病人教育口服藥

1、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科張崇祥 口服降糖藥的臨床應(yīng)用胰島細胞的種類細胞種類細胞種類( (主要類型主要類型) )約占胰島細胞約占胰島細胞總數(shù)的總數(shù)的%分泌物分泌物a a細胞細胞( ( ) )20%20%胰高血糖素胰高血糖素b b細胞細胞( ( ) )75%75%胰島胰、胰島胰、c c肽及胰肽及胰島素原島素原d d細胞細胞( ( ) )3-5%3-5%生長抑素及小量胃生長抑素及小量胃泌素泌素f f細胞細胞(pp)(pp)2%2%胰多肽胰多肽胰島素的分泌 通過細胞排粒作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：24u，進餐刺激：24u ca+增加微管微絲活動，加速細胞顆粒的移動 細胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖

2、傳感器調(diào)控的生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖葡萄糖激酶g-6-p代謝信號atpadpk+atp去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流 正常人的胰島素分泌特點polonsky ks et. al n. engl. j. med. 1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰島島素素分分泌泌pmol/min時間時間胰島素的生物活性 胰島素是一種合成性激素 促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、k+、mg+進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生q 胰島素分泌缺陷

3、胰島素分泌缺陷q 胰島素生物作用障礙胰島素生物作用障礙polonsky ks et. al n. engl. j. med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am時 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式q促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑非磺脲類藥物非磺脲類藥物: :瑞格列奈瑞格列奈磺脲類藥物磺脲類藥物: :格列吡嗪格列吡嗪 q增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 雙胍類藥物雙胍類藥物: : 二甲雙呱二甲雙呱 胰島素增敏劑胰島素增敏劑: :羅格列酮羅格列酮q葡

4、萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑: :阿卡波糖阿卡波糖諾和龍諾和龍( (瑞格列瑞格列奈奈) )（repaglinide)repaglinide)磺脲類磺脲類胰腺胰腺胰島素分泌受損胰島素分泌受損葡萄葡萄糖糖葡萄糖苷葡萄糖苷 酶 抑 制酶 抑 制劑劑 腸腸道道高血糖高血糖hgphgp肝臟肝臟葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肉肌肉二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑q 用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者q 2 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治胰島素治療療：

5、酮癥酸中毒酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者臨床常用的磺脲類臨床常用的磺脲類藥名劑量 mg/片 達峰時間h半衰期h用法mg/日次數(shù)/日排泄d86050038500300023腎100%氯磺丙脲氯磺丙脲100,25030361002501腎優(yōu)降糖優(yōu)降糖2.5/52610162.520 200倍12腎50%，膽汁50%美吡達美吡達51224530 100倍23腎90%克糖利克糖利2561025100 30倍23腎70%達美康達美康805101240320 12.5倍2

6、3主要由腎70%糖適平糖適平301.51.515180 16.6倍3腎5% 膽汁95%格列美脲格列美脲1491016 12腎60% 膽汁40%一、磺脲類降糖藥物的化學(xué)一、磺脲類降糖藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) o | r1 so2nhcnhr2 磺基與脲?；慕Y(jié)合決定了磺胺類藥物的降糖作用，r1、r2 種類決定藥物降糖的強度和時間長短?；请孱愃幬镒饔脵C理 刺激胰島b細胞分泌胰島素可與b細胞膜上的su受體特異性結(jié)合關(guān)閉k+通道，使膜電位改變開啟ca+通道，細胞內(nèi)ca+升高，促使胰島素分泌 外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類降糖藥的適應(yīng)癥磺脲類降糖藥的適應(yīng)癥 由于磺脲類藥物的降糖機理主要

7、是刺激胰島釋放胰島素,故適用于尚有一定胰島 功能的,經(jīng)飲食療法仍不滿意的2型糖尿病病人.磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭論 ugdp認為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上atp敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)磺脲類藥的禁忌癥磺脲類藥的禁忌癥(1)糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒時禁用口服藥糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒時禁用口服藥.有有易發(fā)生酮癥酸中毒傾向的患者不宜再依易發(fā)生酮癥酸中毒傾向的患者不宜再依靠磺脲類靠磺脲類,應(yīng)使用胰島素應(yīng)使用胰島素.(2)在感染在感染. 手術(shù)等嚴重應(yīng)激情況

8、時手術(shù)等嚴重應(yīng)激情況時,應(yīng)暫停應(yīng)暫停口服藥口服藥,改為胰島素治療改為胰島素治療.(3)嚴重肝嚴重肝.腎功能不全者腎功能不全者,一般不用口服藥一般不用口服藥 ,應(yīng)使用胰島素應(yīng)使用胰島素化化 學(xué)學(xué) 名名 稱稱 ： ( (s s) )- -2 2 乙乙 氧氧 基基 - 4(23- 4(23-甲甲 基基 -1-2-(1- -1-2-(1- 吡吡 啶啶 基基 ) )苯苯 基基 - -丁丁 烷烷 基基 - - 胺胺 基基 - 2 - 2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 ch2ch3ch3ch2chhch2ohch3cooonhncc去極化 ca+關(guān)閉 atpadp結(jié)合位點ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點

