副腫瘤綜合征打印版

1、副腫瘤綜合征一 定義 副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes, PNS）是原發(fā)性惡性腫瘤（多為肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）對神經(jīng)系統(tǒng)和/或骨骼肌遠隔效應（remote effect）所引起的一組臨床癥狀群，它可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉而出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、周圍神經(jīng)或肌肉而表現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。二 分類三 病因和發(fā)病機制 1NPS的發(fā)病機制尚不十分清楚。 2近來研究認為此病與自身免疫有關。 抗體介導學說 Furenaux等于1990年報道87%的NPS病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性神經(jīng)元抗核抗體（Hu抗體）合成。這是由于腫瘤細胞作為始動抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生高度特異性的

2、Hu抗體參與機體的自身免疫反應。 細胞免疫機制 患者的腫瘤組織和CNS病理切片可發(fā)現(xiàn)，血管周圍CD4+T細胞和CD19/20+B細胞炎性浸潤，細胞間質(zhì)中CD8+T細胞、單核細胞及巨嗜細胞浸潤。 受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位最常見于周圍神經(jīng)的后根神經(jīng)節(jié)，同時也可導致大腦、小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經(jīng)肌肉接觸點，其遠隔效應是十分廣泛的。 3還有人認為惡性腫瘤常引起自身免疫機制低下而繼發(fā)慢病毒感染，導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多灶性白質(zhì)腦病(乳多空病毒引起的亞急性脫髓鞘腦病）。 4引起高血鈣、低血糖、低血鈉和抗利尿激素增加，影響神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和營養(yǎng)障礙。四 臨床表現(xiàn)（一）進行性/亞急性小腦變性 1在NPS中比較多見

3、。原發(fā)腫瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宮頸癌次之。 2病理改變以小腦皮質(zhì)發(fā)生彌漫性變性，浦肯野細胞大量脫失及血管周圍淋巴細胞浸潤為特征。 3. 腦脊液多數(shù)正常，部分病人腦脊液蛋白和淋巴細胞可增高，顱壓一般正常。 4. 血清和腦脊液中抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）和抗-Hu抗體陽性。 5 .頭部CT或MRI晚期可發(fā)現(xiàn)小腦萎縮。 6臨床表現(xiàn) 急性亞急性起病，軀干、肢體共濟失調(diào)，動作笨拙，構音障礙，眼球運動障礙等?？砂橛绣F體束征及精神異常、認知障礙等大腦受損的表現(xiàn)。（二）腦病和腦干腦病1腦?。?臨床表現(xiàn)：常呈亞急性起病，逐漸進展。臨床癥狀具有特征性的癡呆和明顯的記憶功能障礙，特別是近事記憶障

4、礙，常伴有精神癥狀、癲癇發(fā)作、肌陣攣、言語障礙等。 病理改變：可見大腦半球內(nèi)廣泛的神經(jīng)細胞脫失，伴有血管周圍淋巴細胞浸潤，以顳葉內(nèi)側及丘腦明顯。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。 腦脊液：可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。 腦電圖：可有異常改變。（因在有些部位如后根神經(jīng)節(jié)等處有炎癥性的病理發(fā)現(xiàn)，有學者認為是一種病毒感染，但至今仍未找到任何生物學依據(jù)。）2.腦干腦病 臨床表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫，核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫，聽力減退、共濟失調(diào)、巴氏征陽性等。病理改變主要在延髓和橋腦。（三）視神經(jīng)病變v 視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜變性 呈亞急性起病，逐漸加重的視力減退或喪失，多見于肺癌。 可出現(xiàn)

5、癌癥相關性視網(wǎng)膜?。–AR）抗體。（四）斜視眼陣攣v 斜視眼陣攣（opsoclonus）也是一種最具特征性的副腫瘤綜合征。急性起病，為一種快速的、自發(fā)性的、共軛性混亂的眼球運動，它嚴重損害視覺定位。常伴肌陣攣、共濟失調(diào)、平衡功能障礙及腦干損害的癥狀體征等。 多見于代謝性、中毒性腦病或腦炎。 腦脊液中抗-Yo抗體、抗-Ri抗體（抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體）陽性，特別是后者對診斷有意義。 兒童期患者，胸廓中合并有周圍的神經(jīng)母細胞瘤者超過50%，大都較為良性，其存活和預后遠較沒有眼肌陣攣的神經(jīng)母細胞瘤要好得多，激素治療有效。 成人多見于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞變性。（五）脊髓病變

6、 亞急性起病的脊髓橫貫性損害。病程呈進展性，常影響多個節(jié)段，主要影響胸段脊髓，可累及頸段。病理改變見灰質(zhì)和白質(zhì)有明顯的壞死，故又稱亞急性壞死性脊髓病。腦脊液中常有白細胞增多及蛋白增加。常見于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。病例：59歲男性，亞急性起病，脊髓橫貫性損傷，伴有全身痛，胸骨壓痛，自起病后體重下降15斤，后經(jīng)骨穿和全身骨掃描證實為骨髓瘤。（六）前角細胞病 又稱亞急性運動神經(jīng)?。╯ubacute motor neuropathy, SMN)，本病可自發(fā)的停止進展而處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。其伴發(fā)多為何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌較少。前角細胞病 臨床表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元癱瘓，包括肌力減退、肌肉萎縮

7、、腱反射消失、肌束震顫。 MR和腦脊液正常，肌電圖示失神經(jīng)表現(xiàn)，且可有肌束震顫波，而運動傳導速度正常。 病理改變有明顯的前角細胞變性。 一般無上運動神經(jīng)元受損的體征； 但有本病和肌萎縮側束硬化合并存在的報道。（七）周圍神經(jīng)病變 1亞急性感覺神經(jīng)元病 （subacute sensory neuronopathy, SSN)， 病人常有嚴重的深淺感覺消失，有時可累及面部和舌部。感覺性共濟失調(diào)可造成病人無法起床自理生活，感覺障礙較難恢復，但可保持在穩(wěn)定狀態(tài)，肌力則相對正常。 本病主要由小細胞性肺癌所導致?？膳c其它一些NPS共同存在，如肌病、腦病、小腦變性等。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。 肌電圖

8、表現(xiàn)感覺傳導速度減慢。 主要病理變化為后根神經(jīng)節(jié)細胞和后根有明顯的退行性改變，后角可有相應的繼發(fā)性改變。 神經(jīng)纖維變性和髓鞘脫失 ， 血管周圍淋巴細胞浸潤。病例：69歲女性患者，亞急性起病，面舌麻木，行走不穩(wěn)，嚴重時不能坐起，四肢燒灼感，體查：四肢末梢型感覺障礙，深感覺減退，四肢肌力肌張力正常，Romberg閉目時不穩(wěn)。肌電圖示感覺傳導速度減慢，腦脊液蛋白高。當時診斷有爭論:GBS?亞急性感覺神經(jīng)病?2感覺運動神經(jīng)病 呈亞急性或慢性起病，表現(xiàn)為四肢遠端無力，肌萎縮，腱反射減弱或消失，末梢型感覺障礙。常見于多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤、淋巴瘤等。 電生理 感覺、運動傳導速度均減慢。 腦脊液 白細胞增多

