殺蟲劑在昆蟲體內(nèi)的代謝

1、第二節(jié)第二節(jié) 殺蟲劑在昆蟲體內(nèi)的代謝殺蟲劑在昆蟲體內(nèi)的代謝第二章 昆蟲的體壁一、初級(jí)代謝一、初級(jí)代謝 氧化代謝：氧化代謝：微粒體多功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase, mfo）還原代謝：還原代謝：水解：水解：酯酶（esterases）脫鹵化代謝：脫鹵化代謝：第二章 昆蟲的體壁微粒體多功能氧化酶（微粒體多功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase, mfo）:是分布于動(dòng)物某些細(xì)胞的光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種氧化酶系，在還原型輔酶及分子氧的參與下，催化各種各樣的外源物和內(nèi)源物氧化。 氧化代謝氧化代謝分布：脊椎動(dòng)物中主要分布于肝

2、、肺、腎、腸等器官中，在昆蟲體內(nèi)則主要分布于中腸、脂肪體、馬氏管等器官中。組成：多功能氧化酶的主要組分包括二種類型的細(xì)胞色素(細(xì)胞色素p450和細(xì)胞色素b5)、二種黃素蛋白(nadph細(xì)胞色素p450還原酶和nadh細(xì)胞色素b5還原酶)及磷酯等。第二章 昆蟲的體壁催化機(jī)制：?jiǎn)窝跫友趺竢h + nadph + o2 nadp+ + roh + h2omfo催化的反應(yīng)類型：羥基化反應(yīng) 、脫烷基反應(yīng) 、硫醚氧化及酯氧化反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng) 微粒體多功能氧化酶微粒體多功能氧化酶 mfo第二章 昆蟲的體壁 農(nóng)藥在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行還原形式的代謝較多地發(fā)生于那些含硝基苯核或含鹵原子的化合物中。它們經(jīng)細(xì)菌或酶的作用，

3、被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基化合物及脫鹵的代謝物。不過農(nóng)藥結(jié)構(gòu)上鹵原子的脫除，還原并非是唯一的途徑。還原還原 第二章 昆蟲的體壁 在農(nóng)藥的初級(jí)代謝中，以微粒體多功能氧化酶最為重要，但也有一部分農(nóng)藥的初級(jí)代謝是水解作用。特別是有機(jī)磷農(nóng)藥中有許多種是以水解為主的，其他如氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類殺蟲劑的代謝也涉及水解。下面將根據(jù)化合物的類別及相關(guān)酶系分別加以敘述。 酯酶 (esterases)是催化水解代謝的主要酶系，但酯酶的分類比較混亂。有時(shí)所用的術(shù)語僅描述某些反應(yīng)。如“磷酸酯酶”水解p-o-c鍵，“酰胺酶”水解酰胺鍵，“羧酸酯酶”水解羧酯鍵等。 水解水解 第二章 昆蟲的體壁 很多農(nóng)藥都是含鹵素的化合物，

4、在動(dòng)物體內(nèi)脫鹵素反應(yīng)的解毒代謝非常普遍。例如已證明在昆蟲體內(nèi)ddt由脫氯化氫酶的作用而變成dde，而在哺乳動(dòng)物體內(nèi)則變成ddd和dda。又如林丹，在昆蟲體內(nèi)，先在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶作用下和谷胱甘肽作用，然后再脫去hcl而生成苯硫酚。而在哺乳動(dòng)物體內(nèi)則逐步脫氯化氫形成三氯苯，再羥基化成三氯苯酚。脫鹵化代謝脫鹵化代謝 第二章 昆蟲的體壁二、次級(jí)代謝二、次級(jí)代謝 動(dòng)物體內(nèi)的初級(jí)代謝產(chǎn)物往往仍沒有足夠的水溶性，尚需經(jīng)過次級(jí)代謝，生成完全溶于水的軛合物，通過排泄系統(tǒng)排出體外。軛合作用是一種生物合成過程，具有下述幾個(gè)特點(diǎn):（1）與軛合作用有關(guān)的酶系分布廣泛，因此，軛合作用在胞液、線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中都可發(fā)生。（2

