普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣對頸動脈斑塊的影響研究

1、目錄摘要4ABSTRACT5前言71材料與方法131.一般資料132.方法142結果181.一般資料比較182.治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比較183.兩組患者IMT、頸動脈斑塊治療效果比較194.兩組患者頸動脈超聲指標顯示結果205.治療后臨床療效比較216.治療前后血壓、空腹血糖水平比較217.安全性分析228.病例脫落情況223討論234結論31參考文獻32綜述37參考文獻45致謝48在學期間研究成果49摘要目的：研究普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀在降低動脈斑塊大小方面的臨床療效，進一步探究該藥物的臨床價值。方法：選擇116例在我院確診為頸動脈血管硬化癥的病人，隨機將

2、這116名確診病人分為兩組，對照組和聯(lián)合治療組，每組病人各58名，隨機分配每組患者的性別、年齡、疾病嚴重程度等。對照組在治療上應用瑞舒伐他?。?0mg/片），用量每次1片，每天1次；聯(lián)合治療組在治療上應用瑞舒伐他?。?0mg/片），用量每次1片，每天1次、， bid飯后服用，治療時間為40 周。結果：1.對照組（單用瑞舒伐他汀）治療提示，應用瑞舒伐他汀（10mg/片)后患者體內(nèi)血清總膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL-C、超敏 C 反應蛋白、頸部血管壁斑塊的大小、內(nèi)中膜厚度IMT 較實驗組明顯下降，統(tǒng)計學具有顯著性差異（P0.05）。2.聯(lián)合治療組（聯(lián)合瑞舒伐他汀10mg/片；普羅布

3、考0.5g）治療提示，聯(lián)合應用后患者體內(nèi)血清總膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL-C、超敏 C 反應蛋白、頸部血管壁斑塊的大小、內(nèi)中膜厚度IMT 下降幅度優(yōu)于單用瑞舒伐他汀組，統(tǒng)計學具有顯著性差異（P0.05）。結論：1.瑞舒伐他汀可以減少CAS病人的頸部血管脂質沉積和IMT厚度。2.普羅布考與瑞舒伐他汀聯(lián)合應用可降低CAS患者血管斑塊大小和IMT厚度，其療效優(yōu)于瑞舒伐他汀單藥組。3.瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考藥品組的hs-CRP值顯著低于瑞舒伐他汀單藥組。4.聯(lián)合治療組的血脂變化較單藥組更明顯，但兩組HDL-C升高無明顯變化。關鍵詞：動脈粥樣硬化；瑞舒伐他??；普羅布考；聯(lián)合用藥ABST

4、RACTObjective: To study the clinical efficacy of probucol combined with Risuvastatin in reducing the size of atherosclerotic plaque and to explore the clinical value of the drug. Methods: In total of 116 patients diagnosed with carotid atherosclerosis in our hospital were randomly divided into two g

5、roups: the control group and the combined treatment group, with 58 patients in each group. The gender, age and severity of the disease in each group were randomly assigned.The control group was treated with rosuvastatin (10mg/ tablet), one tablet at a time, once a day.The combined treatment group wa

6、s treated with rosuvastatin (10mg/ tablet), one tablet at a time, once a day.Results: 1. In the control group, the TC,TG,LDL-C, hypersensitive C-reactive protein, the size of the plaque in the neck wall, and the value of IMT were decreased in the control group, which was treated with Risuvastatin al

7、one (P 0. 05). 2. The control group (rui shu alone cut statin therapy, application of rui shu laval statin (10 mg/tablet) patients after TG TC and triglyceride in serum total cholesterol, low density lipoprotein LDL - C, hypersensitive c-reactive protein, neck, and the size of the vessel wall plaque

8、s, intima-media thickness IMT is experimental group decreased obviously, significant statistical difference (P 0.05).3. Combined treatment group (10mg/ tablet with rosuvastatin;Probucol 0.5g) treatment tips,After combined application, the serum total cholesterol TC, triglyceride TG, low-density lipo

9、protein ldl-c, hypersensitive c-reactive protein, the size of cervical vascular wall plaque, and the thickness of the endomedial membrane IMT decreased significantly than that of the rosuvastatin group alone, with statistically significant differences (P0.05).Conclusion:1. Risuvastatin can reduce th

10、e size of lipid deposition and the thickness of IMT in the neck of patients with CAS. 2. Risuvastatin combined with probucol reduced plaque size and IMT thickness in patients with CAS, and the efficacy was better than that in the group treated with Risuvastatin alone. 3.The value of hs-CRP was signi

11、ficantly lower in the Risuvastatin combined probucol group than that in the Risuvastatin single drug group. 4. The changes of blood lipid in the combined drug group were more obvious than those in the single drug group, but there was no significant change in the increase of HDL-C in the two groups.K

12、eywords:atherosclerosis; Risuvastatin; probucol; combined use前言由于人類生活環(huán)境的不斷變化、飲食結構的改變和老年人口數(shù)量的增多，患高血壓、高脂血癥、糖尿病的人群數(shù)量在不斷增長。這些疾病屬于代謝性疾病，它不是只對人體的某個器官的損害，而是對人體具有一個系統(tǒng)的損傷。高血壓、高脂血癥以及糖尿病的形成影響整體循環(huán)系統(tǒng)，在長期對血管及血液給予超負荷的情況下，造成動脈血管硬化（atherosclerosis,AS）1。同時血液粘稠、血液流速減緩、血管壁受損導致血液中的脂質停留于血管破損處，長期聚集形成斑塊。AS的形成影響著循環(huán)系統(tǒng)的正常生理功能

