射頻消融聯(lián)合肝動脈栓塞化療術(shù)在肝癌治療中的應(yīng)用進展

1、射頻消融聯(lián)合肝動脈栓塞化療術(shù)在肝癌治療中的應(yīng)用進展【關(guān)鍵詞】 手術(shù)切除 手術(shù)切除是肝癌患者可能獲得長期生存的有效手段，傳統(tǒng)的肝癌切除術(shù)因其創(chuàng)傷大、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)較為困難等缺點，臨床應(yīng)用受到較大的限制。多種微創(chuàng)技術(shù)的不斷應(yīng)用和改進，使之成為新的有效治療肝癌的途徑。目前具有創(chuàng)新和治療意義的微創(chuàng)技術(shù)之一是射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation ，RFA）聯(lián)合肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembelization， TACE）。 1RFA治療肝癌 肝癌細胞比正常細胞耐熱性差，42 就可破壞肝癌細胞的DNA使其死亡。RFA治療時，電極發(fā)出波

2、長為460 kHz的電磁波，激發(fā)組織細胞進行等離子震蕩，離子相互碰撞產(chǎn)生80 100 的高溫，使電極周圍組織產(chǎn)生一個邊界清楚的球形壞死區(qū)，此區(qū)覆蓋的腫瘤組織脫水、局部凝固性壞死，腫瘤細胞的血管凝固形成一個反應(yīng)帶，不能繼續(xù)向腫瘤供血，有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移。肝癌多合并肝硬化，纖維組織含量增加，可減少熱量向腫瘤周圍的傳導，稱之為“烤箱效應(yīng)”，起到保護周圍肝組織的作用。 研究發(fā)現(xiàn)外周血AFP mRNA 的表達對評估肝癌患者有無肝癌細胞血行播散有重要價值，RFA 治療后外周血AFP mRNA陽性變化與集束電極覆蓋的范圍有關(guān)， RFA不僅不會促進腫瘤血道轉(zhuǎn)移，反而能殺滅腫瘤細胞，以阻止其擴展。黃皎琳4認為，

3、腫瘤的高溫熱療，不僅使腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死，而且改變了腫瘤細胞抗原決定簇的空間構(gòu)象，出現(xiàn)新的抗原性；腫瘤細胞受熱后可合成具有抗原遞呈作用和激發(fā)抗腫瘤特異性CD8+ T細胞反應(yīng)的熱休克蛋白（hot shock protein,HSP），特別是HSP70的表達明顯增多，使腫瘤特異抗原遞呈作用增強，刺激機體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗腫瘤特異免疫。研究證實RFA治療后外周血中CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+CD8+比值顯著升高，CD8細胞明顯下降，RFA治療后機體細胞免疫功能和抗腫瘤能力均有明顯增強。 隨著治療裝置和技術(shù)的改進，RFA對直徑5 cm的肝癌結(jié)節(jié)完全滅活率可達到70 90。 Boris等報道

4、了RFA治療小肝癌的效果,結(jié)果顯示腫瘤完全壞死率高達95。陳敏華等指出，滅活較大的腫瘤需立體定位多點重疊布針，根據(jù)數(shù)學球體覆蓋原理，用小的消融球灶（射頻針傘徑）多點覆蓋的方法，方能達到較徹底滅活腫瘤的效果。在治療大肝癌及多發(fā)病灶時，為避免消融時產(chǎn)生的蒸汽影響病灶的定位，可在B超下，選不同方向或不同位置插入36根電極針，每2根電極針的毀損容積重疊約3050，設(shè)計其毀損范圍涵蓋整個病灶及周圍0.51 cm 的癌旁組織。 Livraghi等研究發(fā)現(xiàn)，在給定總的射頻電流時，空間每一點的能量分布取決于局部的導電性。RFA治療前向組織內(nèi)注射生理鹽水，可提高局部組織的導電性，加速組織凝固并增大壞死范圍，能夠

5、提高RFA的療效。 Solbiati等報道超聲造影對腫瘤射頻治療前定性診斷及引導射頻定位有較高的應(yīng)用價值。超聲造影可準確識別荷瘤血管，注入造影劑后動脈早期?？捎^察到微泡經(jīng)腫瘤荷瘤血管流入瘤體內(nèi)。采用首先消融荷瘤血管的治療策略，或加強對腫瘤“入口”區(qū)域滋養(yǎng)血管的消融，多數(shù)能獲得腫瘤整體滅活。超聲造影能夠清晰顯示腫瘤邊界，明確腫瘤與周圍腸管及膈肌、膽囊的關(guān)系，從而準確布針，減少RFA對周圍重要臟器的損傷。 Goldberg等認為血流所致熱量損失是RFA凝固壞死程度下降的主要因素。腫瘤區(qū)域血管特別是大血管內(nèi)的血液快速流動帶走RFA產(chǎn)生的部分熱量，降低RFA 的療效，此即“熱降效應(yīng)”。該效應(yīng)可導致靠近

6、大血管的腫瘤細胞殘存，引起復(fù)發(fā)。近膈面、肝臟面及腹腔臟器的腫瘤病灶進行RFA治療時，為避免損傷正常組織器官，難以做到充分消融，進而影響療效。 RFA治療肝癌影響預(yù)后最顯著的因素是腫瘤消融不全，其與腫瘤大小密切相關(guān)，70以上消融不全的病灶均>3 cm4。目前的經(jīng)驗性操作和超聲或CT引導下二維定位易出現(xiàn)三維空間的漏空現(xiàn)象；一次燒灼后病灶內(nèi)產(chǎn)生的蒸汽，致再定位困難，均導致病灶殘留。據(jù)報道對直徑>5 cm的肝癌結(jié)節(jié)，RFA治療后病灶的完全壞死率不足50%，術(shù)后易復(fù)發(fā)。 2TACE治療肝癌 肝癌的血供9099來自肝動脈，門靜脈主要充當腫瘤的引流靜脈，僅在腫瘤的周邊及包膜等處參