5、）軛合作用是合成反應(yīng)，要消耗能量，需要atp、乙酰輔酶a等的供應(yīng)。（3）一般被軛合的化合物都含有oh，nh2，cooh等基團(tuán)。不帶這些基團(tuán)的化合物需先經(jīng)氧化、水解、還原等初級(jí)反應(yīng)后才能被軛合。動(dòng)物體內(nèi)主要的軛合作用有：葡萄糖醛酸軛合、葡葡糖軛合、硫酸鹽軛合、谷胱甘肽軛合及氨基酸軛合等。谷胱甘肽(gsh)軛合是農(nóng)藥在動(dòng)物中解毒代謝的重要途徑，與前述4種軛合作用不同的是，谷胱甘肽并非一定要和強(qiáng)極性的初級(jí)代謝產(chǎn)物反應(yīng)，而是可以直接參與農(nóng)藥的初級(jí)代謝，和親脂性強(qiáng)的農(nóng)藥直接軛合，尤其在有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥的解毒代謝中，在谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的作用下脫烷基反應(yīng)。一般來說，脫去甲基比較容易，脫去乙基、丙基就比較困

6、難，而且往往只脫去1個(gè)甲基，2個(gè)甲基同時(shí)脫去就十分困難。谷胱甘肽軛合過程如下：首先是底物（rx）與谷胱甘肽在谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶的作用下軛合形成一個(gè)軛合物。這個(gè)軛合物由谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼彳椇衔铮腚装彼彳椇衔镌僖来谓?jīng)半胱氨酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶作用，最后形成硫醚氨酸。谷胱甘肽軛合作用中關(guān)鍵酶稱為谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶（glutathione s-transferase，簡(jiǎn)稱gst）。在哺乳動(dòng)物中，gst主要分布在肝細(xì)胞中。在昆蟲中，gst主要分布在脂肪體中。gst實(shí)際上是一酶系，按其底物特異性可分成：（1）谷胱甘肽）谷胱甘肽s-烷基轉(zhuǎn)移酶烷基轉(zhuǎn)移酶該酶轉(zhuǎn)移的烷基包括硝基烷烴、鹵代烷或烯烴、烷基

7、有機(jī)磷化合物。例如甲氧基有機(jī)磷農(nóng)藥轉(zhuǎn)化為去甲基有機(jī)磷。（2）谷胱甘肽）谷胱甘肽s芳基轉(zhuǎn)移酶芳基轉(zhuǎn)移酶該酶轉(zhuǎn)移的芳基包括簡(jiǎn)單的、復(fù)雜的芳環(huán)、硝基呋喃、三嗪等。如二嗪農(nóng)的代謝。第三節(jié)第三節(jié) 殺蟲劑的作用方式與作用機(jī)理概述殺蟲劑的作用方式與作用機(jī)理概述 作用方式：作用方式： 指殺蟲劑進(jìn)入昆蟲體內(nèi)并到達(dá)作用部位的途徑和方法。作用機(jī)理：作用機(jī)理： 指殺蟲劑進(jìn)入蟲體后與靶標(biāo)的作用，即對(duì)昆蟲的酶系、受體及其他物質(zhì)的作用，及由此對(duì)蟲體產(chǎn)生的影響和后效應(yīng)。第二章 昆蟲的體壁一、殺蟲劑的作用方式一、殺蟲劑的作用方式 觸殺作用胃毒作用熏蒸作用 內(nèi)吸作用常規(guī)殺蟲劑常規(guī)殺蟲劑 特異性殺蟲劑特異性殺蟲劑 拒食作用忌避作用

8、引誘作用不育作用生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)作用第二章 昆蟲的體壁二、殺蟲劑的作用機(jī)理二、殺蟲劑的作用機(jī)理 殺蟲劑殺蟲劑 神經(jīng)毒神經(jīng)毒劑劑呼吸毒劑呼吸毒劑消化毒劑：消化毒劑： b.t等生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑 生殖毒劑：生殖毒劑：喜樹堿等行為干擾劑行為干擾劑軸突毒劑： ddt、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑：環(huán)戊二烯類膽堿酯酶抑制劑：有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類乙酰膽堿受體毒劑：煙堿類、沙蠶毒素類gabagaba受體毒劑：銳勁特、avermectin、環(huán)戊二烯類章魚胺受體毒劑：殺蟲脒類其它外呼吸毒劑：礦物油、砷素劑等內(nèi)呼吸毒劑：磷化氫、魚藤酮等保幼激素類似物：雙氧威、滅幼寶等抗保幼激素類似物：早熟素等幾丁質(zhì)合成抑制劑：磺酰脲