9、，蛋白含量增高。 病理改變 周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘。 臨床表現(xiàn)為直立性低血壓，瞳孔異常，出汗障礙，大小便潴留，陽萎等。 主要見于肺癌。（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌無力綜合征，又稱類重癥肌無力綜合征。v 是神經(jīng)肌肉接頭功能障礙性疾病。v 是一組自身免疫性疾病。其自身抗體為抗鈣離子通道抗體。而乙酰膽堿受體抗體陰性。 臨床表現(xiàn) 多見于中老年男性，四肢近端及軀干肌無力，下肢癥狀多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶爾受累。伴有主觀感覺障礙、消瘦等。腱反射減弱或消失。 肌電圖 高頻電流刺激時神經(jīng)動作電位波幅反而增高。 對抗乙酰膽堿酯酶藥物反應不佳，可用鹽酸胍，硫唑嘌呤、潑尼松等治療。 多見于小細

10、胞肺癌（SCLC）。2 多發(fā)性肌炎與皮肌炎 臨床與多發(fā)性肌炎于皮肌炎相似，其預后和轉(zhuǎn)歸不同。 例1 10歲男孩，急起四肢肌肉疼痛無力，經(jīng)EMG和肌酶檢查診斷為PM，后因病情反復再次入院證實為白血病。例2 64歲男性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)為PM，但患者對激素反應不好，癥狀逐漸加重，肌肉逐漸萎縮，體重下降十余公斤考慮為NPS，但患者拒絕骨穿等檢查五 診斷1首先排除腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可行CT或MRI腰穿等檢查鑒別。2中年以上的患者；以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，且不能用一個部位解釋，癥狀在短期內(nèi)惡化。例：64歲女性，亞急性起病，表現(xiàn)為四肢麻木無力，EMG：周圍神經(jīng)損害。按GBS治療效果欠佳，后

11、上激素。漸出現(xiàn)錐體束征，感覺平面，提示脊髓損害，經(jīng)全科討論考慮為PNS，追蹤觀察。3體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關的抗體。4不能用其他疾病解釋時。5排除放療、化療的并發(fā)癥。放療后可引起放射性腦脊髓病、周圍神經(jīng)病等，放射性治療的病史很重要。化療后較少可引起感覺性周圍神經(jīng)病。典型病例 何華, 女, 27歲, 湖南長沙人, 因復視7月, 四肢麻木無力3月, 低熱1月余于2006年5月12日第二次入院。患者于2005年10月(孕24周)晨起左視時偶有視物成雙,未予重視。2006年2月初(自然分娩后20天)晨起復視頻次較前增多，并因出現(xiàn)雙上肢肢端麻脹感,數(shù)日后漸至四肢麻木無力,此時尚能端杯,獨立行走。至2

12、月中旬四肢無力進行加重, ,行走困難,需兩人攙扶,即入省中醫(yī)附一就診.診斷為:“格林巴利綜合征”.予 “地塞米松”免疫球蛋白”沖擊治療7日,無明顯好轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)入我院。我院診斷同前.繼予調(diào)節(jié)免疫,營養(yǎng)神經(jīng)治療9日.患者病情無明顯好轉(zhuǎn)出院。3月份患者出院后數(shù)日四肢肌力有所好轉(zhuǎn)，能單人扶持行走。4月初，患者四肢麻木加重，伴午后低熱，盜汗持續(xù)至今。4月下旬，四肢無力復又加重，不能行走，出現(xiàn)口角左偏,右眼閉合無力,心跳快，無頭痛嘔吐。5月初復視加重明顯，晨起時各方向均有復視，口角左偏，右眼閉合不全好轉(zhuǎn)，四肢無力無減輕，午后低熱不退，遂抬送入我院。起病以來，患者精神食欲差，體重較前減輕，無頭痛，無呼吸及吞咽困

13、難，無咳嗽咳痰，大小便正常。停經(jīng)四個月。既往史:既往體健，于2006年1月12日自然分娩1女嬰，順產(chǎn)。否認肝炎、結核等傳染病史及接觸史.無外傷手術輸血史，藥物過敏史不詳。體格檢查: T:37.5c P:150bpm R:20pm BP:142/104mmHg。發(fā)育正常，重癥面容，觸及雙頸后、雙腋窩、右側腹股溝淺表淋巴結腫大，約花生米大小，可移動，無壓痛。甲狀腺不大，未及結節(jié)，雙乳房腫脹可觸及多個結節(jié)，右下肺叩診濁音區(qū)擴大，呼吸音低，未聞及明顯干濕羅音，心尖搏動位于左鎖骨中線第肋間HR:150bpm，律齊，無雜音，腹平軟，肝脾肋下未及，恥骨聯(lián)合上區(qū)輕壓痛，皮膚濕粘.。神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查： 神清，語

14、利。顱神經(jīng)：右側瞳孔大于左側，右側瞳孔直徑mm，對光反射遲鈍，左側瞳孔mm,對光反射靈敏，眼球活動不受限，可見水平眼震，無復視面部感覺正常，角膜反射存在，雙側額紋鼻唇溝對稱，右眼閉合無力，示齒嘴角無偏斜，伸舌居中，咽扁桃體度腫大，懸雍垂左偏，咽反射遲鈍。腦膜刺激征：頸抗（），克布氏征（） 。運動：雙側指間肌可見輕度萎縮，無肌顫，右上肢近端肌力級，遠端肌力級，右下肢肌力級，左上肢肌力級，左下肢肌力級，肌張力低，腱反射未引出，病理征（）。感覺：四肢手套襪子樣淺感覺減退.深感覺障礙，全身痛覺過敏共濟運動：指鼻，輪替，跟膝脛試驗尚可，Romberg征不能執(zhí)行。運動：雙側指間肌可見輕度萎縮，無肌顫，右上

15、肢近端肌力級，遠端肌力級，右下肢肌力級，左上肢肌力級，左下肢肌力級，肌張力低，腱反射未引出，病理征（）。感覺：四肢手套襪子樣淺感覺減退.深感覺障礙，全身痛覺過敏。共濟運動：指鼻，輪替，跟膝脛試驗尚可，Romberg征不能執(zhí)行。入院診斷：慢性格林巴利綜合征 ：發(fā)熱查因 輔助檢查： 血常規(guī)（2006.5.12）：血小板386106/L，淋巴細胞.7106/L C12(2006.5.17) : 鐵蛋白:442.5ug/ml; CA125: 213.4ku/l， C12(2006.5.23): CA125:429 ku/l。尿常規(guī) ，大便常規(guī)，血糖，血脂，肝炎全套，電解質(zhì)，甲亢三項，血結核抗體，血沉未