13、，導致心腦血管系統(tǒng)的病變，而心血管系統(tǒng)的疾病已在全球范圍內(nèi)屬于高發(fā)狀態(tài)，不同的心血管疾病危害也有所不同。冠心病或心梗會引起血管堵塞對心肌造成危害。心肌壞死過多，有可能會引起心功能不全、心律失常等并發(fā)癥如心肌變薄、心臟破裂、乳頭肌破裂、栓塞等。心肌病主要會引起心力衰竭、呼吸困難、心律失常、血栓等。患者早期機體內(nèi)的炎性物質、血脂、血糖是最早發(fā)生改變的，這些物質是導致血管發(fā)生逐漸發(fā)生病理改變的基礎原因，促進了AS的發(fā)生發(fā)展2。體內(nèi)的AS產(chǎn)生后，其斑塊通常情況下容易出現(xiàn)在頸部動脈血管壁上。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)3，動脈粥樣硬化由于血液中凝固產(chǎn)生的斑塊，脫落至血液中，形成血栓，成為發(fā)生腦梗死的重要致病因素。血管

14、硬化和斑塊的形成，影響血流，導致血栓形成，使管腔狹窄甚至閉塞，或斑塊阻隔于頸動脈，造成血流中斷，這些都是形成腦梗死的理由。在日常生活中，若積極的改善自身的生活方式，尤其是注意健康飲食及加強鍛煉的情況下，可以進一步控制和預防冠脈硬化的發(fā)生和頸部血管AS的發(fā)生，進一步降低板塊和血栓的形成，以及中風導致的殘疾并發(fā)癥，在臨床中對冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化的病人進行干預治療，從而改善血管損傷。因此必須控制血漿脂質、血糖以及減少炎性物質的侵襲。他汀類還原酶抑制劑能夠有效的阻斷機體內(nèi)出現(xiàn)的細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，隨著藥物濃度加大，治療以后會逐步降低細胞所合成的膽固醇。同時血清膽固醇清除增加4。他汀藥品以其自身

15、的化學結構特點，其能夠控制膽固醇的生成，進而可與膽固醇生成的過程相拮抗，從而使得膽固醇的生成量減少。他汀藥品還能作用于肝組織，能夠有效地從根源上抑制其合成載脂蛋白B-100，同時，還能進一步減少脂蛋白分泌。抑制血管硬化和血栓以及骨質疏松，通過抗腫瘤抗老年癡呆和進行抗排異性的輔助性治療，對于老年人和癌癥病人是有效的治療手段。通過抗炎、抗氧化、抗血小板聚集的多重作用實現(xiàn)其非調血脂的作用使得他汀類藥物變成為臨床上使用最為廣泛的調脂藥。其次，他汀類藥品因其具有的非調脂作用，能夠保護斑塊的固定以避免其脫落，并且在一定程度上改善血管內(nèi)皮功能以及抑制血管平滑肌的變性等。其他研究表示5，瑞舒伐他汀還原酶抑制劑

16、，競爭HMGCo A 的酶活性位點來抑制膽固醇合成，從而成為最新用于調節(jié)血漿脂質含量的藥品。斑塊在人體內(nèi)形成以后需要治療的方案，往往采用抑制血栓形成或者是縮小板塊兩個方向。瑞舒伐他汀對于以上兩種療效具有顯著效果，還可以通過降低膽固醇在體內(nèi)的含量提高治療效果。故血漿脂質的含量在用該藥物作用后能逐漸的減少。普羅布考通過一系列反應減少膽固醇的合成、促進了膽固醇的分解，降低了低密度脂蛋白，改變了高密度脂蛋白的性狀，能夠使膽固醇的比率恢復人體正常水平，作為一種合成抗氧化劑，其具有強大抗脂質過氧化、調脂和抗炎的作用，因此我們在臨床上使用它，可以防止動脈血管硬化及其引起的心腦血管疾病。動脈粥樣硬化（AS）出

17、現(xiàn)在人體功能退化后，由于人體代謝的下降，體內(nèi)會出現(xiàn)積累的復合碳水化合物和體脂，引發(fā)增生的纖維組織和組織鈣化，從而引起動脈內(nèi)膜退化 6。動脈粥樣硬化表現(xiàn)為引發(fā)全身病變的血管性疾病，人體的逐漸老化不從本質上反映在老化的血管。但在一些非生理的情況下引起的血管硬化則可以稱之為病變，而它的病變會引起整個血液循環(huán)的紊亂，長期的血管變性，必定會影響到機體的各個臟器的血液循環(huán)供應，并且由于代謝紊亂對血管壁進行侵蝕，血管逐漸硬化，因此會引起許多的繼發(fā)性病變，如在血管壁形成的斑塊，逐漸形成的臨床表現(xiàn)為斑塊破裂、出血，最終以至于形成局部的血栓7。如此周而復始，造成對整個機體的損害。當人體出現(xiàn)斑塊，由于血液的流動會引

18、發(fā)全身動脈的病變，特別是血管纖細的腦部，更容易引發(fā)動脈的病變，比如腦梗死和出血性腦卒中。退行性改變反映在下肢會出現(xiàn)，下肢疼痛或者靜脈曲張。退行性改變發(fā)生在軀干部，則會出現(xiàn)冠狀動脈及頸動脈的粥樣硬化8 。由此可知，心血管和腦血管疾患的發(fā)生，主要是由于長期脂質代謝紊亂引發(fā)動脈粥樣硬化形成斑塊，斑塊阻塞血管引起相關的疾患。他汀類藥品因其特有的化學結構屬性，被廣泛用于臨床血脂的治療當中。它其次的作用是穩(wěn)定并可減小斑塊的大小，并且能起到抗炎、抗氧化及改善內(nèi)皮細胞等效果，通過此諸多作用，充分發(fā)揮其對不同機體的循環(huán)系統(tǒng)的保護作用9。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，保護內(nèi)皮細胞不受傷害，減小動脈斑塊的形成等

