2013.4中藥注射劑的無菌風(fēng)險(xiǎn)控制ppt課件

1、中藥注射劑的無菌風(fēng)險(xiǎn)控制2定義與分類 中藥注射劑是指以中醫(yī)藥實(shí)際為指點(diǎn)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成分，制成供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床運(yùn)用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。定義與分類n按工藝及產(chǎn)品劑型劃分為：n最終滅菌產(chǎn)品：n 大容量注射劑、小容量注射劑；n非最終滅菌產(chǎn)品：n 小容量注射劑、注射用粉針及注射n用凍干粉針等劑型。中藥注射劑的特點(diǎn)n中藥注射劑特點(diǎn)n無菌藥品n原料為天然藥物中藥材或中藥材的有效部位；受自然環(huán)境的影響較大；n成分多而復(fù)雜：會(huì)影響活性碳的吸附才干 ，不能保證有效地去除熱原 ；n制備工藝復(fù)雜：提取、純化n成分多數(shù)都是良好的“培育基，易受

2、微生物的污染。無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品規(guī)范中列有無菌檢查工程的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。微生物的根本概念微生物的根本概念n形體微小，構(gòu)造簡(jiǎn)單，通常要用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡才干看清楚的生物，統(tǒng)稱為微生物microorganism。n微生物的五大共性：1、體積小,面積大 ；2、吸收多,轉(zhuǎn)化快 ；3、生長旺,繁衍快 ；4、順應(yīng)強(qiáng),易變異 ；5、分布廣,種類多 。微粒的根本概念微粒的根本概念n微粒physics是指極細(xì)小的顆粒，包括肉眼看不到的分子、原子、離子等以及它們的組合。n在消費(fèi)或操作過程中從各種途徑進(jìn)入藥液的，直徑在2-50微米之間，肉眼看不見、會(huì)挪動(dòng)、不能在體內(nèi)代謝的有

3、害不溶性微粒進(jìn)入血管會(huì)導(dǎo)致急性、亞急性、慢性輸液污染病。 熱原的根本概念熱原的根本概念n熱原pyrogen系指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。制藥行業(yè)所指的“熱原，主要是指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。n熱原具耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性、被吸附性。 滅菌與消毒的區(qū)別n消毒disinfectionn 是指殺死物體上病原微生物的方法，并不一定能殺死含芽孢的細(xì)菌或非病原微生物。用于消毒的藥品稱為消毒劑。n滅菌sterilizationn 是指殺滅物體上一切微生物及其芽孢的方法。滅菌比消毒

4、要求高，包括殺滅細(xì)菌芽孢在內(nèi)的全部病原微生物和非病原微生物。無菌藥品消費(fèi)中污染的來源無菌藥品消費(fèi)中污染的來源n無菌藥品能夠經(jīng)過各種方式被污染n 無效的清潔規(guī)程能夠會(huì)殘留產(chǎn)品n 或清潔劑在設(shè)備上n消費(fèi)操作人員本身帶來的污染n 人員能夠會(huì)成為無菌區(qū)內(nèi)最大的n 污染源無菌藥品消費(fèi)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來源（舉例）非活性（微粒） 金屬斑點(diǎn)服裝纖維玻璃屑設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng)無菌藥品消費(fèi)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來源（舉例）活性（微生物） 細(xì)菌發(fā)酵菌人員工藝用水外界空氣設(shè)備、工具輔料、原料藥無菌藥品消費(fèi)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來

5、源（舉例）內(nèi)毒素來自某種（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置污染是可以控制的n大多數(shù)污染可以經(jīng)過如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和運(yùn)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過濾等措施控制在一個(gè)可接受程度。無菌保證無菌保證無菌藥品消費(fèi)的管理要點(diǎn)n防止微生物污染n防止熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的污染n防止產(chǎn)品中有異物或不溶性微粒n裝量準(zhǔn)確影響無菌藥質(zhì)量量的主要環(huán)節(jié)影響無菌藥質(zhì)量量的主要環(huán)節(jié)n注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移n注射劑溶液配制操作n注射劑溶液除菌過濾n注射劑培育基灌裝n濕熱滅菌操作與控制n干熱滅菌柜和除熱原操作n無菌操作區(qū)域更衣n注射劑包裝容器灌裝與密閉操