16、見異常；梅毒抗體艾滋病毒抗體，PPD（）抗中性粒細胞胞漿抗體（-）；抗心磷脂抗體（-）血寄生蟲全套（-）；狼瘡全套（5.26）：SSA（+）余正常。心肌酶（5.26）：乳酸脫氫酶：5013.7 ug/ml 肌紅蛋白酶：76.9 ug/ml -HBDH 3653.9ug/ml 肌酸激酶：58.1 ug/ml余正常。心肌酶（6.05）：乳酸脫氫酶：3530 ug/ml 肌紅蛋白酶：489.8 ug/ml -HBDH 2611.5ug/ml 肌酸激酶同工酶：26.2 ug/ml 肌鈣蛋白：0.12 ug/ml 余正常 。腰穿腦脊液檢查： 2006年2月20日(外院)：無色透明，潘氏陽性，細胞總數(shù)10

17、6/L，白細胞數(shù)106/L ，生化：蛋白.9g/L，糖2.5mmol/L,氯離子124mmol/L。2006年2月22日(外院)：無色透明，潘氏陰性，細胞總數(shù)106/L，白細胞數(shù)0106/L。2006年月7日（我院）：壓力140mmH2O，淡黃透明，潘氏陽性，細胞總數(shù)0106/L，白細胞數(shù)0106/L ，生化：蛋白2.0g/L，糖0.38mmol/L,氯離子104mmol/L,腺苷脫氧酶8.8u/L。2006年5月25日（我院）：壓力70mmH2O，淡黃透明，潘氏陽性，細胞總數(shù)50106/L，單核：20% 多核：80% 生化：蛋白 1.01g/L，糖0.57mmol/L,氯離子110mmol/

18、L,腺苷脫氧酶8.7u/L。三大染色（-） 結核抗體（-） 弓形蟲IgM（+） 免役全套（5.26）：IgG 0.08 5ug/ml; IgA 11.95ug/ml。肌電圖檢查（2006.2.24我院）：多神經(jīng)神經(jīng)源性改變,波幅低，F(xiàn)波未引出（右尺神經(jīng)）。影像學檢查: 頭部MRI平掃+增強 （2006.5.17）：未見明顯異常。胸片（2006.5.17） ：右心膈區(qū)可見有一纖維向外下的三角形影，可能為肺不張：右側水平裂少許積液。胸部（2006.5.17）：右側胸腔積液并右下肺膨脹不全；右肺門淋巴結腫大。腹部超（2006.5.17）：右髂血管多發(fā)淋巴節(jié)腫大，腹腔積液。婦科超（2006.5.17）

19、：左卵巢增大，炎性不排除，盆腔積液。胸片（2006.5.30）：右上肺不張。左頸部淋巴結活檢（6.5）：非霍奇金性惡性淋巴瘤 目前診斷：1. 非霍奇金性惡性淋巴瘤2. 副腫瘤綜合征入院后診療經(jīng)過: 入院對癥抗癆治療12日，肌無力、復視加重,5月22日出現(xiàn)持續(xù)性低熱,呼吸吞咽困難,右肺不張，于6月4日行氣管切開術，心率150170次/分,于6月5日轉(zhuǎn)入血液科，6月5日晚患者死于呼吸循環(huán)衰竭。六 治療 治療原發(fā)腫瘤，激素或血漿置換治療可有一定療效。NPS與抗體.1PCD與抗-Yo抗體v 在2/3病例中，PCD的神經(jīng)系統(tǒng)征象出現(xiàn)在癌腫之前。v 腦脊液在發(fā)病初期即呈炎性改變（淋巴細胞及IgG增高）。v

20、 腦放射影像正常或于晚期見廣泛小腦萎縮。v 病檢組織學特征為蒲肯野細胞大量消失而腦實質(zhì)炎性細胞浸潤不明顯或缺如。v 抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）出現(xiàn)于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宮癌病。v 免疫組化顯示為蒲肯野細胞的一種顆粒性胞漿標記物（相當于內(nèi)網(wǎng)質(zhì)），v Western-blot法（W-b）研究（用浦肯野細胞的蛋白提取物）發(fā)現(xiàn)34及62Kda兩種已被克隆的抗原。v 發(fā)現(xiàn)抗-Yo抗體即應深入查找婦科腫瘤，包括及時行乳房造影、盆腔CT掃描，卵巢CA-125抗原定量，以及擇期作麻醉下盆腔檢查、刮宮和反復乳房造影。一旦這些檢查陰性，可酌情行剖腹探查v PCD無抗-Yo抗體者有兩種可能：

21、發(fā)現(xiàn)另一種抗體 有抗-Hu、抗-Ri抗體的神經(jīng)損害可能為小腦受損的開始。何杰金病的PCD病人中約2/3免疫組化證實有一標志蒲肯野細胞胞漿的抗體。LEMS伴有PCD時常出現(xiàn)抗鈣通道（anti-calcic chanmel）抗體。 未發(fā)現(xiàn)抗任何抗體 可見于何杰金病或小細胞肺癌（SCLC）合并純PCD病例，此時已知病人患有腫瘤，PCD不太嚴重且進展慢。2PEM或SSN與抗-Hu抗體SSN（累及周圍神經(jīng)的亞急性感覺神經(jīng)元?。樗懈杏X均嚴重受損，一般自肢端開始隨后累及全身，導致嚴重的感覺性共濟失調(diào)而臥床不起，也有進展良性的病例，電生理研究的典型發(fā)現(xiàn)為遠端感覺電位消失而無運動電位受損。 PEM（副腫瘤性

22、腦脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小腦征、邊緣葉腦炎或植物性障礙，前角或腦干受損。PEM或SSN的組織學損害以神經(jīng)元喪失及炎性浸潤為主，脊神經(jīng)節(jié)最明顯，也可以累及小腦、腦干、脊髓、海馬。腦脊液呈炎性改變，MRI有時可見顳區(qū)T2高信號或晚期見小腦萎縮。 抗Hu-抗體（抗神經(jīng)元抗體）又稱為抗神經(jīng)元抗體型（ANNA-1），常出現(xiàn)于SSN或PEM合并SCLC患者（此時可稱為抗-Hu綜合征）。 免疫組化標記物為全神經(jīng)元性（中樞及周圍神經(jīng)），屬核性優(yōu)勢，核仁未累及?？乖瑯映霈F(xiàn)在SCLC中。 抗Hu-抗體的出現(xiàn)說明需要仔細并反復查找SCLC。 罕見情況下其他癌腫如前列腺癌也可以有抗-Hu綜合征。 15%病例