19、效果與其具有抗脂質過氧化作用分不開，而且使用過程還能夠抑制致炎因子、抑制形成動脈硬化的基因表達，進而到達可以延緩動脈硬化甚至防止其發(fā)生的效果。因此，如果應用該藥物調血脂的作用，通過提高膽固醇的分解和降解降低膽固醇的含量，普羅布考與其他藥物聯(lián)合可以提高效率，增加治療效果。動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)病因素包括是糖尿病、高血壓、高脂血癥、年齡和遺傳方面的因素等，該種疾病不是由單一原因導致的，是由多種原因所引起的一種非常常見的全身性血管疾病 10。其中大部分造成該病的原因都是由于代謝的紊亂引起了體內(nèi)脂質水平的失衡導致的。長期的高血糖、高血脂、高血壓狀態(tài)，使同時引起血液和血管病變，長期高血糖引起血管壁增厚

20、，使其彈性變差，使血液變得粘稠，脂質含量增加引起血管粥樣硬化。同時長期血壓控制不佳，使血管承受的壓力會增強，血管壁會代償性的增厚，彈性會出現(xiàn)下降。隨著年齡的增長，AS主要涉及到大動脈和中動脈，而其中的頸動脈是最為常見且最容易的發(fā)病部位11。機體內(nèi)炎性物質的升高，血脂和血糖無法有效控制，長期高于正常水平都促進了AS疾病的發(fā)展。動脈斑塊的形成是由血管的慢性病變所引起，炎性物質、血脂、血糖等都發(fā)揮了重要的作用。血管的慢性病變?nèi)绻鼙诘脑龊?，彈性變差、結構損傷等，都是引起斑塊的病理基礎，一旦血管壁受到破壞，尤其是血管內(nèi)膜的損傷，會引起內(nèi)皮細胞降解5-羥色胺、組胺、及去甲腎上腺素等的功能下降，使機體的平衡

21、打破12。它的癥狀往往取決于血管病變及受累器官的缺血程度。，經(jīng)典的內(nèi)皮血管損傷學說、機體炎癥反應學說、氧化應激（Oxidative Stress，OS）學說等都試圖對該病的發(fā)生發(fā)展進行全面闡述，但不太理想，目前該病的發(fā)病機制仍未能明確解釋。頸動脈硬化（Carotid atherosclerotic,CAS）在近些年來，由于我們國家的人們都大大的提高了自己的生活水準，改變了自己的飲食方面的結構，遂逐漸成為最常見的AS病變13。遺傳方面的因素也成為其發(fā)生的很重要的原因14。如果患者患有高血壓病，同時有糖尿病的話，那么患者發(fā)生CAS的幾率將會比一般人高很多。作為現(xiàn)階段醫(yī)療上使用最普遍的降低人體血液中

22、脂質水平的藥物，他汀類藥品在藥物學上是內(nèi)源性的膽固醇合成限速酶 HMG-Co A 的抑制性藥劑，可以通過阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑而降低體內(nèi)血清總膽固醇TC、LDL、TG，升高體內(nèi)的HDL的水準，這是因為其與HMC-CoA有相同的化學結構，并且與HMG-Co A的親和力很高，因此能夠全面的降低體內(nèi)的血脂水平。同時，他汀類藥品抗炎、保護血管，以及清除氧自由基等作用與其非調脂作用關系密切，包括抗氧化作用、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞的變性都與該作用有關。這些作用相互協(xié)作，調節(jié)機體的循環(huán)系統(tǒng)，保護全身血管不受侵害。普羅布考作為FDA唯一承認的抗氧化藥物，會通過降低血液內(nèi)不飽和脂肪酸，甘油三酯和膽固醇等

23、降低斑塊沉積 ，作為合成氧化劑的一種與他汀類藥物有著相似的治療效果，特別是對于動脈粥樣硬化有顯著的效果。兩者的聯(lián)合使用，在臨床用藥上非常常用且有效15。AS 作為全身性血管疾病的病理基礎，不僅降低了人們的生活質量，特別是一些中老年人的生活飽受其壓力，而且嚴重損害著人們的身體健康，對人類的生命造成了威脅16。隨著國民經(jīng)濟的快速增長，人們的生活水平得到了提高，但隨之而來的人口的老齡化使得AS的發(fā)病率也在迅速增長。動脈粥樣硬化是多因素共同作用引起的，主要危險因素有高血壓、高血脂和大量吸煙，還有糖尿病、肥胖和遺傳因素等。高血壓患者動脈粥樣硬化發(fā)病率明顯增高。高血壓和動脈粥樣硬化互為因果，二者常同時存在

24、。機體如果不能很好控制血壓血糖，那么三大營養(yǎng)物質代謝不能夠正常的進行，機體逐漸向病態(tài)的方向發(fā)展，逐步影響重要臟器正常生理功能，最終導致重大疾病的發(fā)生。動脈因粥樣硬化而致管壁彈性降低，當心臟收縮時，它暫時膨脹而保留部份心臟所排出血液的作用即減弱，收縮壓將升高而脈壓增寬。動脈形成粥樣硬化性動脈瘤時，管壁為纖維組織所取代，不但失去緊張性而且向外膨隆。這些都足以影響全身血流的調節(jié)，也加重心臟的負擔，嚴重者出現(xiàn)猝死等腦血管意外，以上就是AS 導致冠心病和腦卒中的發(fā)病病理基礎。統(tǒng)計資料顯示，在腦血管意外疾病中，AS 占首位17。國外研究調查提示18，老年人（特別是年齡 65 歲）中大約有82.8%的患者死