6、作n注射劑檢驗(yàn)和取樣操作無菌保證 只需有資歷的人員穿適宜的著裝方可允許只需有資歷的人員穿適宜的著裝方可允許進(jìn)入無菌操作區(qū)進(jìn)入無菌操作區(qū) 任務(wù)服必需進(jìn)展滅菌處置，且不得有絲織任務(wù)服必需進(jìn)展滅菌處置，且不得有絲織物零落，手套要經(jīng)常消毒。一旦發(fā)現(xiàn)服裝或物零落，手套要經(jīng)常消毒。一旦發(fā)現(xiàn)服裝或手套有破損必需立刻改換。手套有破損必需立刻改換。人員人員無菌操作技術(shù)培訓(xùn)：無菌操作技術(shù)培訓(xùn)： 只運(yùn)用無菌器具接觸無菌物料只運(yùn)用無菌器具接觸無菌物料 人員的挪動(dòng)必需緩慢、有目的人員的挪動(dòng)必需緩慢、有目的 應(yīng)確保操作人員的身體處于單向氣流之外。應(yīng)確保操作人員的身體處于單向氣流之外。 應(yīng)防止垂直操作打亂單向氣流應(yīng)防止垂直

7、操作打亂單向氣流 應(yīng)防止在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)說話應(yīng)防止在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)說話 人員人員 *完成根底培訓(xùn)后，無菌操作人員還應(yīng)定期參與在崗培訓(xùn)。 *無菌技術(shù)和無菌制造人員的要求同樣適用于進(jìn)展無菌取樣和微生物測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室人員人員人員人員著裝正確的干凈服尺寸不能混淆干凈服類別一次性與非一次性穿戴未破損的干凈服不能戴珠寶、首飾不能化裝不涂指甲油包括假指甲不戴手表人員與無菌消費(fèi)以下安康問題制止進(jìn)入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的唇皰疹嚴(yán)重的頭皮屑皮炎、濕疹曬傷起皮真菌/細(xì)菌感染咳嗽流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎傳染病人員與無菌消費(fèi)數(shù)量人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證證明對(duì)無菌環(huán)境的相關(guān)目的沒有影響才干確定最大的人員數(shù)量。非消費(fèi)人

8、員的進(jìn)入實(shí)踐上，無菌消費(fèi)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非消費(fèi)操作人員，比如觀賞人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。假設(shè)需求進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌消費(fèi)區(qū)域人員帶著和監(jiān)控。清潔與消毒n一切藥品接觸部分必需清潔、枯燥然后消毒或滅菌n在線清潔或在線滅菌n形狀標(biāo)識(shí)n防止已清潔和未清潔物品的潛在混淆n所以的員工都必需時(shí)辰按照SOP定義的程序進(jìn)展操作清潔與消毒n對(duì)于一些不能經(jīng)過干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測(cè)儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時(shí)假設(shè)不能經(jīng)過充分的滅菌或者消毒，所能夠帶來的微生物污染時(shí)相當(dāng)大的。針對(duì)這些物品，應(yīng)結(jié)合其本身特性及滅菌或消毒的要求，選擇相應(yīng)的滅菌和消毒工藝，來保證無菌程

9、度。n另外進(jìn)入無菌區(qū)域的消毒劑最好采用除菌過濾工藝。l對(duì)無菌工藝制劑的干凈區(qū)必需有監(jiān)控微粒和微生物的設(shè)備；l其干凈廠房在運(yùn)用前必需進(jìn)展靜態(tài)測(cè)試合格；l其干凈廠房的干凈級(jí)別劃分必需以動(dòng)態(tài)條件下測(cè)試的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)；l必需用日常的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)監(jiān)控證明其干凈級(jí)別一直如一。廠房設(shè)備廠房設(shè)備廠房設(shè)備級(jí)別級(jí)別靜態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)0.550.55A352020350020B3520293500002900C3520002900350000029000D352000029000-級(jí)別級(jí)別浮游浮游沉降沉降表面表面1m390mm 4h接觸 55mm手套A1111B10555C1005025-D20010050-表中數(shù)值為平均值