23、抗-Hu抗體可能出現(xiàn)于無PEM或SSN的SCLC病人，但濃度很低。 PEM或SSN合并SCLC以外的另一種癌時，大多不伴有可查見的任何抗體。 但嚴格處于單個病灶期的SCLC過程中，中樞性副腫瘤性損害如邊緣葉性腦炎或純PCD通常不伴有抗-Hu抗體。3POM與抗-Ri抗體 POM（副腫瘤性斜視性眼陣攣肌陣攣）的特征為亞急性起病的眼球粗大急跳，非隨意及非協(xié)同性，無節(jié)律及多方向性，有時伴廣泛性肌陣攣，常伴有小腦綜合征及腦干廣泛損害。 POM的病理學基礎未明。 腦脊液有時為炎癥性改變，MRI可見腦干的T2加權像高信號。 抗-Ri抗體（抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體）又名ANNA-2有時出現(xiàn)于病人血及腦脊液中，尤其

24、年輕婦女患POM合并乳腺癌或其他癌時，有時見于僵人綜合征（SMS）。 免疫組化顯示一類似抗-Hu的標記物，常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也見于腫瘤中。 也有無抗-Ri抗體的POM，常伴一種腦病，腫瘤通常起源于肺。4LEMS及抗-鈣通道抗體v 約60%癌癥病例伴有LEMS，特別是SCLC。v LEMS可見于其他自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，Sjogren綜合征等。v 肌電圖見神經(jīng)肌肉接頭阻滯。v 常發(fā)現(xiàn)針對突觸前電壓依賴性鈣通道的抗體。 v 動物注射這類抗體后可復制出部分LEMS癥狀。發(fā)現(xiàn)針對鈣通道的P亞型抗體有助于LEMS的診斷，因85%的病例中出現(xiàn)此亞型抗體且極具特異性。但這類抗體的出現(xiàn)并不能肯定有隱匿

25、性惡性病變的存在。5.癌癥相關性視網(wǎng)膜病（CAR）抗體6.結論 上述抗體參與PNS的發(fā)病機制還未明確。 但能為早期診斷提供線索。 幫助理解PNS可能為自身免疫性疾病。 為PNS的特異性治療提供依據(jù)。副腫瘤綜合征概述副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome）是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下即已產(chǎn)生能影響遠隔自身器官功能障礙而引起的疾病。它并不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組癥狀。副腫瘤綜合征可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應的臨床表現(xiàn)，如關節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌功能紊亂等。影響的遠隔自身器官如在神經(jīng)系統(tǒng)則稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(neurolo

26、gic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神經(jīng)肌肉接頭病、神經(jīng)根病變、周圍神經(jīng)病變、脊髓以及大腦的病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的發(fā)生率比較低，較轉(zhuǎn)移瘤少見（1-2%）。但由此綜合征所造成的損害，而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)要較腫瘤本身更早，并更為嚴重，因而，在臨床上需要對此有高度的重視，這對惡性腫瘤的早期診斷也具有重要的意義。早在1888年，Oppenheim描述了1例惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病的病例。此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，認為是第一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠隔效應。Auche （1890年）報道了胃、胰腺、子宮的惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病。Guichara（1956年）提出了

27、副腫瘤綜合征這一名詞。從此后在國內(nèi)、外陸續(xù)有許多文獻報道副腫瘤的各種不同的臨床類型。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因此，在臨床上會有許多種神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。它可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生彌漫性灰質(zhì)腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統(tǒng)腦炎等，可以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多發(fā)性神經(jīng)病、復合性單神經(jīng)炎以及累及神經(jīng)肌肉接頭而產(chǎn)生重癥肌無力、Lambert-Eaton肌無力綜合征、神經(jīng)性肌強直及皮肌炎/多發(fā)性肌炎等。副腫瘤綜合征可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉中的某一結構（如小腦的蒲肯野氏細胞，肌肉的膽堿能突觸）出現(xiàn)單一的臨床表現(xiàn)，前者表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，后者為肌無力綜合癥。有時臨床表現(xiàn)

28、為一單獨的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但是其病理改變卻比較廣泛，不過仍以其中一個結構損害的癥狀為主要突出的表現(xiàn)。病因和發(fā)病機制副腫瘤綜合征的病因和發(fā)病機制目前并不十分清楚。以前普遍認為可能由于癌腫分泌某些直接損害神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，如分泌激素樣物質(zhì)（hormone-like substances）和細胞因子（cytokines）。腫瘤產(chǎn)生的激素樣物質(zhì)可引起高鈣血癥、無力以及行為異常。腫瘤產(chǎn)生的異位ACTH造成的Cushings Syndrome和行為異常。白細胞介素-1和腫瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。目前認為免疫因素肯定是十分重要的發(fā)病因素之一。腫瘤抗原引起對腫瘤本身的抗原抗體反應，產(chǎn)生大量的抗體。這種抗體

29、可以與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某些類似抗原性的成分發(fā)生交叉性免疫反應，這種交叉性免疫反應既抑制腫瘤的生長，使腫瘤變小或生長緩慢，但也損害了神經(jīng)系統(tǒng)，造成神經(jīng)功能障礙。如Lambert-Eaton肌無力綜合征的患者中大約有2/3的患者同時合并有小細胞性肺癌，因腫瘤產(chǎn)生的特異性免疫球蛋白IgG與小細胞肺癌細胞的鈣通道，以及與膽堿能突觸處的鈣通道均能產(chǎn)生免疫反應。故在膽堿能突觸處的IgG與鈣通道的反應，阻止了動作電位到達突觸時的鈣內(nèi)流，使乙酰膽堿釋放減少，產(chǎn)生肌無力癥狀群。血漿置換后Lambert-Eaton肌無力綜合征患者血清中的IgG被去除，患者癥狀得以恢復。此血漿直接接種于實驗動物也可造成肌無力。副腫瘤綜

30、合征患者血清和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)某些抗體，這些抗體與癌腫或損害的神經(jīng)有關。實驗室檢查到這種抗體可提示某種腫瘤的存在。如抗Yo抗體（anti-Yo-antibody）與副癌性小腦變性和某些婦科癌腫有關?？笻u抗體（anti-Hu-antibody）與副癌性感覺性神經(jīng)元病、腦脊髓炎和小細胞性肺癌有關。另外，在某些神經(jīng)生化的研究中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)組織中的某些蛋白質(zhì)與腫瘤組織的抗原具有同源性。如感覺神經(jīng)元病或腦脊髓炎抗原與果蠅生長抗原同源，重癥肌無力相關基因與鈣通道的亞基同源。然而，許多發(fā)生副腫瘤綜合癥的癌腫并不都產(chǎn)生抗體，故許多癌腫的免疫反應是如何發(fā)生的等問題目前尚不十分清楚。第一節(jié) 副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系

