喜格邁作用機(jī)制

1、心臟鉀通道分為三大類：心臟鉀通道分為三大類： 電壓門控鉀通道（電壓門控鉀通道（kv）：ito= 一過性外向鉀一過性外向鉀電流電流, ikur= 超快延遲整流超快延遲整流, ikr = 快速延遲整流快速延遲整流, iks =緩慢延遲整流緩慢延遲整流 內(nèi)向整流性鉀通道：內(nèi)向整流性鉀通道：ik1 = 經(jīng)典內(nèi)向整流經(jīng)典內(nèi)向整流k+電電流，流，ik，ach = 乙酰膽堿激活乙酰膽堿激活k+電流，電流，ik，atp = atp敏感敏感k+電流電流 背景鉀電流通道：背景鉀電流通道：task-1, twik-1/2心臟鉀離子通道心臟鉀離子通道atp敏感性鉀通道 其特征是通道活性隨胞內(nèi)其特征是通道活性隨胞內(nèi)at

2、p濃度升高而被顯著抑制濃度升高而被顯著抑制, 因此因此將其命名為將其命名為atp敏感性鉀通道敏感性鉀通道(atp-sensitive potassium channel, katp ）其廣泛分布在心臟、骨骼肌、胰腺、動脈平）其廣泛分布在心臟、骨骼肌、胰腺、動脈平滑肌等滑肌等 細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的 katp (sarcolemmal katp channel, skatp ) 線粒體膜上的線粒體膜上的katp (mitochondrial katp, mitokatp )sursurkirkirsursurkirkirkir=inwardly rectifying potassium chann

3、el （內(nèi)向整流鉀通道)katp通道的結(jié)構(gòu) katp通道：由磺酰脲通道：由磺酰脲受體（受體（sur）亞基和）亞基和通道蛋白（通道蛋白（kir）亞基）亞基組成的異源八聚體組成的異源八聚體磺酰脲受體及通道蛋白的類型：磺酰脲受體及通道蛋白的類型：sur 1 + kir 6.2sur 2a + kir 6.2sur 2b + kir 6.1胰胰細(xì)胞細(xì)胞心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞平滑肌平滑肌不同類型不同類型k katp atp 通道對其開放劑和阻滯劑的敏感性通道對其開放劑和阻滯劑的敏感性對于每一器官的通道結(jié)構(gòu)，已鑒定藥物與這些通道的親和度對于每一器官的通道結(jié)構(gòu)，已鑒定藥物與這些通道的親和度尼可地爾的敏感性為：尼可

4、地爾的敏感性為：vsmc線粒體線粒體心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺類型胰腺心肌/骨骼肌平滑肌線粒體ec50二氮嗪60m1mm58m0.8m吡那地爾高10m2m?尼可地爾高500m10m100m格列本脲10nm1.2m1m56nmsursursursurk4磺脲類受體sur特性 存在部位存在部位 katp基礎(chǔ)狀態(tài)基礎(chǔ)狀態(tài) 刺激狀態(tài)刺激狀態(tài) 作用作用胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞 開放開放 血糖血糖 時關(guān)閉時關(guān)閉 胰島素分泌胰島素分泌心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞 關(guān)閉關(guān)閉 缺血時開放缺血時開放 缺血預(yù)適應(yīng)缺血預(yù)適應(yīng)血管平滑肌血管平滑肌 關(guān)閉關(guān)閉 缺血時開放缺血時開放 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 格列本脲（優(yōu)降糖）等忌用于冠心病 k

5、atp阻滯劑：格列本脲、阻滯劑：格列本脲、5-羥基葵酸鹽（羥基葵酸鹽（hd）、高膽固醇血癥）、高膽固醇血癥 血管平滑肌細(xì)胞膜血管平滑肌細(xì)胞膜katp通道開放，通道開放，k+外流外流，使膜電位低于，使膜電位低于90mv，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài) 細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道難以激活，細(xì)胞外細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道難以激活，細(xì)胞外ca2+ 內(nèi)內(nèi)流減少流減少, 同時又通過同時又通過na+-ca2+ 交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ca2+ 外流外流, 使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲池中膜結(jié)合的使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲池中膜結(jié)合的ca2+ 增加增加 最終使細(xì)胞內(nèi)最終使細(xì)胞內(nèi)ca

6、2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛濃度降低，致使血管平滑肌松弛細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的 k katpatpcontrolled hypotension drugs qin bangyong 2007,5線粒體的功能 產(chǎn)生產(chǎn)生atp，細(xì)胞生，細(xì)胞生 命活動所需能量的命活動所需能量的 80%由線粒體提供由線粒體提供 儲存儲存ca 2+ 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡心肌缺血對于線粒體功能的影響心肌缺血對于線粒體功能的影響開放線粒體開放線粒體 katp對于缺血心肌的保護(hù)作用對于缺血心肌的保護(hù)作用線粒體線粒體katp開放劑尼可地爾預(yù)處理后開放劑尼可地爾預(yù)處理后線粒體線粒體atpatp敏感性敏感性k k通道通道