7、與血供或在腫瘤的少許特定時期，如早期肝癌或轉(zhuǎn)移瘤等起作用。經(jīng)腫瘤供血動脈直接灌注抗癌藥物，對癌細胞殺傷力強，全身性副反應(yīng)明顯降低。碘油乳劑對肝癌組織具有趨向性與親和力，能較密集地沉積于肝癌組織中，滯留時間延長，利于化療藥物緩慢釋放，從而達到有效殺傷癌細胞和阻斷腫瘤血液供應(yīng)的雙重作用。 基于以上理論基礎(chǔ)和近20年來的臨床實踐，TACE已成為不能切除的中、晚期肝癌的有效治療方法之一。但是，由于肝動脈解剖變異多、肝臟多源血供、門靜脈供血以及腫瘤側(cè)支循環(huán)形成等原因，單純應(yīng)用TACE復(fù)發(fā)率高、遠期療效不盡如人意，期切除率仍偏低等。TACE治療后僅有20 50的病例腫瘤呈完全壞死，腫瘤完全壞死率較低。 T

8、ACE不能完全阻斷腫瘤的血供,腫瘤組織局部的缺血、缺氧可刺激血管內(nèi)皮生長因子的分泌增加,促進新生血管的形成, 降低栓塞化療的效果。肝癌病灶內(nèi)血管增生可形成肝動脈靜脈瘺，碘油亦可經(jīng)過此處或其他交通支進入肝靜脈，繼而經(jīng)下腔靜脈到肺循環(huán)，引起肺動脈系統(tǒng)栓塞。肝動脈栓塞后肝臟血供可減少3040，導致正常肝組織的缺血、缺氧引起肝功能損害。 3TACE聯(lián)合RFA治療肝癌 由于熱作用能增強化療藥物對腫瘤的殺傷毒性，而肝臟血流量減少能增加RFA的毀損范圍，TACE聯(lián)合RFA可以取長補短，發(fā)揮兩者的優(yōu)勢并有協(xié)同放大作用。文獻報道通過TACE治療能有效降低腫瘤組織耐氧力，可提高熱療腫瘤組織壞死率；高溫則能進一步增

9、強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力。研究顯示，TACE聯(lián)合RFA對控制大肝癌和衛(wèi)星灶及門靜脈癌栓有良好效果，并能為肝癌二期切除或肝移植起銜接搭橋作用。 TACE可以有效殺傷癌細胞和阻斷腫瘤血液供應(yīng)，縮小腫瘤，減少RFA的布針次數(shù)。大肝癌先行TACE治療，在腫瘤部分壞死、縮小后再行RFA治療，有利于腫瘤邊緣組織納入有效熱凝覆蓋范圍，獲得徹底滅活。 TACE可通過碘油有效阻斷肝癌豐富的動脈血供及動靜脈瘺血供，減少RFA治療中消融區(qū)域血流的冷卻效應(yīng)，使射頻電極有效升溫，提高腫瘤的凝固壞死，增強RFA的治療效果。Rossi等2研究報道球囊導管或明膠海綿顆粒阻塞腫瘤供血動脈后使單電極RFA凝固的體積由8 cm

10、3 增大到2227 cm3 。 TACE治療后沉著于肝臟腫瘤供血血管內(nèi)的碘化油含有重離子碘，當遇到高強度射頻波時，在其界面形成反射，導致高溫效應(yīng)，擴大了RFA的毀損范圍，增強RFA的療效，明顯提高腫瘤壞死率，高熱能增強化療藥物對腫瘤的殺傷毒性。也有報道RFA能夠增加壞死區(qū)周圍腫瘤組織表柔比星的沉積；在肝癌動物模型中，應(yīng)用RFA聯(lián)合腫瘤內(nèi)表柔比星直接注射能明顯增加消融范圍4。 經(jīng)TACE后的腫瘤形成炎性包膜，邊界清晰，腫瘤縮小成類圓形，有利于定位、布針和消融；瘤體的縮小使其遠離重要的血管和臨近的臟器，減少RFA時的損傷。TACE術(shù)后腫瘤內(nèi)及周圍存有不同程度的殘癌組織，大部分處于增殖活躍狀態(tài)，RF

11、A能夠殺滅碘油沉積區(qū)及周圍殘存的腫瘤細胞，兩者相互彌補，明顯提高較大肝癌的完全壞死率。 4結(jié)語 RFA通過離子震蕩產(chǎn)生高溫，破壞腫瘤細胞生物結(jié)構(gòu)，造成腫瘤細胞死亡，并在腫瘤消亡過程中增強細胞免疫，增加抗腫瘤能力。通過合理多點布針，甚至可以對大肝癌實施殺滅。TACE阻斷肝臟腫瘤供血已得到公認，但不能完全阻斷腫瘤血供，也就不能完全殺滅瘤體。臨床可見TACE術(shù)后大瘤體周圍仔瘤的快速增生，及肝功能的破壞甚至肝衰竭。TACE聯(lián)合RFA，相互補充，取長補短，可發(fā)揮兩者的優(yōu)勢，使<35 cm肝癌的5年生存率甚至高于手術(shù)切除，并有反復(fù)治療補救不足的可能，其臨床應(yīng)用前景非常廣闊。【參考文獻】 1

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