10、n預(yù)防污染的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于對(duì)不同操作預(yù)防污染的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于對(duì)不同操作區(qū)域間的有效隔離，應(yīng)確保干凈區(qū)的空氣區(qū)域間的有效隔離，應(yīng)確保干凈區(qū)的空氣流以適宜方式從高級(jí)別區(qū)流向相鄰的低級(jí)流以適宜方式從高級(jí)別區(qū)流向相鄰的低級(jí)別區(qū)。在高級(jí)別區(qū)和低級(jí)別區(qū)之間應(yīng)至少別區(qū)。在高級(jí)別區(qū)和低級(jí)別區(qū)之間應(yīng)至少堅(jiān)持堅(jiān)持101015Pa15Pa的正壓差。的正壓差。廠房設(shè)備廠房設(shè)備nHEPA的完好性是維持無菌的前提條件，的完好性是維持無菌的前提條件，在安裝時(shí)必需做檢漏測(cè)試，對(duì)于無菌工藝在安裝時(shí)必需做檢漏測(cè)試，對(duì)于無菌工藝的的HEPA檢漏，每年最少檢查檢漏，每年最少檢查2次。次。DOP和和PAO法：法：DOP鄰苯二甲酸二

11、辛脂、鄰苯二甲酸二辛脂、PAO聚聚烯烴烯烴廠房設(shè)備廠房設(shè)備除菌過濾設(shè)備n采用二道除菌過濾來保證除菌效果，防止一道濾芯破裂或者泄露而導(dǎo)致微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。n應(yīng)采用0.22m或更小孔徑的除菌過濾級(jí)濾芯。n濾芯的運(yùn)用前后需求進(jìn)展完好性檢測(cè)確保其除菌效果。地漏n干凈區(qū)地漏的處置：n1在每天消費(fèi)終了后需求進(jìn)展清潔n2消費(fèi)終了后需求用消毒液液封n3長時(shí)間不用時(shí)，要經(jīng)常檢查并灌消毒液堅(jiān)持液封n無菌產(chǎn)品組分包括活性成分、注射用水和無菌產(chǎn)品組分包括活性成分、注射用水和其他輔料。對(duì)這些組分中的微生物載量和其他輔料。對(duì)這些組分中的微生物載量和內(nèi)毒素目的確實(shí)認(rèn)及建立適宜的可接受限內(nèi)毒素目的確實(shí)認(rèn)及建立適宜的可接受

12、限制非常重要。制非常重要。物料與組分物料與組分n無菌制劑產(chǎn)品的容器具無菌制劑產(chǎn)品的容器具/ /密封件清洗的最密封件清洗的最后一道清洗劑必需是符合質(zhì)量規(guī)范的注射后一道清洗劑必需是符合質(zhì)量規(guī)范的注射用水。用水。物料與組分物料與組分n對(duì)玻璃容器普通采用干熱方法滅菌和除熱對(duì)玻璃容器普通采用干熱方法滅菌和除熱源，對(duì)此滅菌方法的驗(yàn)證必需包括熱分布源，對(duì)此滅菌方法的驗(yàn)證必需包括熱分布實(shí)驗(yàn)、熱穿透實(shí)驗(yàn)和運(yùn)用最短的消毒時(shí)間。實(shí)驗(yàn)、熱穿透實(shí)驗(yàn)和運(yùn)用最短的消毒時(shí)間。容器的放置必需與實(shí)踐消費(fèi)相一致。容器的放置必需與實(shí)踐消費(fèi)相一致。物料與組分物料與組分n橡膠密封件膠塞和注射器活塞在進(jìn)展橡膠密封件膠塞和注射器活塞在進(jìn)展純

13、蒸汽滅菌前的最初清洗水至少運(yùn)用符合純蒸汽滅菌前的最初清洗水至少運(yùn)用符合最低內(nèi)毒素的純化水，最后沖洗水必需是最低內(nèi)毒素的純化水，最后沖洗水必需是注射用水。運(yùn)用熱注射用水多次沖洗可以注射用水。運(yùn)用熱注射用水多次沖洗可以到達(dá)去除熱源的目的。到達(dá)去除熱源的目的。物料與組分物料與組分n為防止微生物繁殖的污染，橡膠密封件滅為防止微生物繁殖的污染，橡膠密封件滅菌后必需徹底枯燥，其含水量應(yīng)符合規(guī)定菌后必需徹底枯燥，其含水量應(yīng)符合規(guī)定規(guī)范。對(duì)清洗滅菌的過程必需進(jìn)展驗(yàn)證，規(guī)范。對(duì)清洗滅菌的過程必需進(jìn)展驗(yàn)證，以確認(rèn)這些物料上的內(nèi)毒素被完全去除。以確認(rèn)這些物料上的內(nèi)毒素被完全去除。物料與組分物料與組分n模擬灌裝的設(shè)計(jì)