7、具有心肌缺血預(yù)處理樣的的保護(hù)作用具有心肌缺血預(yù)處理樣的的保護(hù)作用 減輕缺血減輕缺血/再灌注心肌鈣超載再灌注心肌鈣超載 減輕缺血減輕缺血/再灌注后的氧自由基損傷再灌注后的氧自由基損傷 抗心室重構(gòu)尤其是抗心肌肥厚抗心室重構(gòu)尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌細(xì)胞凋亡抑制心肌細(xì)胞凋亡mitokmitokatpatp與心肌短期保護(hù)作用與心肌短期保護(hù)作用減少線粒體減少線粒體ca2+超載超載 mitokatp 通道開放使通道開放使k+內(nèi)流進(jìn)入線粒體，內(nèi)流進(jìn)入線粒體，降低了跨膜電位差降低了跨膜電位差, 膜除極后減小膜除極后減小ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流動力動力, 抑制了抑制了ca2+ 內(nèi)流內(nèi)流, 從而有效防止線粒從而有效防止

8、線粒體內(nèi)的鈣超載，線粒體內(nèi)體內(nèi)的鈣超載，線粒體內(nèi)ca2+減少減少, 引起胞引起胞漿內(nèi)漿內(nèi)ca2+濃度增加濃度增加, 激活蛋白激酶激活蛋白激酶c(pkc)從從而對心肌產(chǎn)生預(yù)處理保護(hù)而對心肌產(chǎn)生預(yù)處理保護(hù)線粒體基質(zhì)腫脹和能量代謝線粒體基質(zhì)腫脹和能量代謝 mitokatp 通道開放后通道開放后, 伴隨伴隨k+內(nèi)流線粒體內(nèi)滲透壓內(nèi)流線粒體內(nèi)滲透壓升高，胞漿水分進(jìn)入線粒體內(nèi)引起基質(zhì)腫脹。升高，胞漿水分進(jìn)入線粒體內(nèi)引起基質(zhì)腫脹。線粒線粒體是能量代謝的場所體是能量代謝的場所, 線粒體基質(zhì)容積的變化直接線粒體基質(zhì)容積的變化直接影響能量代謝影響能量代謝, 而線粒體而線粒體k+循環(huán)直接影響線粒體基循環(huán)直接影響線粒

9、體基質(zhì)容積的改變質(zhì)容積的改變 研究表明研究表明線粒體體積適當(dāng)增加線粒體體積適當(dāng)增加(10% 以內(nèi)以內(nèi))能激活脂能激活脂肪酸氧化和電子轉(zhuǎn)移肪酸氧化和電子轉(zhuǎn)移, 促進(jìn)促進(jìn)atp 的生成的生成mitokmitokatpatp與心肌保護(hù)作用與心肌保護(hù)作用喜格邁的抗心絞痛作用喜格邁的抗心絞痛作用17am j cardiol.1989; 63 : 18-24喜格邁具有獨特雙重作用機(jī)制nitrates-like effects類硝酸酯作用類硝酸酯作用-擴(kuò)張大冠脈和容量血管擴(kuò)張大冠脈和容量血管-降低前負(fù)荷降低前負(fù)荷katp channel openingatp敏感的鉀離子通道開放作用敏感的鉀離子通道開放作用-

10、擴(kuò)張微小冠脈，增加缺血區(qū)氧供擴(kuò)張微小冠脈，增加缺血區(qū)氧供-模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心肌模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心肌尼可地爾尼可地爾血管平滑肌血管平滑肌 類硝酸酯作用類硝酸酯作用ca2+ca2+敏感性敏感性 katp通道開放作用通道開放作用k+超極化超極化 cgmp 產(chǎn)生產(chǎn)生 ca2+ca2+i降低降低血管舒張血管舒張尼可地爾的抗心絞痛雙重作用機(jī)制尼可地爾的抗心絞痛雙重作用機(jī)制18激活ca2+泵，鈣離子外流 降低收縮蛋白對ca2+的敏感性ca2+通道關(guān)閉，ca2+內(nèi)流19松弛曲線右移松弛曲線右移尼可地爾具有獨特的雙重作用機(jī)制尼可地爾具有獨特的雙重作用機(jī)制同時具有類硝酸酯和同時具有類硝酸酯和katp通道開