31、統(tǒng)損害副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受累的部位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表現(xiàn)各有特點。一、彌漫性灰質(zhì)腦病(diffused polio-encephalopathy)常見于支氣管肺癌、何杰金氏病等，據(jù)統(tǒng)計有大約40%的癌癥晚期患者出現(xiàn)精神癥狀，其中一部分可能是由癌腫轉(zhuǎn)移至腦部所致，但絕大部分屬于此類。臨床表現(xiàn)：患者以癡呆為表現(xiàn)形式。開始時，患者出現(xiàn)近記憶力減退、情緒不穩(wěn)、抑郁、焦慮、易激動，癥狀呈進行性加重，逐漸發(fā)展成癡呆。病程為520個月，一般不超過2年。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中細胞及蛋白的含量可輕度增高。細胞學檢查沒有轉(zhuǎn)移

32、的癌細胞發(fā)現(xiàn)。病理檢查發(fā)現(xiàn)患者病變主要在大腦皮質(zhì)，特別是在灰質(zhì)存在有廣泛的神經(jīng)元脫失。此外，在大腦皮質(zhì)的血管周圍可見淋巴細胞浸潤。二、副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎（paraneoplastic limbic encephalitis）在一些腫瘤如肺癌、卵巢癌等可以出現(xiàn)的遠隔效應，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)炎性和神經(jīng)退行性變。當邊緣系統(tǒng)主要受累時，臨床上表現(xiàn)為遺忘綜合征。其病因目前尚不清楚，但在其他的副腫瘤神經(jīng)綜合征中發(fā)現(xiàn)有抗神經(jīng)元自身抗體參與。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征的臨床表現(xiàn)可以是靜止的，進展的或反復發(fā)作的表現(xiàn)形式。患者的臨床表現(xiàn)以近事記憶力損害嚴重，學習新事物能力的明顯下降為特點

33、。遠事記憶力損害一般較輕，記錄能力不受影響。虛構在某些病例中可有出現(xiàn)，焦慮和抑郁通常出現(xiàn)在綜合征出現(xiàn)的早期，幻覺以及部分性或全身性癲癇發(fā)作葉可以出現(xiàn)。在許多的病例中，遺忘綜合征呈進行性進展，直至發(fā)展為癡呆。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)在腦脊液中少量的單核細胞增多，中等程度的蛋白升高。血清學檢查有時可發(fā)現(xiàn)一種針對神經(jīng)元Ma2蛋白抗體。腦電圖有時表現(xiàn)為彌漫性慢波或雙顳葉慢波或棘波存在。MRI在中顳葉、海馬、扣帶回、島葉、以及杏仁核等結構可見到異常的信號影像。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎最常伴有小細胞性肺癌的發(fā)生，其綜合征的出現(xiàn)一般在肺部癌腫發(fā)現(xiàn)之前。組織學檢查發(fā)現(xiàn)在大腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)元脫失、反應性神經(jīng)膠質(zhì)增生、小膠質(zhì)細胞

34、增生以及周圍血管淋巴細胞呈套狀聚集浸潤。在海馬、扣帶回、梨狀皮層、額下葉、島葉以及杏仁核的灰質(zhì)是最常見的受損部位。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征常常伴有其它部位的損害的癥狀，這取決于所影響的邊緣系統(tǒng)以外神經(jīng)系統(tǒng)部位，如小腦、延髓、錐體束以及周圍神經(jīng)等的損害。目前還沒有特效的治療，所以對原發(fā)病的治療就尤為重要。由于維生素B1缺乏所致的Korsakoff綜合征應當特別重視，因為癌癥患者常常伴有嚴重的營養(yǎng)缺乏，應用大量的維生素B1治療可能改善遺忘綜合征不斷惡化的進程。三、副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration）一些腫瘤的遠隔癥狀常常出現(xiàn)小

35、腦變性，特別是在患有小細胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常見。副腫瘤性變性彌漫性的影響小腦的蚓部和半球。其發(fā)病機制為患者體內(nèi)出現(xiàn)對其腫瘤細胞以及小腦蒲肯野氏細胞起交叉反應的抗體。有報道某些婦科腫瘤合并小腦變性的患者血清和CSF中存在自身抗體，稱為抗-Yo抗體。抗-Yo抗體為多克隆IgG抗體，在補體的參與下特異性的與小腦皮質(zhì)中蒲肯野氏細胞漿內(nèi)的小腦變性相關抗原（CDR）發(fā)生免疫反應，同時也和腫瘤細胞內(nèi)的（CDR）其反應。其CDR有兩種，一種的分子量為34kDa, 另一種的分子量為62kDa。其他腫瘤合并小腦變性的患者體內(nèi)一般無抗-Yo抗體存在，但僅有一報道在非何杰金氏淋巴瘤合并小腦

36、變性視出現(xiàn)抗-Yo抗體陽性。在乳腺癌、卵巢癌等無小腦變性存在時，不出現(xiàn)這種抗體。無腫瘤存在的小腦變性也不存在這種抗體。因此，如亞急性小腦變性的患者體內(nèi)檢測到抗-Yo抗體提示有婦科癌腫的存在。在小細胞肺癌合并副腫瘤綜合癥的患者體內(nèi)可以檢測到抗-Hu抗體。因為抗-Hu抗體是在腦內(nèi)合成的，此種抗體在CSF中的滴度要較血清中的滴度更高?？?Hu抗體特異性較抗-Yo抗體低，因為抗-Hu抗體除小細胞肺癌外，尚有神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可發(fā)現(xiàn)抗-Hu抗體的存在。另外，在副癌綜合癥的其他臨床類型中，如腦脊髓炎、邊緣性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、亞急性感覺性神經(jīng)元病、前角細胞變性、Lambert-Eato

37、n綜合征等均可出現(xiàn)抗-Hu抗體陽性。因此，出現(xiàn)抗-Hu抗體時，尚需對其臨床意義進行具體分析。小腦受損的癥狀可以出現(xiàn)在腫瘤癥狀之前或之后，并且在數(shù)月內(nèi)呈進行性進展。雖然在通常的情況下，小腦受損的癥狀呈進行性加重的趨勢，但是病程也可呈穩(wěn)定狀態(tài)，有報道稱在對原發(fā)腫瘤進行治療的情況下，小腦受損的癥狀呈現(xiàn)緩解。步態(tài)及肢體的共濟失調(diào)是小腦受損的特征性表現(xiàn)，構音障礙在許多病例中存在。肢體的共濟失調(diào)可以是不對稱性的，眼球震顫較為少見。副腫瘤損害如累及其他部位的神經(jīng)系統(tǒng)還會產(chǎn)生語言困難、癡呆、記憶力障礙、錐體束癥或其他神經(jīng)病變。抗-浦肯野氏細胞抗體如抗Yo抗體（卵巢和乳腺腫瘤），或抗Tr抗體（何杰金氏?。购?/p>