14、模擬灌裝的設(shè)計(jì)n 為確保產(chǎn)品無菌，應(yīng)對(duì)其無菌灌為確保產(chǎn)品無菌，應(yīng)對(duì)其無菌灌裝和封口操作及滅菌方法進(jìn)展驗(yàn)證，裝和封口操作及滅菌方法進(jìn)展驗(yàn)證，必需進(jìn)展必需進(jìn)展“培育基灌裝實(shí)驗(yàn)用培育基灌裝實(shí)驗(yàn)用培育基替代產(chǎn)品模擬整個(gè)工藝過程培育基替代產(chǎn)品模擬整個(gè)工藝過程包括消費(fèi)環(huán)境，確認(rèn)培育基能否包括消費(fèi)環(huán)境，確認(rèn)培育基能否在工藝過程中被污染。在工藝過程中被污染。模擬灌裝模擬灌裝原那么：綜合思索消費(fèi)線上一切潛在的原那么：綜合思索消費(fèi)線上一切潛在的污染源，評(píng)詁工藝控制的有效性，思污染源，評(píng)詁工藝控制的有效性，思索最差的情景模擬，挑戰(zhàn)極端的環(huán)境索最差的情景模擬，挑戰(zhàn)極端的環(huán)境等。等。模擬灌裝模擬灌裝 必需有完好的批記錄

15、，環(huán)境監(jiān)控記錄必需有完好的批記錄，環(huán)境監(jiān)控記錄等支持這樣的模擬研討，必需書面定等支持這樣的模擬研討，必需書面定義條件的選擇緣由。不應(yīng)該用產(chǎn)品灌義條件的選擇緣由。不應(yīng)該用產(chǎn)品灌裝實(shí)驗(yàn)作為引入潛在污染操作行為的裝實(shí)驗(yàn)作為引入潛在污染操作行為的根據(jù)。根據(jù)。模擬灌裝模擬灌裝 設(shè)備的無菌裝配；設(shè)備的無菌裝配；無菌分裝和凍干過程；無菌分裝和凍干過程；有代表性的無菌加料如容器有代表性的無菌加料如容器/ /密封件和無密封件和無菌組分的添加和轉(zhuǎn)移操作的次數(shù)；菌組分的添加和轉(zhuǎn)移操作的次數(shù)；班次變化、中途休憩和適宜的更衣次數(shù)；班次變化、中途休憩和適宜的更衣次數(shù)；模擬灌裝模擬灌裝無菌取樣操作；無菌取樣操作；消費(fèi)線速度

16、和構(gòu)造；消費(fèi)線速度和構(gòu)造；稱重；稱重；容器密封系統(tǒng)如大小、類別、設(shè)備兼容容器密封系統(tǒng)如大小、類別、設(shè)備兼容性；性；書面規(guī)程中的無菌工藝相關(guān)的特殊限定如書面規(guī)程中的無菌工藝相關(guān)的特殊限定如清場(chǎng)指令前的環(huán)境要求清場(chǎng)指令前的環(huán)境要求模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率在最初確實(shí)認(rèn)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)展在最初確實(shí)認(rèn)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)展3 3次延續(xù)且次延續(xù)且獨(dú)立的模擬。日常每半年反復(fù)獨(dú)立的模擬。日常每半年反復(fù)1 1次。次。模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率每班的代表性活動(dòng)和中斷操作、換班都必每班的代表性活動(dòng)和中斷操作、換班都必需在半年確認(rèn)程序中涵蓋；一切被授權(quán)進(jìn)需在半

