/紫杉醇22873.7 vs. 30.710.8 vs. 5.4OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱15483 vs. 3613.1 vs. 4.6EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥17358 vs. 159.7vs. 5.2LUX-Lung 3阿法替尼順鉑/培美曲塞34556.1 vs. 22.611.1 vs. 6.9LUX-Lung 6阿法替尼順鉑/吉西他濱36466.9

4、 vs. 23.011 vs. 5.6八項隨機III期臨床研究驗證了TKI的卓越療效肺癌靶向治療發(fā)展到今天，該如何定位？ 35.5 隨著靶點選擇的精確，靶向治療帶來的生存獲益越來越顯著1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi

5、 T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者對于特定人群，靶向治療的生存貢獻要高于傳統(tǒng)化療nEventsn (%)Median(months)

6、95% CI單用化療組2117 (81)11.707.2922.87單用TKI組3322 (67)20.6716.6228.32化療聯(lián)合TKI組9450 (53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7),

7、had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TK

8、I and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI治療帶來更大的生存貢獻吉非替尼上市后EGFR突變患者的總生存延長至33.5個月，較上市前顯著延長超過1倍回顧性分析558例接受姑息化療的晚期肺腺癌患者臨床數(shù)據(jù) 配對試驗設(shè)計：僅化療組255例；上市后接受吉非替尼治療組255例評估年齡、性別、吸煙

9、狀態(tài)、ECOG PS、腫瘤分期、器官轉(zhuǎn)移、既往化療數(shù)與OS的相關(guān)性Liu Y, et al. 2013 WCLC Abstract 2973.33.5 P0.0010.00.20.40.60.81.00.020.040.060.080.0100.0時間 (月)累積生存率易瑞沙上市前 - 化療組易瑞沙上市后 易瑞沙組14.1易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比較研究從化療到靶向治療，患者生活質(zhì)量的改善有目共睹肺癌臨床治療策略的變革2005200920152005年之前2005-20092009-20152015年之后化療化療 + 靶向治療靶向治療 + 化療靶向治療 + 化療 +免疫治療等我們從一個“化

10、療+靶向治療”的時代進入到了“靶向治療+化療”的時代。肺癌靶向治療的策略如何？策略一. 所有患者，常規(guī)檢測明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.中國 (n=354)EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因日本 (n=201)亞洲 (n=1482)驅(qū)動基因檢測帶來的臨床獲益Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, e

11、t al. 2013 ASCO Abstract 8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間 (年)有驅(qū)動基因，接受靶向治療 (n=264)無驅(qū)動基因 (n=361)有驅(qū)動基因，未接受靶向治療 (n=313)生存率3.52.12.4LCMC 1.0: 數(shù)據(jù)完整患者的生存隨訪數(shù)據(jù)完整患者的生存隨訪(n=938)結(jié)論： 伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者明顯延長 多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當?shù)幕颊哌M行靶向治療和入組靶向治療臨床研究為了明確驅(qū)動基因

12、以指導臨床多部指南均強調(diào)治療前的基因檢測ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療。 ESMO2012指南： 進行個體化治療決定前應有足夠的組織材料進行組織學診斷和分子檢測 在疾病進展時應考慮重新檢測NCCN2014指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治療強調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項目應該包含這2個靶點的檢測”原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR及ALK

13、 基因突變檢測，檢測前應有送檢標本的質(zhì)控（包括亞型確認及樣本量確認）2011201220132014檢測率檢測率6%14%20%27%陽性率陽性率30%32%33%33%檢測中心數(shù)檢測中心數(shù)395070110平均檢測平均檢測時間時間(天天)10766中國EGFR突變檢測現(xiàn)狀Data form AstraZeneca China internal截至2014年12月，全國共有110家醫(yī)院建立了院內(nèi)EGFR基因突變檢測平臺中國院內(nèi)EGFR基因突變檢測中心2013年院內(nèi)檢測中心2014年新建的院內(nèi)檢測中心2012-2014中國EGFR室間質(zhì)評結(jié)果顯示，中國EGFR檢測質(zhì)量正在不斷提高2012年P(guān)QC

14、C2013年P(guān)QCC2014年P(guān)QCC通過率68%79%91%1359103616100204060801001202012年P(guān)QCC2013年P(guān)QCC2014年P(guān)QCC合格不合格EGFR基因突變檢測目前存在的問題臨床上約10-15%的患者無法獲得組織標本。臨床上約30%的患者的組織標本存在異質(zhì)性，導致檢測結(jié)果可能不準確。一代TKI耐藥后的二次活檢困難較大，難以通過二次活檢實時監(jiān)控耐藥進展情況。1.2.3.Christos Chouaida et al Lung Cancer 86 (2014) 170173 Hua Bai et al PLOS one February 2013 | Vol