38、抗體如抗Hu（小細胞肺癌）和抗Ri（乳腺癌）有時在血液中可以被檢測到。CSF中可有中等程度的淋巴細胞增多以及蛋白的升高。通常情況下，對副腫瘤性小腦變性的診斷在僅有神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)而無原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)情況下非常困難。構音障礙和語言困難的反復出現(xiàn)幫助明確有酒精中毒或甲狀腺機能低下所致的小腦損害。單純的上肢共濟失調(diào)提示不可能為酒精損害，Wernicke腦病的提示患者可能是由于癌腫導致的營養(yǎng)不良所致。四、副腫瘤性斜視性眼陣攣（paraneoplastic opsoclonus）此病的發(fā)病機制目前并不清楚，自身免疫機制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和腦脊液中存在抗-Ri抗體，雖然此抗體

39、在病中所起的作用尚不十分清楚，但當患者存在副腫瘤性斜視性眼陣攣及小腦性共濟失調(diào)時，抗-Ri抗體的存在提示有乳腺癌的潛在可能。有人認為本病的損害部位位于腦橋的中央網(wǎng)狀結構內(nèi)。由于本病對皮質(zhì)激素的反應良好，推測皮質(zhì)激素可能抑制了抗體介導的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起破壞作用的自身免疫反應?；蛐拚⒄{(diào)節(jié)某些神經(jīng)傳遞功能。本病的病理改變與癥狀表現(xiàn)并不一致，有些患者的病理表現(xiàn)并不明顯，但大多數(shù)患者的病理改變?yōu)樾∧X的蒲肯野氏細胞彌漫性脫失，下橄欖核神經(jīng)元脫失，有的病理資料顯示腦內(nèi)小血管周圍炎性細胞浸潤，單核細胞浸潤為主，多發(fā)生在小腦、腦干、軟腦膜等處。本病為一罕見的副腫瘤綜合癥，兒童及成人均可發(fā)病。兒童常伴發(fā)有神經(jīng)母

40、細胞瘤；成年人可伴發(fā)多種腫瘤。臨床癥狀眼球不自主、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運動為主，同時伴有眨眼動作。當閉眼或睡眠時上述運動仍然存在；當試圖作眼球跟蹤動作或固定眼球時，上述不自主運動反而加重。斜視性眼陣攣可以為單一的癥狀出現(xiàn)，也可以作為一特殊癥狀與其他的癥狀如共濟失調(diào)、構音障礙、走路不穩(wěn)等一同伴發(fā)出現(xiàn)。兒童的發(fā)病年齡平均為18個月，女性略多于男性，急性起病多見?；忌窠?jīng)母細胞瘤的患者大約2%發(fā)生斜視性眼陣攣；而在患斜視性眼陣攣的兒童中有5%患有神經(jīng)母細胞瘤。因此，早期確定斜視性眼陣攣是提示神經(jīng)母細胞瘤存在的非常重要的線索。成年患者發(fā)病年齡各異，其病多呈亞急性的，進展數(shù)周，也有病例呈急

41、性起病或緩慢進展者。腫瘤合并斜視性眼陣攣者較為少見，大約20%的成年患者可能患有惡性腫瘤，最常見為肺癌，其次為乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲狀腺癌或膀胱癌等。成人患者中其癥狀常與小腦性共濟失調(diào)、構音障礙、肌陣攣、眩暈和腦實質(zhì)病變合并發(fā)生。CT掃描常無異常發(fā)現(xiàn)，MRI檢查有時可見腦干部位異常信號。CSF檢查發(fā)現(xiàn)輕度的白細胞增高和輕度的蛋白含量增高?；颊咴谘搴湍X脊液中可有抗-Yo抗體存在，同時也有抗-Ri抗體的存在。這種抗體可以對所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的核蛋白起反應，對神經(jīng)元細胞質(zhì)中的蛋白不起反應?？?Ri抗體對人神經(jīng)元和神經(jīng)核中分離出來的相對分子量為53kDa61kDa和79kDa84

42、kDa的蛋白發(fā)生特異性反應。此點與抗-Hu抗體不同?？?Ri抗體具有一定的特異性，非副癌性斜視性眼陣攣患者中不能測出抗-Ri抗體。有時在少數(shù)腫瘤中也不能測出抗-Ri抗體，而出現(xiàn)假陰性結果?？?Ri抗體的存在可以作為斜視性眼陣攣并發(fā)癌腫的指征，以及指導預后的指征。因為患者在進行腫瘤治療或皮質(zhì)激素治療之后，其臨床癥狀以及血液和CSF中的抗體滴度均能同時好轉(zhuǎn)。切除原發(fā)腫瘤以及應用促皮質(zhì)激素（ACTH）或皮質(zhì)激素可以使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，大約半數(shù)以上的患者眼陣攣癥狀或其他癥狀均可消失。有報道自然緩解者，但十分罕見。對癥治療可用氯硝安定。五、副腫瘤性脊髓病由于腫瘤的遠隔效應可以出現(xiàn)脊髓的損害。脊髓損害由于其不

43、同的臨床類型，表現(xiàn)形式也不盡相同。壞死性脊髓病、脊髓炎以及亞急性運動神經(jīng)元病均可是副腫瘤綜合癥脊髓損害的臨床表現(xiàn)形式。發(fā)病機制目前尚不清楚，但是普遍的認為仍與自身免疫有關。(一)壞死性脊髓病此病的原發(fā)腫瘤病無特定的類型，但易發(fā)生在肺癌，其次為淋巴瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、小腿巨細胞肉瘤、皮膚麟狀上皮癌以及腎細胞癌。雖然癌變的種類較多，但在臨床表現(xiàn)上極為相似。病程為亞急性起病，逐漸的發(fā)展為完全性橫貫性脊髓損傷?；颊呤装l(fā)的臨床癥狀為不對稱的雙下肢無力，隨后臨床癥狀可有截癱、大小便失禁，感覺障礙、但無疼痛發(fā)生。在病程中受損的平面可不斷的上升，且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)因影響呼吸肌而死亡。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見

44、有受損的感覺平面，胸段損傷較為常見，可見有四肢軟癱。臨床癥狀的出現(xiàn)與腫瘤的病程并不一致，可在腫瘤被發(fā)現(xiàn)前或在腫瘤緩解期出現(xiàn)。CSF檢查可發(fā)現(xiàn)有單核細胞和蛋白增高。脊髓造影或MRI檢查可見病變節(jié)段脊髓腫脹。病理檢查可見受損階段呈現(xiàn)橫貫性大片壞死，有人認為主要累及脊髓的灰質(zhì)，髓鞘及軸突也受損害，炎性反應極少出現(xiàn)。也有人認為病變累及的脊髓白質(zhì)要較灰質(zhì)和血管更明顯。本病通常不出現(xiàn)背痛或脊柱的叩擊痛，可與較常見的惡性腫瘤硬膜外轉(zhuǎn)移所造成的脊髓壓迫癥相鑒別；又因為本病癥狀為對稱性的，而且迅速上升，無放射治療歷史，因此可與放射性脊髓病相鑒別。（二）亞急性運動神經(jīng)元病此病的發(fā)病機制不明，有人認為可能是腫瘤患者