17、年確認(rèn)程序中涵蓋；一切被授權(quán)進(jìn)入無菌工藝間的人員包括技術(shù)工人和設(shè)入無菌工藝間的人員包括技術(shù)工人和設(shè)備維修人員，都必需每年至少參與一次備維修人員，都必需每年至少參與一次無菌灌裝測(cè)試，參與者的操作都必需和其無菌灌裝測(cè)試，參與者的操作都必需和其日常任務(wù)相一致；日常任務(wù)相一致；模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率每次產(chǎn)品或消費(fèi)線的變化都必需有書面的每次產(chǎn)品或消費(fèi)線的變化都必需有書面的變卦控制系統(tǒng)評(píng)詁。任何能夠影響無菌工變卦控制系統(tǒng)評(píng)詁。任何能夠影響無菌工藝性能的變卦或事件都必需添加額外的培藝性能的變卦或事件都必需添加額外的培育基灌裝實(shí)驗(yàn)來評(píng)詁。育基灌裝實(shí)驗(yàn)來評(píng)詁。模擬灌裝模擬灌

18、裝3. 3. 模擬運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間模擬運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間以最大批量和運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間根底上灌裝實(shí)驗(yàn)是以最大批量和運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間根底上灌裝實(shí)驗(yàn)是最真實(shí)的模型，假設(shè)采用任何其他的適宜最真實(shí)的模型，假設(shè)采用任何其他的適宜模型都必需進(jìn)展合理的解釋。灌裝實(shí)驗(yàn)的模型都必需進(jìn)展合理的解釋。灌裝實(shí)驗(yàn)的運(yùn)轉(zhuǎn)繼續(xù)時(shí)間必需思索實(shí)踐操作時(shí)間和中運(yùn)轉(zhuǎn)繼續(xù)時(shí)間必需思索實(shí)踐操作時(shí)間和中斷操作的時(shí)間。斷操作的時(shí)間。模擬灌裝模擬灌裝3. 3. 模擬運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間模擬運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間假設(shè)無菌工藝中有一定操作工的手工操作，假設(shè)無菌工藝中有一定操作工的手工操作，在模擬工藝中此類操作繼續(xù)的時(shí)間不得少在模擬工藝中此類操作繼續(xù)的時(shí)間不得少于實(shí)踐的制造工藝時(shí)間，以盡能夠的模擬于

19、實(shí)踐的制造工藝時(shí)間，以盡能夠的模擬由于操作工所引入的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)。由于操作工所引入的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)。模擬灌裝模擬灌裝4. 4. 模擬運(yùn)轉(zhuǎn)批量的大小模擬運(yùn)轉(zhuǎn)批量的大小批量大小應(yīng)充分思索商業(yè)消費(fèi)批量和消費(fèi)批量大小應(yīng)充分思索商業(yè)消費(fèi)批量和消費(fèi)過程中能夠的污染。過程中能夠的污染。普通批量為普通批量為5000-100005000-10000模擬灌裝模擬灌裝5. 5. 消費(fèi)線速度消費(fèi)線速度培育基灌裝實(shí)驗(yàn)程序必需充分解釋消費(fèi)期培育基灌裝實(shí)驗(yàn)程序必需充分解釋消費(fèi)期間的消費(fèi)線速度范圍，每次培育基灌裝操間的消費(fèi)線速度范圍，每次培育基灌裝操作必需評(píng)詁一個(gè)消費(fèi)線速度，必需對(duì)選擇作必需評(píng)詁一個(gè)消費(fèi)線速度，必需對(duì)選擇的速度

20、進(jìn)展合理的解釋。的速度進(jìn)展合理的解釋。模擬灌裝模擬灌裝6. 6. 環(huán)境環(huán)境培育基灌裝實(shí)驗(yàn)必需在足以代表實(shí)踐的消培育基灌裝實(shí)驗(yàn)必需在足以代表實(shí)踐的消費(fèi)環(huán)境下進(jìn)展。在費(fèi)環(huán)境下進(jìn)展。在SOPSOP允許的允許的“壓力條件壓力條件如最大工人數(shù)和提高的運(yùn)轉(zhuǎn)程度內(nèi)，如最大工人數(shù)和提高的運(yùn)轉(zhuǎn)程度內(nèi)，灌裝實(shí)驗(yàn)涵蓋這些挑戰(zhàn)是非常重要的，也灌裝實(shí)驗(yàn)涵蓋這些挑戰(zhàn)是非常重要的，也支持了這些研討的有效性，此所謂的支持了這些研討的有效性，此所謂的“壓壓力條件不包括人為制造的極端環(huán)境條件。力條件不包括人為制造的極端環(huán)境條件。模擬灌裝模擬灌裝7. 7. 培育基可以促進(jìn)培育基可以促進(jìn)G G、G G、酵母菌、酵母菌和霉菌生長和霉菌