9、類、噻嗪酮蛻皮激素類似物：蟲酰肼等信息素：性信息素、聚集信息素等拒食劑：印楝素忌避劑：某些植物源物質(zhì)拒產(chǎn)卵劑：某些植物源物質(zhì)其它其它類：其它類：吡蚜酮等第四節(jié)第四節(jié) 昆蟲的神經(jīng)生理昆蟲的神經(jīng)生理 作用方式：作用方式： 指殺蟲劑進(jìn)入昆蟲體內(nèi)并到達(dá)作用部位的途徑和方法。作用機(jī)理：作用機(jī)理： 指殺蟲劑進(jìn)入蟲體后與靶標(biāo)的作用，即對(duì)昆蟲的酶系、受體及其他物質(zhì)的作用，及由此對(duì)蟲體產(chǎn)生的影響和后效應(yīng)。第五節(jié)第五節(jié) 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑 殺蟲藥劑中絕大部分是神經(jīng)毒劑，均是阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，而不是直接殺死神經(jīng)細(xì)胞。 張宗炳按照神經(jīng)毒劑的毒理機(jī)制分為六大類：（1）影響軸突傳導(dǎo)的藥劑，如ddt及除蟲菊酯類化合物；（2）影響

10、突觸的乙酰膽堿傳導(dǎo)的藥劑，又可分為四類：（a）引起乙酰膽堿過度釋放的，如六六六、狄氏劑等；（b）抑制膽堿酯酶的，如有機(jī)磷及氨基甲酸酯類等；（c）抑制膽堿乙酰化酶導(dǎo)致乙酰膽堿消耗盡的藥物；（d）占領(lǐng)乙酰膽堿受體的藥物，如煙堿、沙蠶毒素等；（3）影響突觸其他神經(jīng)傳導(dǎo)體的，可能還涉及到膜的敏感性的藥物，如殺蟲脒等。 第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制靜息電位靜息電位 離子在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)、外分布的不均一性和神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)離子通透的選擇性，使神經(jīng)細(xì)胞膜在無外來刺激時(shí)，處于外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)，膜內(nèi)外這時(shí)的電位差叫靜息電位（rest potential）。 動(dòng)作電位動(dòng)作電位 當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞接受到傳入信號(hào)刺激后，膜對(duì)離子的通透

11、性發(fā)生改變，產(chǎn)生去極化，從而引發(fā)了瞬時(shí)的內(nèi)正外負(fù)的動(dòng)作電位（action potential）。神經(jīng)活動(dòng)的基礎(chǔ)是神經(jīng)細(xì)胞的跨膜電位，刺激使膜的通透性發(fā)生變化，引起動(dòng)作電位的發(fā)生。神經(jīng)傳導(dǎo)包括軸突傳導(dǎo)和突觸傳導(dǎo)。神經(jīng)生理神經(jīng)生理 軸突傳導(dǎo)軸突傳導(dǎo) 第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制動(dòng)作電流動(dòng)作電流去極化區(qū)去極化區(qū)極化區(qū)極化區(qū)軸突膜軸突膜軸漿軸漿k k+ +膜膜極化（董南平衡）極化（董南平衡）靜息電位靜息電位nana+ +膜膜去極化去極化動(dòng)作電位動(dòng)作電位刺激刺激動(dòng)作電位的產(chǎn)生與傳導(dǎo)動(dòng)作電位的產(chǎn)生與傳導(dǎo) 第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制突觸結(jié)構(gòu)突觸結(jié)構(gòu) 突觸類型突觸類型突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制電突觸電突觸電