45、長期應用免疫抑制劑，致使機體的免疫功能低下而發(fā)生病毒的繼發(fā)感染，病變酷似“脊髓灰質(zhì)炎”，但不能分離出脊灰病毒。由于本病與淋巴瘤關系密切，故認為是副腫瘤綜合癥的一種類型。本病起病較晚，多在40歲50歲以后發(fā)病，病程較長，進展緩慢，其病情進展與自身的腫瘤進展并不一致。多伴發(fā)有何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。發(fā)病多在惡性腫瘤診斷之后，而且常常在腫瘤緩解期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀。其主要的臨床表現(xiàn)為亞急性進行性雙下肢無力，并不伴有疼痛，上肢受累一般較輕。本病的癥狀僅限于下運動神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)，無腦神經(jīng)運動神經(jīng)核受累的表現(xiàn)。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位，運動、感覺傳導速度基本正常。有患者可出現(xiàn)輕微的感覺異常。C

46、SF檢查可有輕度的蛋白-細胞分離，細胞數(shù)基本正常。對本病目前尚無特效治療。本病的病理變化為脊髓前角細胞的脫失、退行性變，脊髓白質(zhì)也可見到成片狀的脫髓鞘改變，脊髓的后索病變更加明顯。脊髓內(nèi)一般無炎性反應。脊髓的側索也無病變。第二節(jié) 腦膜癌病腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis, MC）是指惡性腫瘤彌漫性或多灶性軟腦膜播散或浸潤，臨床表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的一種特殊分布類型，是惡性腫瘤致死的重要原因之一。由于腦脊液細胞學的廣泛開展，現(xiàn)已基本實現(xiàn)生前診斷。一、病因和發(fā)病機制1870年Eberth從肺癌的尸檢病例中發(fā)現(xiàn)癌細胞選擇性地侵犯軟腦膜，其早

47、期臨床表現(xiàn)類似腦膜炎，但病理解剖并無炎癥，而是癌細胞浸潤，稱之為癌性腦膜炎。1912年Bearman稱之為腦膜癌病。MC的原發(fā)灶多為實體瘤，文獻報道（劉梅仕等 1993）以腺癌居多。一般認為MC的原發(fā)灶按發(fā)生率的高低依次為：胃癌或肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的MC。MC可發(fā)生于原發(fā)灶確診以前，有些病例死后尸檢才找到其原發(fā)灶或根本不知道原發(fā)灶在何處。本病常發(fā)生于原發(fā)灶確診后數(shù)月、數(shù)年，也有10余年者。關于癌瘤彌漫性轉(zhuǎn)移至腦及脊部蛛網(wǎng)膜下腔的途徑，據(jù)文獻報道有5種：（1）血源轉(zhuǎn)移到脈絡膜血管而達蛛網(wǎng)膜下腔；（2）血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜血管而達蛛網(wǎng)膜下腔；（3）沿神

48、經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散；（4）轉(zhuǎn)移到Batsons靜脈而達腦脊膜下腔；（5）沿血管周圍淋巴管向心性擴展。二、病 理腦部腫脹，軟腦膜彌漫性增厚、混濁，蛛網(wǎng)膜下腔可以看到黃色滲出物，以大腦外側裂、腦底池、腦橋小腦腳、脊髓和脊神經(jīng)根的背側以及馬尾處為著。在腦底部可呈肉芽腫樣外觀，在橋小腦腳和馬尾部通常形成結節(jié)狀的瘤體使神經(jīng)纖維互相粘連。鏡下可見到軟腦膜被大量的腫瘤細胞浸潤并沿著腦膜血管向腦實質(zhì)伸展。腫瘤細胞多呈單層的排列或腺管樣結構，并有沿皮層表面生長的趨勢。腦和脊神經(jīng)周圍往往包繞著大量腫瘤細胞，但很少沿周圍神經(jīng)侵犯到腦實質(zhì)內(nèi)。還可見到由腫瘤細胞刺激引起不同程度的纖維母細胞增生和血管反應，并可見血

49、管周圍和腫瘤周圍散在淋巴細胞、漿細胞浸潤，很少見到急性炎癥反應。國內(nèi)報道（張淑芹等 1995），在鏡下可見腦膜增厚，在腦膜處有呈腺管樣排列或聚集成團的腫瘤細胞。癌細胞大小形態(tài)不規(guī)則，并可見瘤巨細胞。有的瘤細胞沿V-R氏腔侵入腦實質(zhì)內(nèi)或血管周圍，以大腦外側裂及腦底部癌細胞浸潤為重，小腦、腦干等處的腦膜也可見轉(zhuǎn)移的癌細胞。三、臨床表現(xiàn)好發(fā)于中老年，性別差異不明顯。多呈亞急性起病，臨床進展快。主要表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)根受損3組癥狀。50%患者的首發(fā)癥狀為腦部病變，如頭痛、嘔吐、眼底水腫、腦膜刺激征、精神癥狀、癲癇發(fā)作等；12對腦神經(jīng)均可受損，但以第對腦神經(jīng)受損最為常見，如視力喪失、眼肌癱瘓、聽力

50、和前庭功能障礙等；脊神經(jīng)癥狀常見的有腰骶部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁等。有的患者表現(xiàn)為Fisher綜合征（王翠蘭等 1998）。實驗室檢查：EEG呈廣泛彌漫性慢波改變。CSF細胞學檢查對確診本病至關重要。CSF壓力升高，程度不等。常規(guī)生化少數(shù)正常，多數(shù)異常。細胞數(shù)多在100106/L以內(nèi)，蛋白含量輕、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液細胞學檢查單核細胞比例增高占60%，淋巴細胞比例增高和嗜中性粒細胞比例增高為主的混合性細胞反應各占20%?？刹橐姁盒阅[瘤細胞，光鏡下腫瘤細胞多數(shù)呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形態(tài)各異，小如淋巴細胞，大者約為淋巴細

51、胞的25倍；核圓形或卵圓形，多偏位，核分裂活躍，有的出現(xiàn)雙核或三核，核仁大而明顯，多為2個，核染色質(zhì)粗，核漿比例大于正常，胞漿嗜堿性。腺癌細胞胞漿內(nèi)含有大量粘液空泡或形成印戒樣細胞。影像學檢查：腦CT及MRI平掃多正常或輕度交通性腦積水，增強可見腦溝、腦池內(nèi)線條狀強化影。國外學者（Watanabe 1993）提出MC的MRI強化分為4型：完全型軟腦膜癌??；硬腦膜癌??；脊髓軟脊膜型；單純腦積水型。并認為腦積水是MC的一個重要間接證據(jù)，腦溝強化、結節(jié)性改變是本病特征性變化。四、診斷及鑒別診斷凡中年以上，有惡性腫瘤病史，出現(xiàn)了腦癥狀、腦神經(jīng)和/或脊神經(jīng)損害癥狀，而腦CT可MRI又未見顱內(nèi)占位性病變，