9、磺脲類降糖藥物 atpatp敏敏 感感 的的 鉀鉀 通通 道道 電電 壓壓 依依 賴賴 的的 鈣鈣 離離 子子 通通 道道 細細 胞胞 膜膜 電電 位位 ca 2+atp胰胰 島島 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 賴賴 鈣鈣 離離 子子 的的 鉀鉀 通通 道道 代代 謝謝 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 合合 成成 胰胰 島島 素素 顆顆 粒粒 細細 胞胞 核核 鈉鈉 離離 子子 通通 道道 氯氯 離離 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈fuhlendorff, diabetes 1998; 47瑞格列奈藥代動力學(xué)服服 藥藥 后后 時時 間間 ( (分分 鐘鐘 ) )0100200瑞瑞格格列列奈奈濃濃度

10、度 (mg/l)(mg/l)2520151050300400血漿胰島素和血糖水平血漿胰島素和血糖水平: :治療前（治療前（ ）經(jīng)）經(jīng)4周治療后（周治療后（ ）diabetes care, volume 25, number 2, february 2002諾和龍 模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌0.750.600.300.450.15004208121624時間時間 ( (小時小時) )血血漿漿胰胰島島素素 nmol/l諾和龍諾和龍使用劑量：使用劑量：0.75mg/天天血血糖糖 mmol/l時間時間 ( (小時小時) )170111591370 04812162024瑞格列奈的作用特點 其特點：

11、快速起效 有效 快速代謝 控制整體血糖 起效最快的口服降糖藥1h達最大血藥濃度半衰期1h諾和龍諾和龍與磺脲類不同：結(jié)合位點不同，不進入細胞內(nèi)不抑制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成不引起胰島素的直接胞泌作用不導(dǎo)致細胞功能耗竭瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈無腎毒性作用瑞格列奈無腎毒性作用經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用 歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前唯一可以在前唯一可以在 “ “腎功能不全腎功能不全”的的2 2型糖尿型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥病患者中安全使用口服降糖藥藥雙胍類降糖藥雙胍類降糖

12、藥 nh nh | |rnhcnhcnh2種類：二甲雙胍，苯乙雙胍藥理作用1、增加周圍組織攝取葡萄糖，促進細胞對葡萄糖的無氧酵解2、降低肝糖元異生3、抑制食欲及腸壁對葡萄糖吸收（有減肥作用）4、不刺激胰島素分泌，增強胰島素與其受體的結(jié)合5、降脂作用適應(yīng)癥1、2 型糖尿病伴肥胖者應(yīng)首選2、可與磺脲類，葡萄糖苷酶抑制劑合用，也可與諾和龍（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、與胰島素聯(lián)合作用禁忌癥禁忌癥1、肝腎功能受損者2、妊娠婦女3、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循環(huán)失調(diào)及慢性肺疾患者葡萄糖苷酶抑制劑 作用機理 淀粉-多糖-寡糖、雙糖，然后和小腸黏膜細胞刷狀緣上的葡萄糖苷酶結(jié)合-單糖-吸收 葡萄糖苷

13、酶抑制劑為寡糖的類似體，和葡萄糖苷酶結(jié)合而影響了寡糖、雙糖的結(jié)合，延緩糖類吸收。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖-伏格列波糖- -糖苷酶抑制劑的常用藥物 阿卡波糖-拜唐蘋 50mg/片 伏格列波糖-倍欣 0.2mg/片 用藥劑量 拜唐蘋 50mg-100mg/次，3次/日 倍欣 0.2mg-0.4mg/次， 3次/日 適應(yīng)癥 有餐后高血糖的糖尿病人，對輕型、早期患者可單獨應(yīng)用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用，也可以igt的干預(yù)治療和2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。 禁忌癥 潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。 副

14、作用 主要是消化道反應(yīng)，由于葡萄糖苷酶抑制劑延緩了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入結(jié)腸，在細菌的作用下分解產(chǎn)氣，導(dǎo)致腹脹，個別人出現(xiàn)腹痛、腹瀉，一般在1-2周后自行緩解。因隨著雙糖、寡糖排入小腸下段 ，可激活小腸下段葡萄糖苷酶，使這部分糖分在小腸下段吸收。葡萄糖苷酶抑制劑單獨應(yīng)用不會出現(xiàn)低血糖，如和其他藥物引起低血糖者，進食碳水化合物不能緩解，應(yīng)口服葡萄糖。胰島素增敏劑1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用目前已不用2、羅格列酮（rosiglitazone）3、吡格列酮（pioglitazone）4、噻格列酮（ciglitazone）5、恩格列酮（englitazone）藥

15、理作用藥理作用1、羅格列酮與ppar-（過氧化物酶體增殖物激活受體）結(jié)合，增強胰島素敏感性，改善糖、脂肪代謝紊亂2、抑制壞死因子(tnt- )的表達 tyr-r酪氨酸激酶 trs-1磷酸化胰島素受體底物-1的磷酸化 glut-4（葡萄糖轉(zhuǎn)子-4） izd明顯抵制脂肪組織產(chǎn)生tnf- ，促進glut-4在骨骼肌的表達，提高胰島素敏感性 激活核受體ppar-，減輕胰島素抵抗3、對代謝作用 改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，降低血糖 降低游離脂肪酸對脂代謝紊亂有積極作用 降低餐后血糖和hba1c水平2型糖尿病的分級管理口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