12、源電源前突觸膜前突觸膜后突觸膜后突觸膜間隙連接間隙連接蛋白復(fù)合體蛋白復(fù)合體電流通過電流通過間隙匯合處間隙匯合處突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制樹樹- -樹突觸樹突觸刺激刺激脈沖脈沖化學(xué)突觸化學(xué)突觸軸軸- -體突觸體突觸興奮性興奮性突觸電流突觸電流抑制性抑制性突觸電流突觸電流抑制性軸突抑制性軸突興奮性興奮性前突觸軸突前突觸軸突神經(jīng)神經(jīng)- -肌肉突觸肌肉突觸肌肉肌肉興奮性興奮性神經(jīng)元神經(jīng)元前突觸上前突觸上神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢抑制性抑制性神經(jīng)元神經(jīng)元肌纖維上肌纖維上神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)+ +第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制昆蟲神經(jīng)元突觸間昆蟲神經(jīng)元突觸間ac

13、hach傳導(dǎo)示意圖傳導(dǎo)示意圖 在突觸間隙存在突觸間隙存在有乙酰膽堿酯在有乙酰膽堿酯酶（酶（acheache），可），可將將achach及時(shí)水解及時(shí)水解成乙酸（成乙酸（acac）和）和膽堿（膽堿（chch）；二）；二者又被突觸前膜者又被突觸前膜吸收，在膽堿乙吸收，在膽堿乙?；缸饔孟?，?；缸饔孟?，合成合成achach備用。備用。chch3 3chch3 3chch3 3chch3 3乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶膽堿乙?；改憠A乙酰化酶（乙酰膽堿）（乙酰膽堿）（乙酸）（乙酸）（膽堿）（膽堿） ch ch3 3coochcooch2 2chch2 2-n-ch-n-ch3 3 + h + h2 2o

14、cho ch3 3cooh + hochcooh + hoch2 2chch2 2-n-ch-n-ch3 3突觸間隙突觸間隙突觸前膜突觸前膜（半膽堿）（半膽堿）突觸小泡突觸小泡遞質(zhì)釋放點(diǎn)遞質(zhì)釋放點(diǎn)軸丘軸丘epspepsp遞減傳布遞減傳布突觸前電位突觸前電位峰峰chchhc-3hc-3ac+chachac+chachachachachachachachachachachachcaca2+2+achrachrac+chac+chacheache突觸后膜突觸后膜突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制突觸傳導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第三節(jié) 神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制 昆蟲神經(jīng)遞質(zhì)與脊椎動(dòng)物的不同昆蟲神經(jīng)遞質(zhì)與脊椎動(dòng)物的不同突觸傳

15、導(dǎo)突觸傳導(dǎo)第四節(jié) 殺蟲劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響4.2 4.2 對(duì)乙酰膽堿酯酶的影響對(duì)乙酰膽堿酯酶的影響4.3 4.3 對(duì)突觸后膜的影響對(duì)突觸后膜的影響 第四節(jié) 殺蟲劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響一、軸突毒劑一、軸突毒劑 藥劑對(duì)軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過改變膜的離子通透性離子通透性，從而影響正常膜的電位差，使電沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)失常。而離子通透性的改變主要與離子通道（ion channel）有關(guān)。離子通道使鈉、鉀、鈣等離子順電化學(xué)梯度擴(kuò)散，通過雙分子膜。離子通道必須能夠開放和關(guān)閉，才能實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。 根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機(jī)制又稱門控機(jī)制的不同，離子通道可分為：(1)配體門控離子通道或稱受體控制性通道

16、，ach受體、gaba受體等都是配體門控通道，將化學(xué)信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)；(2)電壓門控離子通道，或稱電壓依賴性通道，其開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān)(時(shí)間依賴性)，這類通道在維持可興奮性細(xì)胞的動(dòng)作電位方面起相當(dāng)重要的作用，鈉通道、鉀通道等都是電壓門控的離子通道；(3)環(huán)核苷酸門控(cng)通道，這類通道在視覺和嗅覺方面的信號(hào)傳導(dǎo)中相當(dāng)重要。(4)機(jī)械力敏感的離子通道，即當(dāng)細(xì)胞受各種各樣的機(jī)械力刺激時(shí)開啟的離子通道。 鈉離子通道鈉離子通道 滴滴涕、除蟲菊酯類 擬除蟲菊酯類殺蟲劑，主要作用于軸突膜上的離子通道（主要是 na+ 通道），通過延遲鈉離子通道的關(guān)閉，使負(fù)后電位上升到