25、于心腦血管病。如此龐大的數(shù)字，作為醫(yī)務人員要深刻思考，要著重探究致病因素，同時又需要加快新藥的研發(fā)，以期發(fā)揮更好的醫(yī)療水平，提高人們的生活質量。糖尿病引起的血糖變化、高血壓導致的血壓變化、高脂血癥以及機體在病理狀態(tài)下所產(chǎn)生的因此在抗CAS 的治療當中降低血脂、抗炎抗凝、抗氧化、降低血壓、血糖控制是必不可少的治療策略。正常動脈壁由內(nèi)膜、中膜和外膜三層構成，發(fā)生動脈粥樣硬化時，動脈壁出現(xiàn)脂質條紋、纖維斑塊和復合病變?nèi)N類型的變化，即出現(xiàn)內(nèi)臟或四肢動脈管腔狹窄或閉塞，在側枝循環(huán)不能代償?shù)那闆r下，使器官和組織的血液供應發(fā)生障礙，產(chǎn)生缺血、纖維化或壞死。如冠狀動脈粥樣硬化可引起心絞痛、心肌梗塞或心肌纖維

26、化；腦動脈粥樣硬化引起腦萎縮；腎動脈粥樣硬化引起高血壓或腎臟萎縮；下肢動脈粥樣硬化引起間歇性跛行或下肢壞疽等臨床癥狀。19?，F(xiàn)階段流行的探討機制有很多，因此斑塊形成的發(fā)病機制尚未完全明了，如脂肪浸潤學說、內(nèi)皮損傷理論、炎癥反應理論、氧化應激理論等多個學說20。近年來，在CAS患者中采用他汀類藥物聯(lián)合普羅布治療展現(xiàn)了很好的療效，這種藥物合用比起以往藥物單用具有更強大的抗動脈硬化效果21。瑞舒伐他汀相繼于2001年、2002年在Japan、Netherlands上市，并于2003 年取得 FDA 認證。放射性標記研究表明22，瑞舒伐他汀安全且和耐受性良好。瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），商

27、品名為可定，作為一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。它的主要作用部位是肝降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數(shù)目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。所以選擇靜脈給藥時主要肝臟清除，極少部分可以經(jīng)過腎臟清楚，它的藥效動力學幾乎不受中度以下肝損傷的影響，而引發(fā)橫紋肌溶解的不良反應較為罕見。因其特殊的化學結構和經(jīng)過一系列化學反應，是目前降低體內(nèi)LDL-C水平最有效和最好的他汀類藥品23。瑞舒伐他汀的最初藥理機制是從高密度脂蛋白中選擇性的吸取膽固醇脂質24。然后通過其抗炎、抗氧化以及抗凝血等作用，實現(xiàn)其抗動脈硬化的目的，以發(fā)

28、揮其非常強的降脂功能。它還可以通過激活動員內(nèi)皮細胞祖細胞和移動膽固醇結晶的方式來達到同樣的目標25。瑞舒伐他汀有助于減少血液內(nèi)脂質，并能有效的緩解血管壁脂質沉積造成硬化的發(fā)展26。目前有許多研究，包括 ASTEROID 試驗和 METEOR 試驗，已經(jīng)證明應用瑞舒伐他汀可以緩解血管壁脂質沉積造成的硬化27。而且研究發(fā)現(xiàn)28，瑞舒伐他汀可減輕大鼠血管壁脂質沉積造成硬化的程度，它起作用是因其具有活性，通過上調 SR-BI 的表達以及抑制p-ERK1/2 的水平和AT1受體的表達來實現(xiàn)的。普羅布考（probucol），又稱丙丁酚，起初是以降脂藥在治療中應用，因此一直也沒有收到重視，也沒引起大家的關注

29、，然而，隨著對其藥理研究的不斷深入，人們認識到了其具有獨特的藥理作用，這種藥能夠在不加劇患者AS嚴重程度的情況下，有效降低患者血漿高密度脂蛋白水平。普羅布考區(qū)別于其他調脂類藥物的原因是因為普羅布考選擇通過抑制細胞間粘附因子-1和P-選擇素的表達抑制單核細胞粘附到內(nèi)皮細胞增進了NO的活性，在降脂的同時能抑制一些重要炎癥因子的表達（如腫瘤壞死因子-、血管內(nèi)細胞粘附分子-1等），在降低膽固醇的同時也降低了HDL的水準，同時，普羅布考還能夠保護血管內(nèi)表皮并改善其作用29。研究表明30，短期療程一般是建議服用普羅布考小于3個月，研究提示它可明顯降低血清總膽固醇TC約10%-20%，降低低密度脂蛋白LDL

30、-C約10%-20%；長期療程一般是建議服用普羅布考大于3個月，則它可明顯降低血清中血清總膽固醇TC約 20%-25%。該藥的藥理基礎主要是以下幾點：通過降低反應鏈中主要限速酶- HMG-Co A 的數(shù)量，控制膽固醇在體內(nèi)的合成作用進而導致其在體內(nèi)的含量出現(xiàn)減少。抑制機體合成ApoB（載脂蛋白B），從而逐漸降低血清中LDL-C水平。促進LDL-C的分解和清除，能同時通過兩種途徑加速LDL-C的代謝過程（受體或非受體機制）。研究表明31，使用普羅布考三個月可使患者血清中的TC和LDL-C降低至原來的80%-90%；而如果使用其三年以上可以患者血清中的TC下降為原來的75%-80%，普羅布考通過顯

