注射用培美曲塞二納使用說明書沐風(fēng)書屋

1、注射用培美曲塞二鈉說明書成份本品主要成分是培美曲塞二鈉，其化學(xué)名稱為：n-4-2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1h-吡咯 2，3-d嘧啶-5-基)乙基苯甲酰-l-谷氨酸二鈉二倍半水合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：分子式：c20h19n5na2o6·2.5h2o分子量：516.41輔料名稱：甘露醇。性狀本品為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。適應(yīng)癥適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。規(guī)格0.2g（按c20h19n5na2o6計(jì)）。用法用量培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進(jìn)行。u惡性胸膜

2、間皮瘤：/u培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/msup2/sup，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/msup2/sup滴注超過2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。u預(yù)服藥物：/u皮質(zhì)類固醇 未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。維生素補(bǔ)充 為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素

3、制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素b12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素b12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：3501000g，常用劑量400g；維生素b12劑量1000g。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下的“警告”部分）。u實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調(diào)整方法：/u監(jiān)測 所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述

4、項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞1500/mmsup3/sup，血小板100,000cells/mmsup3/sup、肌酐清除率45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法 根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整中性粒細(xì)胞最低值500/mmsup3/sup和血小板最低值50,000/mmsup3/sup 原劑量的75%(兩藥)血小板最低值50,000/

5、mmsup3/sup無論中性粒細(xì)胞最低值如何 原劑量的50%(兩藥)如果患者發(fā)生3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時(shí)（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進(jìn)行治療。表2：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整supa,b/sup培美曲塞劑量(mg/msup2/sup) 順鉑劑量(mg/msup2/sup)除粘膜炎之外的任何3度supc/sup或4度非血液學(xué)毒性 原劑量的75% 原劑量的75%需要住院的腹瀉(不分級(jí)別)或3度、4度腹瀉 原劑量的75% 原劑量的75%3度或4度粘膜炎 原劑量的50% 原劑

6、量的100%supa/supnci的ctc標(biāo)準(zhǔn)supb/sup不包括神經(jīng)毒性supc/sup不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整ctc分級(jí) 培美曲塞劑量(mg/msup2/sup) 順鉑劑量(mg/msup2/sup)0-1 原劑量的100% 原劑量的100%2 原劑量的100% 原劑量的50%如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。老年患者 年齡65歲

7、的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。兒童 不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。腎功能不全患者 只要患者肌酐清除率45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照cockcroft-gault公式計(jì)算或用tc99m-dpta血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過率后算得的肌酐清除率45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實(shí)際體重(kg) / 72*血清肌酐(mg/dl) = ml/min女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率80ml/min的患者，如果培美

8、曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測。（參見【藥物相互作用】）。肝功能不全患者 培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。u配藥及給藥注意事項(xiàng)：/u培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理

9、的常規(guī)方法進(jìn)行。u靜脈滴注溶液的配制：/u1.配置過程應(yīng)無菌操作。2.計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。3.每支200mg藥品用8ml 0.9的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的ph值為6.67.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。6.

10、培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。不良反應(yīng)本品不良反應(yīng)資料均來自于國外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素b12。*不良反應(yīng)分級(jí)參見nci ctc 2.0版。“非常常見”指10；“常見”指5和10。（本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5以排除研究者主觀認(rèn)為

11、可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)）。隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1和5之間（包括5）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：ast，alt和ggt升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率1的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素b12的 265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中患者均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并已經(jīng)過前期化療。*不良反應(yīng)分級(jí)參見nci ctc2.0版?！胺浅３Ｒ姟敝?0；“常見”指5和10。（本表中

12、列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān)）隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1和5之間（包括5）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑；發(fā)生率1的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心律失常。三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的期臨床研究（n164）中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8和5.3）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2和1.9）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵谄?/p>

13、研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過多次化療。禁忌禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過敏史的患者。注意事項(xiàng)警告腎功能下降的患者培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率 45ml/min，培美曲塞無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的 “推薦劑量調(diào)整方法”）。國外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素b12補(bǔ)充治療，接受單藥

14、培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。骨髓抑制培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應(yīng)】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。（參見【用法用量】中的 “推薦劑量調(diào)整方法”）。葉酸及維生素b12的補(bǔ)充治療接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素b12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。（參見【用法用量】部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素b12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、

15、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。一般注意事項(xiàng)培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見【用法用量】部分）。培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。實(shí)驗(yàn)室檢查所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥

16、后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞1500/mmsup3/sup，血小板100，000cells/mmsup3/sup、肌酐清除率45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。肝功能不全的患者膽紅素1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2。（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）腎功能不全的患者培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，

17、腎功能不全患者的總體清除率下降，auc增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用尚未確定。尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：妊娠婦女接受培美曲塞治療可能對胎兒有害。妊娠6天15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg（0.6mg/msup2/sup）或5mg/kg（15mg/msup2/sup）培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量（大約為人類推薦劑

18、量的1/833）培美曲塞即可引起胎兒畸形（距骨和頭顱骨的不完全骨化），5mg/kg時(shí)可導(dǎo)致腭裂（相當(dāng)于人類推薦劑量的1/33）。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時(shí)胚胎發(fā)育遲緩。沒有有關(guān)妊娠婦女接受培美曲塞治療的研究，因?yàn)榻ㄗh患者避孕。如果在妊娠期間使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期間懷孕，應(yīng)告知可能對胎兒的潛在危險(xiǎn)。哺乳：培美曲塞或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是培美曲塞可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，接受培美曲塞治療的母親應(yīng)停止哺乳。兒童用藥兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。老年用藥按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無需特殊方案（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）藥物相

19、互作用化療藥物  順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。維生素  同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素b12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。細(xì)胞色素p450酶對藥物代謝  體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過cyp3a酶，cyp2d6酶，cyp2c9酶和cyp1a2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對細(xì)胞色素p450同工酶的影響。因?yàn)椋绻凑胀扑]的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。阿司匹林  給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑

20、量的阿司匹林對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。布洛芬  腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400 mg ，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20%(auc增加約20%)。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。對于腎臟功能正常（肌酐清除率80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min

21、之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。藥物過量僅有幾例培美曲塞藥物過量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。可預(yù)料到的藥物過量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不

22、伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。臨床研究中，如果出現(xiàn)3天以上4度白細(xì)胞減少或3天以上4度中性粒細(xì)胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn)4度血小板減少或3度血小板減少相關(guān)的出血或3/4度粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/msup2/sup，以后50mg/msup2/sup，每6小時(shí)1次，連用8天。通過透析解除培美曲塞過量的作用尚未確定。藥理毒理1.藥理培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。

23、體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系（msto

24、-211h，nci-h2052）的生長。間皮瘤細(xì)胞系msto-211h的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此時(shí)人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素b12的補(bǔ)充治療。通過觀察粒細(xì)胞最低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)重。葉酸和維生素b12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細(xì)胞的累積毒性。培美曲塞全身給藥后（auc38.3316.8g·hr/ml），中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時(shí)間約為89.6天，經(jīng)過最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時(shí)間為4.27.5天。2.毒理遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究（ames測定，cho細(xì)胞測定）均未顯示致突變作用。生殖毒性：培美曲塞按照0.1 mg/kg/日或更大劑量（相當(dāng)于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。致癌作用：未進(jìn)行培美曲塞致癌作用的研究。藥代動(dòng)力學(xué)尚無中國人使用培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。國外文獻(xiàn)資料顯示：培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在426例多種腫瘤類型的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2838mg/msu