21、生長普通條件普通條件 - - 大豆酪蛋白消化液培育基大豆酪蛋白消化液培育基SCDSCD 充氮灌裝充氮灌裝 - - 硫乙醇酸鹽培育基硫乙醇酸鹽培育基 FTMFTM 模擬灌裝模擬灌裝8. 8. 培育與察看培育與察看灌裝之后進(jìn)展外觀檢查，一切完好的單元灌裝之后進(jìn)展外觀檢查，一切完好的單元必需立刻進(jìn)展培育，有完好性缺陷如無必需立刻進(jìn)展培育，有完好性缺陷如無塞塞/ /破瓶等的必需丟棄。破瓶等的必需丟棄。模擬灌裝模擬灌裝8. 8. 培育與察看培育與察看建議：在培育的前半周期，將一切產(chǎn)品倒建議：在培育的前半周期，將一切產(chǎn)品倒置培育，后半周期再恢復(fù)直立位置培育。置培育，后半周期再恢復(fù)直立位置培育。 模擬灌裝模

22、擬灌裝9. 9. 結(jié)果解釋結(jié)果解釋模擬灌裝模擬灌裝9. 9. 結(jié)果解釋結(jié)果解釋任何被污染的單元都需求進(jìn)展調(diào)查，該當(dāng)任何被污染的單元都需求進(jìn)展調(diào)查，該當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)展分別和鑒別，必需調(diào)查污染對(duì)微生物進(jìn)展分別和鑒別，必需調(diào)查污染的能夠緣由。的能夠緣由。無論灌裝運(yùn)轉(zhuǎn)批量多大，只需模擬運(yùn)轉(zhuǎn)中無論灌裝運(yùn)轉(zhuǎn)批量多大，只需模擬運(yùn)轉(zhuǎn)中發(fā)現(xiàn)了污染，就必需以為存在著潛在的無發(fā)現(xiàn)了污染，就必需以為存在著潛在的無菌保證問題。菌保證問題。模擬灌裝模擬灌裝滅菌滅菌接觸無菌產(chǎn)品、無菌容器和密封件的設(shè)備外接觸無菌產(chǎn)品、無菌容器和密封件的設(shè)備外表都必需無菌。接近無菌產(chǎn)品的外表，只需表都必需無菌。接近無菌產(chǎn)品的外表，只需有理由疑心

23、其有潛在污染的能夠，都必需堅(jiān)有理由疑心其有潛在污染的能夠，都必需堅(jiān)持無菌形狀。這些關(guān)鍵設(shè)備的無菌處置工藝持無菌形狀。這些關(guān)鍵設(shè)備的無菌處置工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證與產(chǎn)品/ /容器密封件的無菌工藝驗(yàn)證同容器密封件的無菌工藝驗(yàn)證同樣重要，最廣泛的方法是濕熱和干熱滅菌。樣重要，最廣泛的方法是濕熱和干熱滅菌。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾n滅菌滅菌n無菌工藝設(shè)備的無菌處置必需每批進(jìn)無菌工藝設(shè)備的無菌處置必需每批進(jìn)展。滅菌后，設(shè)備展。滅菌后，設(shè)備/ /容器容器/ /密封件的傳送、密封件的傳送、裝御都必需嚴(yán)厲按照無菌操作的方法進(jìn)裝御都必需嚴(yán)厲按照無菌操作的方法進(jìn)展維護(hù)和維持其無菌形狀。展維護(hù)和維持其無菌形狀。滅