31、著降低血脂水平，從而減少了對心血管的壓力，降低了心血管病變風險。既然瑞舒伐他汀和普羅布考都能有效地抗動脈硬化，那么如果將這兩種藥物聯(lián)合應用就有可能產(chǎn)生協(xié)同甚至是疊加的藥物療效。為了對比應用瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考和單用瑞舒伐他汀在抗動脈硬化中的治療優(yōu)勢，我們觀察了116名已確診為頸部血管動脈硬化癥的病人的治療效果，他們被隨機分為兩組，單一藥物組和聯(lián)合藥物組，每組病人均不因年齡、性別、疾病輕重等受影響。觀察指標有動脈管壁斑塊的大小、血漿的脂質水平、血糖、血壓等。分為對照組和聯(lián)合治療組。對照組在治療上應用瑞舒伐他?。?0mg/片），用量每次1片，每天1次；聯(lián)合治療組在治療上應用瑞舒伐他汀（10mg/

32、片），用量每次1片，每天1次、普羅布考0.5g， bid飯后溫水送服，持續(xù)服藥40周，并且緊密觀察患者的治療狀況、身體狀況和各項指標，評估療效，這樣有利于指導臨床治療。1材料與方法1.一般資料1.1病例抽取隨機選入116例從2017年1月1日到2018年1月30日在我院神經(jīng)內(nèi)科門診和入院的 CAS 病人。根據(jù)在本院進行頸部血管彩超檢查發(fā)現(xiàn)頸部血管有斑塊，并且同時診斷頸部動脈血管中膜厚度（intima-media thickness,IMT）厚度增高，即檢查病人頸部血管彩超顯示IMT1.1mm。無其他特殊疾患，不限制入選患者患病的時限、性別，入選患者年齡控制在45到80歲之間，入選患者均有高脂血

33、癥，檢測其空腹血糖需要在4.0 mmol/L到8.5 mmol/L之間，血壓要求高壓110-150 mmHg，低壓70-105 mmHg。 1.2納入標準及指標測定1.頸動脈斑塊檢測：患者采取仰臥位，行頸部動脈血管彩超。以血管早期病變檢測的中國專家共識草案為重要參考，判斷是頸動脈是否有脈斑塊：在頸動脈系統(tǒng)中，任何血管的近側或遠側壁有突出到腔內(nèi)的回聲結構，同時檢測到IMT 1.3mm ，則該患者被診斷為頸部動脈血管內(nèi)有斑塊形成。 當IMT1.1mm定義為IMT 增厚。IMT 增厚伴或不伴有頸動脈斑塊形成即診斷為CAS，同一位患者的IMT厚度的確定是由兩名高級醫(yī)師做出檢查后算的的平均值。 2.據(jù)2

34、018板歐洲高血壓管理指南：排除生理、病理因素等情況下，在同一天內(nèi)不同的時間，用水銀柱血壓計進行血壓測試，每天最少檢測三次，必須連續(xù)監(jiān)測2天，患者的血壓控制在平均收縮壓140mmHg 和（或）舒張壓90mmHg，并排除由其他疾病引發(fā)的繼發(fā)性質的血壓升高的情況。3.根據(jù)2018年ADA糖尿病診療標準：空腹血糖7.0mmol/L，或一天內(nèi)的隨機血糖（末梢或靜脈）11.1mmol/L 或 糖耐量實驗2h BS11.1mmol/L。糖尿病病史明確且正在服用降糖藥物（包括胰島素）。長期無降脂藥服用史，空腹血液檢測血總膽固醇 TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。對于長期服用降

35、脂藥物的患者，必須嚴格停止服用降脂藥物 2 周，隔夜禁食 12 h，空腹靜脈血檢測總膽固醇 TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。4.身體質量指數(shù)（BMI，Body Mass Index）=體重/身高2，限定范圍：19kg/m2 BMI35kg/m2 。 5.無性別要求，選擇年齡在 45-80 歲。6.遵循醫(yī)學倫理原則，每位患者簽署知情同意。1.3排除標準1.嚴格排除使用免疫抑制劑和激素患者（特別是長期激素治療）。2.伴有腦卒中、創(chuàng)傷性疾病、嚴重的消化及泌尿系統(tǒng)損傷、身體患有其他部位腫瘤、自身免疫性疾病、糖尿病加重并發(fā)其他的癥狀、很難治愈的心臟疾患、心臟疾病引起的休

36、克。3.近期進行過手術，或患有精神方面疾病又處于發(fā)作期者；已行手術且出現(xiàn)明顯感染，或服用激素類藥物等可對血糖控制有所影響者。4.意識有障礙，不能聽從醫(yī)囑配合服用相應的藥物的患者。1.4實驗儀器1.主要儀器設備彩色多普勒超聲請自己補下儀器型號和廠家分光光度計血糖監(jiān)測儀酶標儀恒溫培養(yǎng)箱低溫離心機2.主要試劑人血清hs-CRP試劑盒(浙大迪迅生物基因公司生產(chǎn))。1.5觀察指標1.在治療前所有病患均檢測：（1）早餐前檢測血HCY，肝功、腎功、TC、TG、LDL-C 和 HDL-C；（2）頸動脈彩超：IMT的評價方法：檢測頸部兩側近端頸總動脈和球部的IMT，然后取兩側檢測結果的均值。斑塊的評價方法：測脂