15、ume 8J-Y Douillard et al British Journal of Cancer (2014) 110, 5562作為無法獲取組織標本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導用藥指導用藥實時監(jiān)測實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的血液標本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標本勻質(zhì)標本未來可用ctDNA血液檢測進行突變狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測小結(jié)（一）l 所有中國NSCLC患者均應常規(guī)進行EGFR基因突變檢測， 明確突變狀態(tài)后再進行臨床治療。l 在無法取得組織標本時， 血液檢測可作為很好的補充。未來將以血液檢測為基礎(chǔ)， 開展突變狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測。策略二.突變患者，靶向先

16、行從PFS和緩解率看，八項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究研究 RR 中位中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5%

17、 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11

18、個月5-6個月對于EGFR基因敏感突變患者，吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率 (%)一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個月P=0.223時間 (月)OS (%)WJTOG3405研究

19、OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會直接影響患者總生存WJTOG 3405研究顯示：對于EGFR敏感突變患者，TKI都是不可缺少的首先應保證不錯失最有效的治療手段Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFR TKI一線 EGFR TKIABCD理論生存期進展進展進展進展進展進展快速進展(3線)一線化療快速進展WJTOG3405 研究最終 OS結(jié)果分析l5年隨訪證實吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年l順

20、鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個月Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.吉非替尼組無化療(36%)吉西他濱+順鉑組無EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5 對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！ LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6 研究設(shè)計Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004. IIIB/IV期肺腺癌 腫瘤組織EGFR突變

21、既往未針對晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：順鉑+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+吉西他濱，最多6周期主要終點：PFS (獨立評估)次要終點：ORR, DCR, OS, 患者自述結(jié)果, 安全性分層因素：EGFR突變類型 (Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔RLUX-Lung 3&6合并分析顯示，TKI治療組總生存顯著優(yōu)于化療組Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124

22、231521273393945 48化療 (n=212)：中位24.3個月阿法替尼 (n=419)：中位27.3個月HR=0.81; 95%CI:0.66-0.99P=0.0374時間 (月)OS (ITT)分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后續(xù)治療更為均衡Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治療, N (%)184 (100)104 (100)194 (100)108 (100) 后續(xù)全身治療 (%)78856365 化療 (%)71475927 EGFR-TKI

23、 (%)44752656 厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17- AZD929111- Dacomitinib-1- ?？颂婺?63 聯(lián)合EGFR-TKI3933 其他全身治療* (%)3234 放療 (%)172020*包括研究性藥物，單克隆抗體，不以EGFR為靶點的蛋白激酶抑制劑等進一步分析顯示，19DEL組與21L585R組存在OS差異Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.20061824303

24、65112423152127339394548時間 (月)時間 (月)阿法替尼 (n=236)：中位31.7個月化療 (n=119)：中位20.7個月HR=0.59; 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001Del19L858ROS (%)OS (%)阿法替尼 (n=183)：中位22.1個月化療 (n=93)：中位26.9個月HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600Meta分析顯示：19 DEL與21 L858R的PFS雖有所差異，但兩組PFS均優(yōu)于化療組Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.不論Del19還是L

25、858R突變患者一線使用TKI較化療均獲得顯著PFS獲益Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107. 19 DEL 21 L858R對于明確的突變陽性患者，（包括19DEL及L858R）均首選推薦的應為TKI治療小結(jié)（二）l 對于明確的EGFR基因突變陽性患者， 靶向治療療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。l 按照最佳治療優(yōu)先原則，突變患者一線應給予靶向治療。l 不同突變位點TKI治療可能存在差異，就現(xiàn)階段證據(jù)而言， 無論19Del突變還是21L858R突變均應一線首選TKI治療。 策略三.潛在患者，不能錯失EGFR基因突變陽性患者不應錯失TKI的治療nEventsn (

26、%)Median(months)95% CI單用化療組2117 (81)11.707.2922.87單用TKI組3322 (67)20.6716.6228.32化療聯(lián)合TKI組9450 (53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on t

27、reatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients r

28、eceiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析臨床上不應讓任何一個可能的EGFR突變陽性患者錯失TKI的治療。現(xiàn)階段中國檢測率的提升是重中之重27%現(xiàn)階段中國檢測率中國患者EGFR突變率約34%X60萬中國年新發(fā)NSCLC患者X（1 - ）15萬未被明確的潛在EGFR突變陽性患者現(xiàn)階段中國EGFR基因突變檢測率數(shù)據(jù)取自AZ內(nèi)部