11、放的雙重作用通道開放的雙重作用亞甲藍(lán), c-gmp形成抑制劑gbc格列本脲, katp 阻滯劑空白對照 尼可地爾對冠狀血管作用部位尼可地爾對冠狀血管作用部位 20后后給藥后給藥后給藥前給藥前前前ntgntg（20g/kg20g/kg）ntgntg（20g/kg20g/kg）尼可地爾尼可地爾（200g/kg200g/kg）尼可地爾尼可地爾（200g/kg200g/kg）* * * * * * *100100id200 id200 （mm）200200id id （mm）與基線相比與基線相比 *p0.05與基線相比與基線相比 *p0.01關(guān)口展代等. 脈管學(xué), 1988; 28: 811 微小冠脈

12、微小冠脈大冠脈大冠脈 尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用nakae i et al cardiovasc drugs ther, 1994; 8: 137*p0.01p0.01cod （冠脈直徑）cbf （冠脈血流）3.50mm3.64mm20.7ml/min63.6ml/min尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾格列本脲 (n=5)尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾 + 格列本脲 (n=5)* p0.05*p0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020 (min)(%)0100

13、20030001251020 (min)(%)21類硝酸酯作用類硝酸酯作用（擴(kuò)張大冠脈）（擴(kuò)張大冠脈）k atp通道作用通道作用（擴(kuò)張微小血管）（擴(kuò)張微小血管）尼可地爾對冠脈的作用尼可地爾對冠脈的作用喜格邁的心臟保護(hù)作用喜格邁的心臟保護(hù)作用對照組對照組 (n=5)-40040 min4 days閉塞再灌注對照組05101520253035 預(yù)適應(yīng)處理 梗死面積 (占風(fēng)險面積的比例）% p0.001murry ce. circulation, 1986; 74: 1124-1136預(yù)適應(yīng)處理預(yù)適應(yīng)處理 (n=7)缺血預(yù)適應(yīng)減少缺血對心肌的損傷缺血預(yù)適應(yīng)減少缺血對心肌的損傷缺血預(yù)適應(yīng)通路缺血預(yù)適應(yīng)

14、通路：線粒體線粒體katp開放起關(guān)鍵作用開放起關(guān)鍵作用腺腺 苷苷腺腺 苷苷線粒體線粒體k katpatp 通道開放通道開放細(xì)細(xì)胞膜胞膜katp 通道通道鈣離子通道k+k+k+k+k+k+k+k+線粒體線粒體katp katp 通道開放通道開放線粒體線粒體katp katp 通道開放通道開放k+26試驗方法試驗方法 使用家兔分離心肌細(xì)胞，在缺血的細(xì)胞顆粒模型中，觀察使用家兔分離心肌細(xì)胞，在缺血的細(xì)胞顆粒模型中，觀察長時間缺血所誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡情況長時間缺血所誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡情況 對照組：直接對照組：直接60分鐘和分鐘和120分鐘的缺血處理分鐘的缺血處理 尼可地爾組：尼可地爾（尼可地爾組：尼可地爾

15、（100umol/l）預(yù)處理）預(yù)處理15分鐘分鐘 尼可地爾尼可地爾+5-hd：尼可地爾（：尼可地爾（100umol/l）+5-hd 預(yù)處理預(yù)處理15分鐘分鐘 尼可地爾尼可地爾+hmr1098：尼可地爾（：尼可地爾（100umol/l）+hmr1098 預(yù)處理預(yù)處理15分鐘分鐘sato t et al. j am coll cardiol, 2000; 35: 514尼可地爾的心臟保護(hù)作用尼可地爾的心臟保護(hù)作用5-hd: 5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑hmr1098：細(xì)胞膜atp敏感鉀通道阻滯劑 尼可地爾顯著減少缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡尼可地爾顯著減少缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡5-hd:

16、 5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑hmr1098：細(xì)胞膜atp敏感鉀通道阻滯劑 sato t, et al. : j. am. coll. cardiol., 2000; 35: 514-518對照組 尼可地爾組 尼可地爾+5-hd 組 尼可地爾+hmr1098組*：p0.05 vs 對照組對照組尼可地爾的藥物預(yù)適應(yīng)作用尼可地爾的藥物預(yù)適應(yīng)作用matsubara t et al. j. am. coll. cardiol. 2000; 35: 345matsubara t et al. j. am. coll. cardiol. 2000; 35: 345尼可地爾模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心臟尼可地爾模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心臟尼可地爾對尼可地爾對ptcaptca術(shù)中缺血程度的影響術(shù)中缺血程度的影響試驗對象試驗對象對于伴有1支左前降支病變，擇期接受ptca手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者30例 試驗方法試驗方法在擇期接受ptca手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治療組和安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid) 治療，口服給藥1周