37、質粥樣沉積最長直徑的長度和其厚薄度中最厚處的數(shù)值，并通過將最長直徑乘以最厚點的數(shù)值來評估脂質粥樣沉積的嚴重與否。如果存在多個斑塊，則根據(jù)上述方法來計算出每個斑塊的值，最后取其平均值作為板塊尺寸。用 SPSS 軟件進行統(tǒng)計分析。2.醫(yī)治40周以后，再次早晨飯前檢測患者血漿 Hcy 水平，肝功、腎功，TC、TG、LDL-C 和HDL-C；再次彩超檢測頸動脈。包括單一藥品組中的頸部動脈血管脂質沉積的大小和IMT值，以及聯(lián)合用藥組中頸部動脈血管脂質沉積的大小和IMT 值。 2.方法2.1分組方法將病人隨機分成兩組，對照組和聯(lián)合治療組，每組病人不受年齡、細胞、病情輕重等的影響。對照組58例患者全程單用瑞

38、舒伐他汀一種藥物治療，另外同樣數(shù)量的58例患者采用瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考的組合藥物治療。頸部血管超聲顯示有頸部血管脂質沉積者，伴或不伴有糖尿病和/或高血壓。如果是糖尿病患者，那么他們需要維持原來的控制血糖方式，比如通過藥物進行降血糖治療、控制糖的攝入和運動、血漿葡萄糖維持在相對標準的程度。而高血壓病人則規(guī)律使用控制血壓的藥品，藥物的選擇以病患自身血壓降到最佳狀態(tài)為主，盡量將患者血壓控制在收縮壓不高于150mmHg，舒張壓不高于90mmHg的狀態(tài)。所有參加本次實驗的入選患者都沒有出現(xiàn)的威脅生命的情況，未發(fā)生肝腎毒性，未發(fā)生其他不良反應。2.2實驗方法（1） 血壓測定1 使用規(guī)范的水銀柱血壓計測量

39、受試者的血壓值；2 袖帶的尺寸應該為受試者上臂周長的80%；3 被測人員應在短時間內(nèi)禁食水、吸煙、飲用咖啡或避免膀胱充盈等情況，并且在安靜溫暖的環(huán)境中休息至少五分鐘；4 被測者處于坐姿時，背部應自然靠在椅背上，雙腿不應交叉，腳應放平。右側前臂暴露，前臂的中點應與心臟處于同一高度的位置。如果發(fā)現(xiàn)或預感周圍血管有病變，則在初次看病時，監(jiān)測記錄四肢血壓。如有特殊情況，可采取站立姿勢或仰臥位，對于體位性低血壓患者、老年人及糖尿病患者應該另外測量站立位的血壓；5 可將袖帶舒適的固定在在患者暴露的上臂處，并且松緊度以容納一指為限，袖帶的下界在肘上一英寸處，將聽診器放置于肘部的肱動脈上；6 然后打開氣閥進行

40、放氣，并于放氣的時候仔細聽取korotkoff音（柯氏音），觀察korotkoff音期（第一音）和期（消失音）時水銀柱液面凸起的垂直高度，以適當?shù)乃俣确艢?，分別記錄收縮壓和舒張壓，收縮壓數(shù)值取korotkoff音期，舒張壓數(shù)值取korotkoff音期；7 休息至少1-2分鐘后，再重復操作并測量對側或同側上肢的血壓，取兩次的數(shù)值并取平均數(shù)值將其記錄下來，如果收縮壓、舒張壓的兩次讀取的數(shù)值結果相差較大（大于5mmHg），應重復監(jiān)測，并將計算出的均值重新讀為監(jiān)測所得的結果。（2）血標本的采集：在早晨空腹狀態(tài)下，用含有EDTA抗凝采血管抽取入選患者靜脈血，血液采取量大概控制在2ml左右，盡快將收集好的

41、患者新鮮血液送往實驗室進行離心處理，在離心機中以離心速度3500r/min離心5min后，上清液即為血清，棄去細胞沉淀，取出血清放入新的離心管中于-80冰箱保存。（3）酶聯(lián)免疫吸附測定法，ELISA標準品稀釋：以下列方式分別制備原始多個標準品，且依次對樣品進行編號（以下所有標準品按說明書按照1:1等體積混合進行稀釋）。1) 1號標準品：取150ul體積的標準品稀釋；2) 2號標準品：取150ul的1號標準品稀釋；3) 3號標準品：取150ul的2號標準品稀釋；4) 4號標準品：取150ul的3號標準品稀釋；5) 5號標準品：取150ul的4號標準品放入等體積的standard稀釋液。標本加樣：

42、根據(jù)實驗需要分別設置標準孔、待測樣品孔和空白孔，再加入到空白對照孔中同時加入觀察序列，并且可以執(zhí)行其他步驟)。準確地將標準品加樣到酶標記板上，在樣品孔里加入10u1待測樣品和40u1樣品稀釋液 ，使總體積也為50ul(以達到樣品的5倍的稀釋度)，進行鋪板。溫育：用密封膜密封后，將其置于37的環(huán)境里進30min溫育處理。配液：將30倍濃縮的洗滌溶液用30倍量的蒸餾水稀釋，按照1:1的體積混合，輕輕搖勻后備用。洗滌：小心取下密封膜，用移液器將孔內(nèi)的液體吸出棄去，未完全吸出來的殘留液體通過倒扣孔板，進行甩干，重復幾次后，再將足量的清洗液逐個加入到孔板的每個孔內(nèi)，輕輕晃動孔板，靜置30s后再用移液槍吸