17、去極化的閾值，導(dǎo)致重復(fù)后放，破壞神經(jīng)傳導(dǎo)引起中毒。二、前突觸毒劑二、前突觸毒劑 六六六和環(huán)戊二烯類殺蟲劑主要對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸部位起作用，刺激前突觸膜大量釋放乙酰膽堿，造成乙酰膽堿在前后兩個(gè)神經(jīng)元的間隙中大量積累，因而阻礙了神經(jīng)元之間的神經(jīng)傳導(dǎo)。 近年來，隨著毒理學(xué)研究手段的改進(jìn)，特別是放射性標(biāo)記的配體結(jié)合技術(shù)和膜片鉗技術(shù)的引入，發(fā)現(xiàn)此類殺蟲劑能抑制gaba誘導(dǎo)的氯離子流，并能抑制二氫苦毒寧（dxptx）與受體的結(jié)合，認(rèn)為該類藥劑為gaba受體抑制劑。 至于gaba受體和突觸前膜，這兩個(gè)靶標(biāo)中，哪個(gè)是初始靶標(biāo)，哪種機(jī)理是致毒機(jī)理，到目前為止尚未見報(bào)道。 三、膽堿酯酶抑制劑三、膽堿酯酶抑制劑

18、 乙酰膽堿的釋放是化學(xué)傳遞所必需，但是，它必須迅速地被除去，否則連續(xù)的刺激會(huì)引起乙酰膽堿的積累，而積累過多反而引起神經(jīng)傳遞的阻斷。因此，乙酰膽堿酯酶是十分重要的，抑制了這種酶就會(huì)引起神經(jīng)傳導(dǎo)的阻斷 (有一個(gè)先期的興奮)。 分解后產(chǎn)生的膽堿重新被突觸前膜所吸收，乙酸被一般細(xì)胞均能吸收。它們與輔酶a結(jié)合，形成乙酰輔酶a，然后，運(yùn)送到前突觸中，在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用下重新合成乙酰膽堿。 有機(jī)磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑，都是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，進(jìn)入突觸間隙后，能象ach那樣與ache結(jié)合，且結(jié)合后很難水解，結(jié)果使酶的正常作用受阻，造成突觸部位的 ach 大量積累，致使昆蟲過度興奮，行動(dòng)失調(diào)，最后麻痹死亡

19、。四、乙酰膽堿受體毒劑四、乙酰膽堿受體毒劑 以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類藥劑稱為受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標(biāo)的有乙酰膽堿受體、gaba受體、章魚胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷氨酸受體等。乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體acetylcholine receptor沙蠶毒素和吡蟲啉等氯化煙酰類化合物，主要作用于神經(jīng)突觸后膜上的乙酰膽堿受體，前者抑制突觸后膜的興奮性，使昆蟲癱瘓死亡，后者則增加突觸后膜的興奮性，使昆蟲不斷出現(xiàn)神經(jīng)沖動(dòng)，產(chǎn)生顫抖癥狀，隨之發(fā)生痙攣，最后麻痹而死。 阿維菌素類殺蟲劑的作用靶標(biāo)是神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的突觸后膜，阻斷神經(jīng)與肌肉間的聯(lián)系，破壞肌肉的興奮收縮功能，是昆蟲中毒死亡。 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體acetylcholine receptor 以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類藥劑稱為受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標(biāo)的有乙酰膽堿受體、gaba受體、章魚胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷氨酸受體等。乙酰膽堿受體，與乙酰膽堿酯酶一樣，都是蛋白質(zhì)，它們甚至于具有相似的氨基酸組成。但是，受體是一種酸性的糖蛋白，它處于突觸后膜的膜內(nèi)，一端伸出膜外，為接受乙酰膽堿的部位。乙酰膽堿受體（achr）是一個(gè)配