24、菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌驗(yàn)證研討必需可以證明滅菌周期的有效性，驗(yàn)證研討必需可以證明滅菌周期的有效性，且必需進(jìn)展周期性再確認(rèn)。指定的裝載方式、且必需進(jìn)展周期性再確認(rèn)。指定的裝載方式、生物指示劑和溫度探頭的位置必需在驗(yàn)證中生物指示劑和溫度探頭的位置必需在驗(yàn)證中有記錄。消費(fèi)批記錄的規(guī)定必需和驗(yàn)證的裝有記錄。消費(fèi)批記錄的規(guī)定必需和驗(yàn)證的裝載方法一致。載方法一致。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌熱法滅菌中運(yùn)用的溫度和壓力測(cè)定儀器必需熱法滅菌中運(yùn)用的溫度和壓力測(cè)定儀器必需進(jìn)展日常周期性校驗(yàn)，且間隔必需適宜。驗(yàn)進(jìn)展日常周期性校驗(yàn)，且間隔必需適宜。驗(yàn)證中運(yùn)用的傳感器必需在驗(yàn)證的前后都校驗(yàn)；證

25、中運(yùn)用的傳感器必需在驗(yàn)證的前后都校驗(yàn)；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌用于監(jiān)控滅菌器滅菌時(shí)間的儀器必需周期性用于監(jiān)控滅菌器滅菌時(shí)間的儀器必需周期性校驗(yàn)；校驗(yàn)；生物指示劑運(yùn)用的微生物計(jì)數(shù)器必需確認(rèn)，生物指示劑運(yùn)用的微生物計(jì)數(shù)器必需確認(rèn)，且生物指示劑必需保管在適宜的條件下；且生物指示劑必需保管在適宜的條件下；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌生物指示劑如胞子試紙，玻璃安瓿的生物指示劑如胞子試紙，玻璃安瓿的D D值應(yīng)經(jīng)過適宜確實(shí)認(rèn)程序確認(rèn)。值應(yīng)經(jīng)過適宜確實(shí)認(rèn)程序確認(rèn)。蒸汽純度測(cè)定的儀器必需校驗(yàn)；蒸汽純度測(cè)定的儀器必需校驗(yàn)；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾除菌過濾除菌過濾無菌過濾器的孔徑應(yīng)無菌

26、過濾器的孔徑應(yīng)0.2um0.2um，可以運(yùn)用一，可以運(yùn)用一級(jí)或多級(jí)過濾器。無菌過濾驗(yàn)證中必需包括級(jí)或多級(jí)過濾器。無菌過濾驗(yàn)證中必需包括模擬最差消費(fèi)條件下的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)和過模擬最差消費(fèi)條件下的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)和過濾器完好性測(cè)試。濾器完好性測(cè)試。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾除菌過濾除菌過濾無菌過濾器應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試，其測(cè)試必需無菌過濾器應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試，其測(cè)試必需在過濾工藝開場(chǎng)前和終了后均應(yīng)進(jìn)展，以確在過濾工藝開場(chǎng)前和終了后均應(yīng)進(jìn)展，以確認(rèn)其運(yùn)用前和運(yùn)用后能否有走漏和穿孔，可認(rèn)其運(yùn)用前和運(yùn)用后能否有走漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡點(diǎn)測(cè)試來確認(rèn)其完好以采用前置流速和起泡點(diǎn)測(cè)試來確認(rèn)其完好性。性。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾n外表監(jiān)控外表監(jiān)控n對(duì)不同外表的微生物取樣測(cè)試，如產(chǎn)對(duì)不同外表的微生物取樣測(cè)試，如產(chǎn)品接觸的外表、地板、墻壁和設(shè)備外品接觸的外表、地板、墻壁和設(shè)備外表。表。n自動(dòng)空氣監(jiān)控浮游菌檢測(cè)自動(dòng)空氣監(jiān)控浮游菌檢測(cè)n運(yùn)用的是自動(dòng)的空氣取樣器對(duì)空氣的運(yùn)用的是自動(dòng)的空氣取樣器對(duì)空氣的微生物質(zhì)量進(jìn)展評(píng)詁微生物質(zhì)量進(jìn)展評(píng)詁n被動(dòng)空氣檢測(cè)沉降菌檢測(cè)被動(dòng)空氣檢測(cè)沉降菌檢測(cè)n運(yùn)用的是被動(dòng)的空氣取樣器，如沉降運(yùn)用的是被動(dòng)的空氣取樣器，如沉降皿皿環(huán)境監(jiān)