43、取清洗液丟棄，重復清洗5次后將孔板晾干。加酶：除了空白對照孔不加酶標記試劑，其它每孔內(nèi)加入50ul的酶標記試劑。溫育：再次用密封膜密封孔板，將其放在37孵育箱或37烤箱里溫育處理30min。洗滌：操作同第步。顯色：根據(jù)每個孔內(nèi)需要加入100ul的顯影液準備顯影液，顯影液由顯色影A和顯色影B按照1:1的體積混合，現(xiàn)配現(xiàn)用，將100ul的顯影液加入孔內(nèi)后緩慢搖動使其搖勻，37避光孵育10min。終止測定：每個孔內(nèi)添加50ul終止反應液體終止反應(液體的顯色應立即由藍色變?yōu)辄S色)。將那些未放置實驗試劑的空白孔用作標準零，形成有一定的波幅，并在450nm的波長下逐次檢測各個小孔的吸光度值(OD)。該操

44、作必須在規(guī)定時間內(nèi)完成，一般需要在終止反應后的15min內(nèi)完成上機檢測。計算：將已知的標準濃度作為x值，將實驗測出來的OD值作為y值，根據(jù)該點制作出標準參考曲線，然后根據(jù)對應于標準參考曲線的吸光度結果演算出樣品的濃度，并將相應的稀釋系數(shù)相乘；或者取相應的參考濃度值和吸收值，做等式計算參考曲線，再將標本的吸光度值制成標準曲線。依據(jù)回歸方程演算出相應標本的濃度c，實際標本濃度c 稀釋因子。2.3危險因素的控制 在藥品醫(yī)治的同時，測驗中的所有患者都能防止受寒，謹防外部因素對頸項的影響。維持規(guī)律的生活作息，戒除煙酒，適度運動，盡可能達到標準體重，盡可能處在一個人心情愉悅的狀態(tài)中。2.4統(tǒng)計學分析使用統(tǒng)

45、計學軟件SPSS18.0對全部的所測數(shù)據(jù)定性定量分析。計量數(shù)據(jù)用S表示，兩組間數(shù)據(jù)、趨勢變量的相關性用t檢驗比較，P0.05。表1 兩組病患的臨床資料比較（S )。項目n性別（男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）高血壓（例）高脂血癥（例）2型糖尿病（例）對照組58 36/2266.59.627.58.721 58 16 聯(lián)合組58 38/2063.49.126.88.1 25 5818注：一般資料對比，均P0.05 .2.治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比較在醫(yī)治開始前，單一藥品對照組與聯(lián)合藥品治療組兩組間TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP無顯著差異。治

46、療 40 周后，單一藥品對照組與聯(lián)合用藥治療組分別與本組治療前相比，血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP存在統(tǒng)計學差異，P0.05。對照組與聯(lián)合組經(jīng)過治療后TG、TC、LDL-C、hs-CRP進行對比，存在明顯差異，有統(tǒng)計學意義，P 0.01 (見表2，圖1)。表2 兩組患者治療前后血脂（mmol/L）、hs-CRP（mg/L）水平比較（S)組別TCTGLDC-CHDL-cHs-CRP對照組（n=58）治療前5.760.712.430.433.450.561.320.365.610.43治療后4.350.74*1.870.36*2.670.39*1.470.453.380.35*聯(lián)合組（n

47、=58）治療前5.850.882.480.463.660.521.360.365.780.41治療后3.870.85*#1.320.37*#1.780.29*#1.300.362.880.34*#（治療前、后 P0.05；兩組治療后P0.01) 圖1兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP水平比較3.兩組病人IMT、斑塊治療效果比較在治療開始之前，對照組（單一藥品組）和聯(lián)合組（聯(lián)合治療藥品組）之間的頸部血管粥樣斑塊大小(mm2)沒有差異。醫(yī)治40周后，對照組（單一藥品組）治療前、后具有統(tǒng)計學意義，P0.05；聯(lián)合組（聯(lián)合治療藥品組）治療前、后比較具有統(tǒng)計學意義， P0.

48、05；治療后單一藥品對照組和聯(lián)合藥品用藥治療組之間差異有顯著統(tǒng)計學意義， P0.01。(見表3，圖2)。表3 對照組和聯(lián)合組病人治療前后IMT（mm）、斑塊的大?。╩m2）比較（S）組別例數(shù)頸動脈斑塊IMT對照組58治療前18.193.781.230.08治療后16.303.65*1.180.07*聯(lián)合組58治療前17.403.811.200.08治療后14.153.19*#1.070.15*#注：治療前后相比 *P0.05，治療后相比 #P0.05)；在醫(yī)治40周后，聯(lián)合用藥治療組IMT和雙側頸部動脈積分都有顯著改善（P0.05）。治療后，聯(lián)合藥品治療組頸動脈積分和 IMT評分，對照組（單一

49、藥品組）治療前、后具有統(tǒng)計學意義，P0.01。（見表4，圖3）表4 聯(lián)合組與對照組病人治療前后超聲指標比較（S）組別例數(shù) RCCAIMT右側積分LCCAIMT左側積分對照組58治療前 1.310.29 4.921.451.350.445.581.78治療后1.290.184.751.881.260.344.961.46聯(lián)合組58治療前 1.340.315.171.691.360.385.531.58治療后1.130.15*#4.031.57*#1.020.24*#4.111.36*#注：治療前后相比 *P0.05；與對照組相比，#P0.05，提示差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組改善 CAS 的臨床差

50、別不顯著。（見表5）表5 聯(lián)合組和對照組關于患者療效的臨床比較（S）組別數(shù)量痊愈明顯有效無效有效率對照組5851529984.48%聯(lián)合組58142515493.10%*注：與對照組相比，*P0.05.6.治療前后血壓、空腹血糖水平比較聯(lián)合治療組和對照組與本組治療前后比較，血壓（mm Hg）、空腹血糖（mmol/L）都沒有明顯統(tǒng)計學差異 (P0.05)；治療 40 周后，對照組和聯(lián)合治療組比較，也沒有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。 (見表6)。表6 聯(lián)合組與對照組病人治療前及治療后血壓、空腹血糖比較（S）組別數(shù)量 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）空腹血糖（mmol/L）對照組58治療前