52、應首先考慮本病。原發(fā)灶不明而以腦癥狀為首發(fā)癥狀時，臨床上易誤診為結核性腦膜炎、顱內(nèi)占位性病變、腦囊蟲病等。腦脊液細胞學檢查對MC有早期確診價值，特別是對那些原發(fā)病灶未明者可能是唯一有效的診斷方法。腦脊液細胞學檢查找到癌細胞是生前獲得確診的可靠依據(jù)，癌細胞數(shù)的多少與病期早晚有關。但細胞學檢查并非首次都能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，故對臨床高度懷疑MC者需反復多次做腦脊液細胞學檢查以提高陽性率。AO(吖啶橙)染色五、治療及預后一般來說，腫瘤轉(zhuǎn)移至腦膜屬惡性腫瘤晚期，預后差。國外大量研究資料證實，未經(jīng)治療的MC患者癥狀不能自行緩解，病程是不可逆的。但適當?shù)闹委?，可延長生存期，減少或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。一般采用

53、鞘內(nèi)注射和放射治療兩種方法。化療的途徑包括腰椎穿刺和腦室導管注射，常用藥物有氨甲喋呤（MTX）、阿糖胞苷（A-rac）及噻替哌，宜小劑量（510mg MTX）多次給藥。國外學者（Wasserstrom 1982）推薦的治療方案為經(jīng)Ommaya囊MTX（或A-rac）單一給藥與局部放療聯(lián)合。我們（1998）對經(jīng)CSF細胞學證實的20例MC患者，經(jīng)自行設計改良的CSF雙頭蓄液囊裝置行腦室內(nèi)單一MTX（每周2次， 520mg/次）化療，治療6周后，全部20例患者60%癥狀改善，25%穩(wěn)定，45%患者癥狀穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)1個月以上。存活期420周，平均12周。第三節(jié) 副腫瘤綜合癥的周圍神經(jīng)損害副腫瘤綜合癥所

54、致的周圍神經(jīng)病變可以與腫瘤同時發(fā)生或之后發(fā)生，但某些病例其周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤癥狀之前數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年即可出現(xiàn)。因而，周圍神經(jīng)病可以為癌腫的首發(fā)癥狀，這就對腫瘤的早期診斷造成了許多困難。副腫瘤性周圍神經(jīng)病發(fā)病可以是急性起病，但也可以慢性或亞急性起病。其發(fā)病機制仍然不明，一般認為是與癌腫抗原起交叉性自身免疫反應的抗體有關，但是目前的免疫學證據(jù)并不十分充分。易發(fā)生周圍神經(jīng)損害的癌腫以肺癌，特別是燕麥細胞肺癌多見，其次為支氣管肺癌，胃癌、腸癌、乳腺癌也較多見。淋巴瘤為另一類易發(fā)生周圍性神經(jīng)病損害的腫瘤。副腫瘤性周圍神經(jīng)病（paraneoplastic peripheral neuropa

55、thy）常見的類型有：副腫瘤性感覺神經(jīng)元病、副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病、副腫瘤性血管炎性神經(jīng)病，有些周圍神經(jīng)損害可與小腦變性、肌無力綜合癥及皮肌炎同時發(fā)生。一、副腫瘤性感覺神經(jīng)元病副腫瘤性感覺神經(jīng)元?。╬araneoplastic sensory neuronopathy）較為少見，以肺癌中的燕麥細胞癌最為常見伴發(fā)此病，其次為淋巴瘤中的何杰金氏病，其他的癌腫也可以伴發(fā)此病。本病的病程為亞急性，也有少數(shù)病例為急性起病。病情進展數(shù)日或數(shù)周發(fā)展到高峰期，隨后癥狀趨于穩(wěn)定。急性患者病情進展迅速，發(fā)病類似Guillain-Barre綜合癥的臨床表現(xiàn)。但是，本病發(fā)病年齡一般較大，有統(tǒng)計顯示在50歲60歲左右，

56、女性較多見。四肢遠端疼痛、麻木和感覺異常。隨后癥狀逐漸累及四肢的近端、身軀、三叉神經(jīng)很少累及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢遠端的各種感覺缺失，下肢較重，深感覺障礙最為明顯，并導致較為嚴重的感覺性共濟失調(diào)，假性手足徐動等癥狀。感覺癥狀在發(fā)病初期可為不對稱性，隨著病情的進展逐漸成為對稱性感覺障礙。肌力多不受影響，如出現(xiàn)肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損，特別是前角受損。腱反射減弱或消失，無病理反射存在。本病可以合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如出現(xiàn)記憶力障礙、認知功能障礙、或表現(xiàn)為癡呆、斜視、面癱等腦神經(jīng)受損癥狀以及截癱或四肢癱、大小便功能障礙等脊髓受損的表現(xiàn)，提示合并有副腫瘤性腦脊髓炎的存在。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)本病的運

57、動神經(jīng)傳導速度基本正常，肌電圖上也無失神經(jīng)電位存在。但是，其感覺神經(jīng)電位波幅明顯降低或消失，感覺神經(jīng)傳導速度嚴重減慢甚至監(jiān)測不出。CSF中可有輕度淋巴細胞增高，蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。血清及CSF中可以檢測出抗-Hu抗體，由于抗-Hu抗體在鞘內(nèi)合成，故CSF中的滴度要較血清中高?；贾車窠?jīng)病的患者如在血液或CSF中檢測到抗-Hu抗體，則高度提示合并有燕麥細胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內(nèi)并不存在抗-Hu抗體。本病的診斷并不困難，特別是在血清或CSF中檢測出抗-Hu抗體時，需要進一步查找癌細胞。本病應與Guillain-Barre綜合癥進行鑒別。前者一般以疼痛為突出癥狀，后者絕大多數(shù)以四肢運動障礙為主要臨床表現(xiàn)，而且血清與CSF中不能檢測到抗-Hu抗體。本病的病理改變主要表現(xiàn)在脊髓的后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，有神經(jīng)細胞的脫失、壞死、淋巴細胞及單核細胞的浸潤。脊髓神經(jīng)根的病理改變并不明顯，但可有后根、脊髓后角細胞、后索及遠端感覺神經(jīng)的繼發(fā)性退行性變。有許多患者的脊髓、腦干、大腦中也可有類似的變化，但是其臨床癥狀并不明顯。對本病尚無特效治療，可使用皮質(zhì)激素、免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換療法，但其療效均不肯定。病因治療有可能