51、155.32.1mmHg93.31.2 mm Hg9.422.36 mmol/L治療后150.53.2 mmHg87.42.4mm Hg6.451.98 mmol/L聯(lián)合組58治療前154.81.8mmHg92.12.9 mm Hg9.472.46 mmol/L治療后149.43.3mm Hg85.63.6mm Hg6.321.95 mmol/L7. 安全性分析 瑞舒伐他汀的不良反應通常是輕度的和短暫性的。主要包括：內(nèi)分泌失調（糖尿病1）：神經(jīng)系統(tǒng)異常（頭痛、頭暈）；胃腸道異常（便秘、惡心、腹痛）：骨骼肌、關節(jié)和骨骼異常（肌痛）；全身異常（無力）；皮膚和皮下組織異常（瘙癢、皮疹和蕁麻疹）等，而

52、該實驗設計中使用的普羅布考，臨床幾乎沒有副作用出現(xiàn)，較常見的是消化道癥狀如胃腸不適和便秘，癥狀比較輕，不嚴重，此外偶爾還會有頭痛、關節(jié)僵硬等。在本實驗過程中，因嚴格篩選入組患者，并嚴格管理病人的用藥情況以及及時監(jiān)測患者病情，單一藥品組或聯(lián)合藥品組均未表現(xiàn)出不適反應的出現(xiàn)，也未出現(xiàn)不良反應。8.病例脫落情況在實驗開始時，共納入125例患者，其中6名未能完成所有治療和觀察，這是脫落的情況。3名患者出現(xiàn)急性心臟的發(fā)作，病情緊急，實驗終止。在剩余的116名患者中，沒有過敏病例，并且聯(lián)合組中的2名患者在治療5周后ALT（丙氨酸氨基轉移酶）稍高，并且在治療后繼續(xù)實驗，其余檢測沒有發(fā)現(xiàn)異常。3討論動脈血管壁

53、的脂質沉積是一類影響全身血管的多基因遺傳性疾病。它影響心臟，大腦和腎臟等重要器官，使其功能異常32。隨著經(jīng)濟條件的發(fā)展，人們對生活要求的提高，環(huán)境發(fā)生著重大的變化，正如人們飲食的變化，疾病的性質也發(fā)生著潛移默化的改變，現(xiàn)代人們所患疾病相比較過去，患病因素更廣泛，疾病本身也變得更加復雜?，F(xiàn)如今，患有冠心病的患者數(shù)量越來越高，這與我們的生活環(huán)境緊密相關。幾乎在我們身邊的老人，甚至是中青年人，患病者與日俱增。冠心病的發(fā)病原因都是由于冠狀動脈粥樣硬化所引起的心臟內(nèi)部功能和結構的日益退化。冠狀動脈硬化是由于脂質在冠脈內(nèi)皮下集聚，形成易損的脂質物質，并伴隨著平滑肌細胞和纖維結締組織的增殖33。炎癥因子和氧

54、化應激對血管內(nèi)膜的聯(lián)合效應可加重脂質沉積物質的不牢固性，這是形成急性冠脈綜合癥的根本原因34。早期醫(yī)治AS及其危險因素可很好的減緩動脈血管壁脂質沉積的形成，減小與其有關聯(lián)的病死率、醫(yī)治率和節(jié)省住院費用等35。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS），是因機體內(nèi)環(huán)境紊亂，代謝失調引起免疫調節(jié)的失衡，導致的一種慢性炎癥疾病，其基本表現(xiàn)為在血管內(nèi)壁上，脂質代謝異常引起脂質沉積于血管壁，并且發(fā)生血管硬化。當發(fā)生炎癥反應時，機體本身首先啟動先天免疫應答，產(chǎn)生非特異性炎癥放大反應，緊接著啟動適應性免疫應答特異性，T/B細胞激活，產(chǎn)生抗體來應答。動脈血管硬化是全身性血管的一種退化反應，其最先受損

55、耗的就是心腦系統(tǒng)，當機體退化到一定程度后，因為心臟和腦部的供血出現(xiàn)影響，機體會發(fā)生一系列的不良反應，因此，動脈的硬化是導致心臟和腦組織血管受損的重要原因36。AS導致全身的血管出現(xiàn)病變，而通常心臟的主要動脈和腦部大動脈是最易受到病變的部位，血管受損主要的表現(xiàn)就是管壁變厚變硬、內(nèi)膜增厚，當形成的斑塊向血管內(nèi)突出時，血管腔變窄甚至閉塞，當不穩(wěn)定的斑塊破裂后，就會暴露血管外膠原，血小板黏附，激活凝血系統(tǒng)，從而形成血栓栓塞，局部的組織器官就會因為缺血和缺氧，導致功能障礙，從而引發(fā)相應的臨床癥狀和體征。此外，全身血管都能發(fā)生AS，引起全身組織器官缺血缺氧相關疾病37。Bassenge 等人認為導致動脈粥樣硬化的因素比較復雜多樣38，很多理論也被提出來試圖要解釋清楚發(fā)生病變的機制如炎癥反應、脂質代謝失調及氧化應激等，以及如何通過改變這些致病因素來使患者獲得康復。然而，脂質代謝異常對動脈血管脂質沉積造成斑塊的影響仍然是最重要的因素?？偰憽⒏视?、高密和低密脂質分子的相互平衡被打破后，機體會出現(xiàn)一系列的反應，而這是對人體有害的，它加速了機體的老化及病變。HMG-CoA、ACAT和膽汁酸